Содержание цитокинов и антимикробных пептидов в крови беременных при выкидышах на фоне TORCH инфекций

Г. В. Нариманова

БИОМЕДИЦИНА | Т.17*№1*2019 / BIOMEDICINE | voU7«N4«2019

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES

DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10005

Содержание цитокинов и антимикробных пептидов в крови беременных при выкидышах на фоне TORCH инфекций

Г.В.Нариманова

Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан

Резюме: Цель исследования заключалась в сравнительной оценке продукции цитокинов и антимикробных пептидов (АМП) при физиологической и осложненной TORCH инфекциями беременности. Некоторые цитокины сыворотки и АМП были изучены у 40 беременных женщин с TORCH инфекциями. В 33 из них (1-я подгруппа), несмотря на угрозу выкидыша, беременность продолжалась до конца, а в 7 (2-я подгруппа) беременность спонтанно прерывалась в первом триместре. Группа сравнения состояла из 29 беременных с физиологически протекающей беременностью. Контрольная группа состояла из 16 практически здоровых небеременных женщин. Содержание IL-2, IL-4, TNF-a, Р-дефензина и эндотоксина определяли иммуноферментным анализатором с использованием тест систем компании "Вектор-Бест" (Российская Федерация) и "Клауд клон" (США).

Ключевые слова: цитокины, антимикробные пептиды, беременность, TORCH инфекции

Для цитирования: Нариманова Г.В. Содержание цитокинов и антимикробных пептидов в крови беременных при выкидышах на фоне TORCH инфекций. Биомедицина (Баку). 2019;17(1):26-31. DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10005

Поступила в редакцию: 04.09.2018. Принята в печать: 14.02.2019.

Сytokines and antimicrobial peptides levels in blood of pregnant women with miscarriages with background TORCH infections

Narimanova G.V.

Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan

Abstract: The aim of the study was a comparative assessment of cytokine and antimicrobial peptides (AMP) production in physiological and complicated TORCH pregnancy infections. Some serum cytokines and AMP were studied in 40 pregnant women with TORCH infections. In 33 of them (1st subgroup), despite the threat of miscarriage, the pregnancy continued until the end, and in 7 (2nd subgroup) the pregnancy was spontaneously interrupted in the first trimester. The comparison group consisted of 29 pregnant women with a physiologically proceeding pregnancy. The control group consisted of 16 practically healthy non-pregnant women. The content of IL-2, IL-4, TNF-a, P-defensine and endotoxin was determined by enzyme immunoassay using test systems from the company "Vector-Best" (Russian Federation) and "Qoud clone" (USA). Key words: cytokines, antimicrobial peptides, pregnancy, TORCH infections

For citation: Narimanova G.V Сytokines and antimicrobial peptides levels in blood of pregnant women with miscarriages with background TORCH infections. Biomedicine (Baku). 2019;17(1):26-31. DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10005

Received: 04.09.2018. Accepted: 14.02.2019.

Для корреспонденции: Г.В.Нариманова

Ассистент кафедры биохимии, Азербайджанский медицинский университет, г.Баку, Азербайджан ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4265-526X E-mail: [email protected]

Corresponding author: Narimanova G.V.

Assistant of Biochemistry Chair, Azerbaijan Medical University, Baku, Azerbaijan

ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4265-526X E-mail: [email protected]

TORCH инфекции являются одним из ведущих факторов преждевременного прерывания беременности. Эти инфекции, вызывая гестоз, мно-говодие, плацентарную недостаточность, преждевременную отслойку плаценты и различные осложнения приводят к самопроизвольному выкидышу [1,2,3]. Актуальность проблемы влияния инфекции на течение беременности в первом триместре объясняется высоким распространением TORCH инфекций среди беременных. Самопроизвольные выкидыши на ранних сроках составляют 15-20% всех зарегистрированных случаев беременности. При этом до 80% репродуктивных потерь приходится на I триместр [4,5].

В последнее время большое внимание уделяется изучению иммунологических механизмов, которые играют важную роль, как в поддержании нормального течения беременности, так и при выкидышах [6,7,8]. При этом большое значение придается цитокинам и антимикробным пептидам (АМП). При наличии TORCH инфекций у матери смерть эмбриона (плода) обусловлена массивной воспалительной инфильтрацией, а также микронекрозами в месте непосредственного контакта хориона с материнскими тканями. В эндометрии и децидуальной оболочке присутствует огромное количество клеток иммунной системы, способных секретировать различные типы цитокинов. Цитокины - посредники в развитии воспалительных и иммунных реакций в системе мать-плацента-плод. Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы, главным образом, Т-хелперами и мононуклеарными фагоцитами, которые играют важную роль в поддержке приобретенного и врожденного иммунитета. Цитокины регулируют межклеточные и нейроим-мунно-эндокринные взаимодействия, принимают важное участие в процессе имплантации эмбриона, а также, напротив, ответственны за прерывание беременности в первом триместре [9,10].

