CC BY
31
УДК 616 ВАК 14.01.05
содержание простагландина J(2) в крови и величина комплекса интима-медиа сонных артерий у женщин с артериальной гипертензией в постменопаузальном периоде
А.В. Ефремов, М.Г. Пустоветова, И.Д. Сафронов*, Е.Н. Самсонова, О.А. Кудлай
ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет Росздрава», 630091, Новосибирск, Красный просп., 52,
rectorngmu@yandex.ru
* УРАМН «Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН», 630117, Новосибирск, ул. Тимакова, 2, sck@soramn.ru
В работе охарактеризованы изменения содержания простагландина J2 (PGJ2) в сыворотке крови и величины комплекса интима-медиа общей сонной артерии (КИМ ОСА) у женщин с артериальной гипертензией (АГ) различной степени тяжести в постменопаузальном периоде. В исследование было включено 120 пациенток АГ II и III степени, риск 4, находящихся в естественной постменопаузе. Контрольную группу составили 25 условно здоровых женщин без АГ и факторов риска. Проведенные исследования показали, что у пациенток АГ II и III степени в сравнении с контрольной группой выявляется достоверное увеличение содержания PGJ2 в крови и толщины КИМ ОСА. Сравнительный анализ позволил установить характерные для АГ рост PGJ2 в крови и толщины КИМ ОСА в прямой зависимости от степени тяжести заболевания по мере ее увеличения, а также наличия гиперхолестеринемии как фактора риска сердечно-сосудистой патологии.
Ключевые слова: женщины; постменопаузальный период; артериальная гипертензия; комплекс интима-медиа; простагландин J2.
concentration prostaglandin J(2) in blood and size of the complex of the intim-media of carotids at women with the arterial hypertensia in postmenopausal the period
A.V. Efremov, M.G. Pustovetova, I.D. Safronov*, E.N. Samsonova, O.A. Kudlaj Novosibirsk State Medical University, 52, Krasny prosp., 630091, Novosibirsk, Russia, rectorngmu@yandex.ru * Research Center of Clinical and Experimental medical SB RAMS, 2, Timakova str., 630117, Novosibirsk, Russia, sck@soramn.ru
In work concentration changes prostaglandin J2 (PGJ2) in whey of blood and sizes of a complex of an intim-media (CIM) of the general carotid at women with an arterial hypertensia (Ав) various severity level in postmenopausal the period are characterised 120 patients Ав have been included in research II and III degrees, the risk 4, being in natural posmenopaus. The control group was made by conditionally healthy 25 women without Ав and risk factors. The carried out researches have shown that at patients Ав II and III degrees in comparison with control group the authentic increase in maintenance PGJ2 in blood and CIM of the general carotid comes to light thickness. The comparative analysis has allowed to establish characteristic for Ав growth PGJ2 in blood and thickness CIM of the general carotid in direct dependence on severity level of disease in process of its increase, and also presence hypercholesterolemia as risk factor of a cardiovascular pathology.
Key words: women; postmenopausal the period; arterial hypertensia; intim-media complex; prostaglandin J2.
Несмотря на достижения современной кардиологии, одним из наиболее значимых патологических процессов, характеризующимся значительной распространенностью, тенденцией к увеличению заболеваемости, трудностями в ранней диагностике и лечении, высоким уровнем медико-социальных и экономических потерь для общества является артериальная гипертензия (АГ). Настораживает значительный рост числа больных АГ среди женщин в постменопаузальном периоде [5]. Отмечено, что возрастное повышение АД у 55% женщин совпадает с наступлением половой инволюции [4]. Это можно объяснить происходящими в этот период жизни женщин метаболическими изменениями в организме, развивающимися в условиях дефицита эстрогенов [3, 7].
Известно, что важное место в патогенезе АГ, а также атеросклероза и ИБС занимают клеточные аспекты ремоделирования сосудистой стенки артерий [9].
Обнаружено, что в процесс вовлекаются, главным образом, мелкие артерии и артериолы, защищающие капиллярное русло от повышения гидростатического давления в артериальной системе [16]. Тонус резистивных сосудов определяется сократительной способностью гладкой мускулатуры медиального слоя сосуда, его геометрией, податливостью сосудистой стенки и величиной переменного гидростатического давления. При АГ повышение периферического сопротивления связано с ремоделированием сосудов, под которым понимается адаптивная модификация функции и морфологии сосудов. Этот процесс, являясь, с одной стороны, осложнением, с другой - фактором прогрессирования АГ, включает две стадии: функциональных изменений сосудов, связанную с вазоконстрикторными реакциями в ответ на трансмуральное давление и нейрогуморальную стимуляцию, и морфологическую, характеризующуюся умень-
© А.В. Ефремов, М.Г. Пустоветова, И.Д. Сафронов, Е.Н. Самсонова, О.А. Кудлай, 2010
шением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя [9]. В основе роста медиального слоя как резистивных, так и крупных артерий при АГ лежит процесс увеличения числа гладкомышечных клеток (ГМК), называемый гиперплазией, или наращивание клеточной массы - гипертрофия, а также сочетание этих процессов [11]. Ремоделирование сосудов не обязательно сопровождается увеличением количества клеток и массы медиального слоя. Изменение просвета сосудов может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апоптоза, а также активации синтеза соединительнотканного матрикса и его деградации [14, 19].