АМП являются важными компонентами иммунной системы и играют ключевую роль в обеспечении первой линии защиты от инфекции. Более того, они могут оказывать влияние на процессы воспаления, пролиферации, продукцию цитоки-нов, хемотаксис иммунокомпетентных клеток [11].

В зараженных вирусом клетках происходит персистенция вируса и возникновение очага воспаления/инфекции. В очаге воспаления усиливается миграция естественных киллеров, Т-хелперов, мо-нонуклеарных фагоцитов, синтезирующих различные цитокины и АМП. Нарушение баланса между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами и усиление синтеза АМП играет значительную роль в развитии патологии при бере-

БИОМЕДИЦИНА | Т.17«№1«2019 / BIOMEDICINE | V0l.17«№1«2019

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES

менности. В последнее время установлена значимая роль дефензинов и эндотоксина в усилении синтеза провоспалительных цитокинов [12,13].

Дефензины представляют собой низкомолекулярные (3,5-6,0 кДа) катионные негликозилирован-ные пептиды, которые способны обезвреживать широкий спектр патогенов, включающий разнообразные бактерии, грибы, а также оболочечные вирусы. Дефензины участвуют в инициации гуморального ответа против вирусных антигенов. [14,15,16,17].

Эндотоксин компонент внешней клеточной мембраны грамотрицательных бактерий, является мощным стимулятором моноцитов. Эндотоксин в моноцитах стимулирует продукцию таких цитоки-нов, как ФНО-а, ИЛ-ф и ИЛ-12 [11-20].

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ оценка содержания некоторых цитокинов и АМП в крови беременных с TORCH инфекциями.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ. Обследована кровь 69 беременных в I (8-12 недель) и III (28-40 недель) триместрах. Основную группу составили 40 беременных с TORCH инфекциями, у 33 из которых беременность продолжилась до конца, а у 7 - в конце I триместра произошёл выкидыш. Контрольную группу составили 16 женщин. Группа сравнения сформирована из 29 здоровых беременных с физиологически протекающей беременностью. Содержание ИЛ-2, ИЛ-4, ФНО-а определяли с помощью иммуноферментного анализа с помощью тест-систем производства ЗАО "Вектор-Бест " (Россия), а концентрацию ¡¡-дефензина, эндотоксина с помощью набора реактивов "Cloud clone" (АБШ).

Отбор материала для лабораторного исследования в I триместре осуществляли до проведенной соответствующей противовирусной терапии.

Результаты выражали в виде среднего арифметического (М), его стандартного отклонения (m). Для сравнения групп по количественным переменным применяли параметрический критерий Манна-Уитни и непараметрический критерий Стьюдента. Различия считали статистически значимыми при p < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Анализ цитокиного профиля в крови у здоровых беременных не выявил достоверных изменений по сравнению с контролем. Однако в содержании ИЛ-4 (на 39,3%) и ФНО-а (на 69,9%) выявлена тенденция к повышению по отношению к группе здоровых беременных.

В результате исследования в группе беременных с TORCH инфекциями в первом триместре выявлена тенденция к уменьшению содержания ИЛ-2, ИЛ-4 и ФНО по отношению к группе здоровых беременных.

Согласно полученным данным средние значения цитокинов в сыворотке крови у здоровых бере-

БИОМЕДИЦИНА | Т.17«№1«2019 / BIOMEDICINE | voM7«NM«2019

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES

менных и беременных с осложнённым течением на фоне TORCH инфекций в третьем триместре не имели достоверных различий. Выявлена тенденция к снижению содержания ФНО-а на 20,5% по отношению к здоровым беременным (таблица 1).

При анализе выявлено, что у беременных с TORCH инфекциями уровень ФНО-а достоверно повышен (в 2,3 раза) по сравнению с пациентками с прервавшейся беременностью.

Следовательно, у пациенток с прервавшейся беременностью на фоне TORCH инфекций наблюдалось достоверное снижение противовоспалительного цитокина - ФНО-а в 2,7 раза по сравнению с показателями здоровых беременных.

ИЛ-2 играет важную роль в механизмах иммунного ответа организма. Выявленный нами факт возрастания уровня ИЛ-2 свидетельствует об активации клеточно-опосредованных иммунных реакций [21].

ИЛ-4 - цитокин Th2, является главным медиатором регуляции пролиферативного ответа В-лим-фоцитов и ключевым сигналом дифференцировки CD4+ Т-клеток в хелперы 2 типа [13].

ФНО-а, регулируя клеточную активность, иммунные и воспалительные реакции обладает широким спектром биологической активности. Этот цитокин играет важную роль в развитии воспалительных и неопластических процессов. Понижение ФНО, ассоциировалось с возрастанием риска прерывания беременности [22,23]. Примерно 20% циркулирующих моноцитов во время беременности вырабатывают ФНО-а. ФНО-а, вместе с внеклеточным матриксом, регулирует миграцию вне-ворсинчатого цитотрофобласта, через интегрино-вый сигнал на ранних сроках беременности [24]. Слабая миграция трофобласта на фоне пониженного ФНО-а ведет к недостаточному развитию артерий и возникновению гипоксии в утероплацен-

тарном пространстве [25].

Гиперпродукция провоспалительных цитоки-нов приводит к усилению воспалительного процесса в эндометрии, что нарушает межклеточные взаимодействия и служит причиной отторжения плода. Известно, что для роста и развития эмбриона, необходимо иммуносупрессивное состояние, которое ведет к формированию защитного барьера и предотвращает отторжение плода. Понижение противовоспалительных цитокинов ИЛ-2 приводит к нарушениям защитных механизмов против TORCH инфекций и играет важную роль в прерывании беременности [21,26].

Согласно результатам у беременных наблюдалось повышение всех АМП по сравнению с контролем. В этой группе в первом триместре наблюдалось достоверное повышение дефензина на 49,2% по отношению к контролю (таблица 2).

У беременных с TORCH инфекциями в первом триместре без выкидыша выявлено достоверное повышение дефензина на 38,8% по сравнению с данными здоровых беременных. В этой группе беременных с TORCH инфекциями в третьем триместре содержание дефензина, и эндотоксина достоверно понижается на 44,4% и на 45,7%, соответственно, по сравнению с первым триместром. Снижение АМП в третьем триместре, скорее всего, объясняется проведенной противовирусной терапии. Как видно из полученных результатов понижение АМП в крови беременных предотвращает ранний выкидыш.

Наиболее высокие значения получены в группе прерывающейся беременности с TORCH инфекциями. В этой подгруппе содержание дефензи-на и эндотоксина достоверно повышается в 2,8 и в 3,0 раза, соответственно, по сравнению со здоровыми беременными. Согласно статистике в этой подгруппе уровень дефензина и эндотоксина была

Таблица 1. Некоторые показатели цитокинового профиля при физиологической и осложнённой

TORCH инфекциями беременности

Группы

Показа- Контроль, Беременные Беременные с TORCH инфекциями

тели п=16 нормальным Рожавшие, Выкидыши,

течением, п=33 п=7

п=29 I триместр III триместр I триместр

ИЛ-2, 1,46±0,29 l,76t0,25 1,48±0,16 1,64±0,16 0,97=Ш,27

ш/мл (0-4,9) (0,3-7,7) (0,1 -3,2) (0,34,3) (0,1-2,1)

ИЛ-4, 0,889*0,266 1,252±0,190 0,986±0,093 1,026±0,096 0,876±0,123

пг/мл (0-4,57) (0,5-6,2) (0,06-1,94) (0,11 - 1,99) (0,24-1,19)

ФНО-а, 0,833±0,258 1,415±0,241 1,205±0,12 1,125 iO, 109* 0,526 ±0,133-

ш/мл (0,08-4,37) (0,04-6,7) (0,11-2,38) (0-2,09) (0,16-1,03)

Примечание: * -р< - по отношению к контролю; ~р < - по отношению к рожавшим беременным с TORCH

инфекциями.

БИОМЕДИЦИНД I т.17*№1*2019 / BIOMEDICINE | vol.17*№1*2019

DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES

Таблица 2. Уровень антимикробных пептидов в крови беременных с TORCH инфекциями

Группы

Показатели Контроль, Беременные Беременные с TORCH инфекциями

п=16 с нормальным Рожавшие, Выкидыш,

течением, п=33 п=7

п=29 I триместр III триместр I триместр

Дефензин, 57,3 ± 4,6 85,4±5,4 ** 118,&=6,4*# 66,3 ±3,2 235,&=51,8*#~

пг/мп (31,4-85,6) (33,4-124) (60,4-178) (33,7-95,7) (89,4426)

Эндотоксин, 0,213±0,043 0,313±0,035 0,347^0,017** 0,245 ±0,011 0,949 ± 0,229 ♦fr-

ni/MJI (0,02-0,69) (0,16- 1,16) (0,19-0,55) (0,13-0,35) ÍO,29-1,69)

Примечание: *- p<0, **- p< no отношению к контролю; #-p< no отношению к беременным без TORCH инфекций; ~р< по отношению крожавшим беременным с TORCH инфекций

выше в 2,0 раза и в 2,7 раза, соответственно, по отношению к беременным без выкидышей.

Дефензины индуцируют продукцию цитоки-нов, участвуют в регуляции генов множества цито-кинов и хемокиновых рецепторов. Стимулирование дефензином СБ4+ Т-клеток увеличивает ими продукцию ИФН-а и ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-8. Кроме этого дефензины стимулируют продукцию ФНО-а и ИЛ-1Ь моноцитами и высвобождение ИЛ-8, что способствует миграции нейтрофилов в очаги инфекции [15,17].

Эндотоксин проникает в кровь из двух источников: при бактериальной инфекции и от бактерий, в норме обитающих в желудочно-кишечном тракте, эндотоксин которых попадает в кровоток. Повышение эндотоксина в крови указывает на развитие эндотоксикоза [20,27].

Таким образом, у беременных с TORCH инфекциями Th2 - гуморальный иммунный ответ преобладает над ТЫ-клеточным иммунным отве-

том. Это приводит к снижению соотношения Th1/Th2 во время беременности. Повышение продукции цитокинов у беременных с TORCH инфекциями указывает на усиление активности моноцитов и гранулоцитов. Несмотря на это у этих пациенток наблюдается снижение выработки моноцитами провоспалительных цитокинов, таких как ФНО-а и ИЛ-4. По-видимому, снижение выработки ФНО-а и ИЛ-4 является результатом состояния толерантности к липополисахаридам вирусных частиц. При заражении TORCH инфекциями у беременных усиливается синтез АМП, которые в свою очередь активизируют выработку провоспалительных цито-кинов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Преждевременные роды сопровождаются изменениями в цитокиновом статусе и в содержании АМП в крови матери. Это расценивается как высокий риск прерывания беременности, и вынуждает проводить терапию, направленную на ее сохранение.

Литература

1. Тетруашвили Н.К., Агаджанова А.А. Программа обследования и предгестационой подготовки пациенток с привычным выкидышем (клиническая лекция). Акуш и гинекол. 2012;6:87-91. Режим доступа: https://aig-journal.ru/arti-cles/Programma-obsledovaniya-i-predgestacionnoi-podgotovki-pacientok-s-privychnym-vykidyshem.html.

2. Carp H.J.A. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Informa. 2007; 290-291. Режим доступа: http://gynecology.sbmu.ac.ir/uploads/1_4965273251224748083.pdf

3. Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И.В., Ганковская О.А. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет. М: ГЭОТАР-Медиа. 2007;168 с.

4. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. М: ГЭОТАР-Медиа. 2009; 196 с.

5. Баженова Л.Г., Ботвиньева И.А., Ренге Л.В., Полукаров А.Н. Динамика распространенности TORCH-инфекций у беременных. Оценка риска первичного инфицирования плода. Акушерство. 2012;1:22-26.

6. Сотникова Н.Ю. Иммунные механизмы регуляции инвазии трофобласта. Рос. иммунологический журн. 2012;6(14);2(1):9-13.

7. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунные механизмы в физиологии и патологии беременности. Иммунология. 2005;9(2):103-8.

8. Лебедева О.П., Ивашова О.Н., Пахомов С.П., Калуцкий П.В., Сухих Н.В. Невынашивание беременности как проблема иммунного конфликта. Проблемы репродукции. 2014;6:88-91. DOI: 10.17116/repro201420688-91

9. Mor G., Romero R., Abrahams VM. Macrophages and pregnancy. In: Mor G, editor. Immunology of pregnancy. Georgetown: TX: Landes Bioscience. Springer. 2006;63-72.

10. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И., Черданцева Г.А. Оценка продукции цитокинов при беременности,

БИОМЕДИЦИНА | Т.17«№1«2019 / BIOMEDICINE | VOM7«NM«2019_

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10005

осложненной угрозой прерывания в первом триместре. Фундаментальные исследования. 2005;5:96-98. Режим доступа: https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=6109

11. Кокряков В.Н., Алешина Г.М., Шамова О.В., Орлов Д.С., Андреева Ю.В. Современная концепция об антимикробных пептидах как молекулярных факторах иммунитета. Медицинский академический журнал. 2010;10(4): 14960. Режим доступа: ht:tp://iemspb.rUwp-content/uploads/2017/09/МАЖ-N^4-том-10-2010-стрЛ49.pdf

12. Ивашова О.Н., Лебедева О.П., Пахомов С.П., Рудых Н.А., Селиверстова М.С. Антимикробные пептиды в патогенезе инфекционных осложнений в акушерстве и гинекологии. Журнал акушерства и женских болезней. 2014;5;73-78. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/antimikrobnye-peptidy-v-patogeneze-infektsionnyh-oslozhneniy-v-akusherstve-i-ginekologii

13. Frew L., Stock S. J. Antimicrobial peptides and pregnancy. Reproduction. 2011;141(6): 725-35. DOI: 10.1530/REP-10-0537

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

14. Будихина А.С., Пинегин Б.В. Альфа-дефензины антимикробные пептиды нейтрофилов: свойства и функции. Иммунология. 2008;5:317-20.

15. Будихина А.С., Пинегин Б.В. Дефензины - мультифункциональные катионные пептиды человека. Иммунопатология, аллергол, инфектол. 2008;2:31-40. Режим доступа: http://www.immunopathology.com/ru/article.php?carticle=56

16. Pazgier M., Hoover D.M., Yang D, Lu W, Lubkowski J. Human beta-defensins. Cell. Mol. Life Sci. 2006; 63(11):1294-1313. DOI: 10.1007/s00018-005-5540-2

17. Writing D.M., Andrews N.C. Interleukin-6 induces hepcidin expression through STAT3. Blood. 2006;108(9):3204-9. DOI: 10.1182/blood-2006-06-027631

18. Latorre D., Berlutti F., Valenti P. et al. LF immunomodulatory strategies: mastering bacterial endotoxin. Biochem Cell Biol. 2012 Jun;90(3):269-78. DOI: 10.1139/o11-059

19. Legrand D. Lactoferrin, a key molecule in immune and inflammatory processes. Biochem Cell Biol. 2012 Jun;90(3):252-68. DOI: 10.1139/o11-056

20. Veenstra van Nieuwenhoven A.L., Bouman A., Moes H. et al. Endotoxin-induced cytokine production of monocytes of third-trimester pregnant women compared with women in the follicular phase of the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 2003 Apr;188(4):1073-7. DOI: 10.1067/mob.2003.263

21. Wilczynski J.R. Th1/Th2 cytokines balance - yin and yang of reproductive immunology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005 Oct 1;122(2):136-43. DOI: 10.1016/j.ejogrb.2005.03.008

22. Champion H., Innes B.A., Robson S.C. et al. Effects of interleukin-6 on extravillous trophoblast invasion in early human pregnancy. Mol Hum Reprod. 2012;18(8):391-400. DOI: 10.1093/molehr/gas010

23. Jovanovic M., Vicovac L. Interleukin-6 stimulates cell migration, invasion and integrin expression in HTR-8/SVneo cell line. Placenta. 2009;30(4);320-8. DOI: 10.1016/j.placenta.2009.01.013

24. Koumantaki Y., Matalliotakis I, Kyriakou D., Sifakis T. Detection of interleukin-6, interleukin-8, and interleukin-11 in plasma from women with spontaneous abortion. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;98(1):66-71. DOI: 10.1016/s0301-2115(01)00289-5

25. Mosmann T: Th1/Th2 cross-regulation and discovery of IL-10. J Exp Med. 2007 Feb 19; 204(2): 237. DOI: 10.1084/jem.2042fta

26. Zhang J. Yin and yang interplay of IFN-gamma in inflammation and autoimmune disease. J Clin Invest. 2007;117(4):871-3. DOI: 10.1172/JCI31860

27. Cutone A., Frioni A., Berlutti F. et al. Lactoferrin prevents LPS-induced decrease of the iron exporter ferroportin in human monocytes/macrophages. Biometals. 2014;27(5):807-13. DOI: 10.1007/s10534-014-9742-7

References

1. Tetruashvili N.K., Agadzhanova A.A. An examination and progestational preparation program for patients with recurrent miscarriage (a clinical lecture). Akusherstvo i ginekologiya / Obstetrics and Gynecology. 2012;6:87-91. (in Russian). Available at: https://aig-journal.ru/articles/Programma-obsledovaniya-i-predgestacionnoi-podgotovki-pacientok-s-privych-nym-vykidyshem.html.

2. Carp H.J.A. Recurrent pregnancy loss: causes, controversies and treatment. Informa. 2007; 290-291. Available at: http://gynecology.sbmu.ac.ir/uploads/1_4965273251224748083.pdf

3. Makarov O.V, Kovalchuk L.V, & Gankovskaya L.V, Bakhareva I.V, Gankovskaya O.A. Nevynashivaniye beremennos-ti, infektsiya, vrozhdennyy immunitet [Miscarriage, infection, congenital immunity]. Moscow: GEOTAR-Media. 2007;176 p. (in Russian).

4. Radzinsky VE., Dimitrov VI.,.Mayskova I.Y. Nerazvivayushchayasya beremennost. [Non-developing pregnancy]. Moscow: GEOTAR-Media 2009;196 p. (in Russian).

5. Bazhenova L.G., Botvinyeva I.A., Renge L.V., Polukarpov A.N. The dynamic of prevalence of TORCH-infections of pregnant woman. Estimation of risks in primary infections of fetus. Akusherstvo. 201;1:22-26. (in Russian). Available at: https://cyberleninka.ru/article/n7dinamika-rasprostranennosti-torch-infektsiy-u-beremennyh-otsenka-riska-pervichnogo-infitsirovaniya-ploda

6. Sotnikova N.Yu. Immunnye mekhanizmy regulyatsii invazii trofoblasta. Russ J Immunol. 2012;6(14);2(1):9-13.

_БИОМЕДИЦИНА | T.17«NM«2019 / BIOMEDICINE | voM7«NM«2019

DOI: 10.24411/1815-3917-2019-10005 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ / ORIGINAL ARTICLES

7. Sukhikh G.T., Vanko LV Immune mechanisms in the physiology and pathology of pregnancy. Immunologiya. 2005;9(2):103-8. (in Russian)

8. Lebedeva O.P., Ivashova O.N., Pakhomov S.P., Kalutsky P.V, Suhih UHIH N.V Miscarriages as a result of immune conflict. Problemy reprodukcii. 2014;6:88-91. (In Russian). DOI: 10.17116/repro201420688-91

9. Mor G., Romero R., Abrahams VM. Macrophages and pregnancy. In: Mor G, editor. Immunology of pregnancy. Georgetown: TX: Landes Bioscience. Springer. 2006;63-72.

10. Chistyakova G.N., Gazieva I.A., Remizova I.I., Cherdantseva G.A. The evaluation of cytokines production by the threatened abortion in first trimester of pregnancy. Fundamentalnye issledovaniya [Journal of Fundamental Research]. 2005;5:96-98. (In Russian). Available at: https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?id=6109

11. Kokryakov VN., Aleshina G.M., Shamova O.V, Orlov D.S., Andreeva Yu.V Modern concept of antimicrobial peptides as molecular factors of the immunity. Med. Acad. Journal. 2010;10(4):149-60. Available at: http://iemspb.ru/wp-content/uploads/2017/09/МАЖ-№4-том-10-2010-стр.149.pdf

12. Ivashova O. N, Lebedeva O. P., Pakhomov S. P., Rudyh N. A., Seliverstova M. S. Antimicrobal peptides in the pathogenesis of infectious complications in obstetrics and gynecology. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2014;5:73-78. Available at: https://cyberleninka.ru/article/n/antimikrobnye-peptidy-v-patogeneze-infektsionnyh-oslozhneniy-v-akusher-stve-i-ginekologii

13. Frew L., Stock S. J. Antimicrobial peptides and pregnancy. Reproduction. 2011;141(6): 725-35. DOI: 10.1530/REP-10-0537

14. Budihina A.S., Pinegin B.V ?-defensines - antimicrobial peptides of neutrophils: properties and function. Immunologia. 2008; 5: 317-20 (in Russian).

15. Budikhina A.S., Pinegin B.V Defensins - multifunctional cations peptides of human. Immunopathology, allergology, infectology. 2008;2:31-40. Available at: http://www.immunopathology.com/ru/article.php?carticle=56