В настоящее время установлено, что в механизмах пролиферации и дифференцировки ГМК особую роль играют простагландины и в частности 15-деок-си-сигма-простагландин ]2 ^]2) [14]. Обнаружено, что PGJ2, взаимодействуя с PPARY рецепторами, может ингибировать эндотелиальную продукцию PDGF через уменьшение экспрессии мРНК Sp1 фактора транскрипции, оказывая регуляторное влияние на пролиферацию ГМК и секрецию внеклеточных матричных белков при атеросклерозе [20]. Показано, что PGJ2/PPAR система регулирует многочисленные биологические процессы, включая апоптоз и воспаление [18]. Имеются указания на определенную связь PGJ2 с механизмами регуляции сосудистого тонуса. По мнению одних авторов, PGJ2 стимулирует синтез N0 в эндотелии, увеличивая hsp90/eNOS взаимодействие [17], по мнению других, длительное использование PGJ2 способно уменьшать экспрессию мРНК (eN0S) [13]. Вопрос о роли PGJ2 в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний остается открытым. В связи с чем целью настоящего исследования стало изучение содержание PGJ2 в крови и оценка величины комплекса интима-медиа общей сонной артерии у женщин с эссенциальной артериальной гипертензией различной степени в постменопаузальном периоде.
материал и методы
В соответствии с поставленной целью исследования было обследовано 120 пациенток (средний возраст 52,0±2,4 лет) с эссенциальной АГ II и III степени, риск 4, находящихся в естественной постменопаузе. Средняя продолжительность АГ у пациенток составила 7,1±0,23 лет; у 80% обследованных прослеживалась наследственная отягощен-ность по сердечно-сосудистым заболеваниям среди родственников. Распределение пациенток в зависимости от степени АГ проводилось в соответствии с Российскими рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии (второй пересмотр) от 2004 года. Наличие менопаузы у пациенток групп исследования подтверждалось данными гинекологического анамнеза и уровнем фолликулостимулирующего гормона. В группу кон-
троля вошли 25 условно здоровых женщин-доноров (средний возраст 28,0±5,6 лет) без АГ и факторов риска.
Забор материала проводился на базе кардиологических отделений Новосибирской муниципальной клинической больницы № 1 и ФГУ «ННИИПК Росмед-технологий». Для анализа содержания PGJ2 забирали 5 мл венозной крови, которой давали свернуться в течение 2 ч при температуре 22 °С, затем охлаждали и центрифугировали при 1500 об/мин в течение 5 мин, полученную сыворотку брали в работу. Определение PGJ2 в сыворотке крови проводили ELISA методом с использованием наборов PGJ2 («Diagnostica Stago», Франция).
Оценку величины комплекса интима-медиа (КИМ) общей сонной артерии (ОСА) проводили УЗИ методом в В-режиме ОСА по общепринятой методике на аппарате ACUSON (Япония), линейным датчиком (8 мГц).
Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета STATISTICA 6,0 с оценкой числовых переменных - средней арифметической (М), ошибки средней (m) и определением достоверности различий (р). Достоверность различий полученных результатов оценивали по t-критерию Стьюдента с поправкой Бонферони [2]. Различия считали достоверными при 5% уровне значимости (p<0,05).
результаты и обсуждение
Исследования по оценке уровня PGJ2 у пациенток с эссенциальной АГ различной степени в постменопаузальном периоде показали, что общее содержание PGJ2 в сыворотке крови у них достоверно выше, чем у женщин группы контроля (табл. 1). Так, уровень PGJ2 превышал контрольные величины у пациенток с АГ II степени в 1,22 раза и у пациенток АГ III степени в 1,3 раза (p<0,05).
Таким образом, у женщин с АГ различной степени в постменопаузальном периоде уровень PGJ2 в крови выше, чем у здоровых людей. Возможно, это связано как с повышением интенсивности метаболизма полиненасыщенных жирных кислот в ответ на биологические стимулы, так и с развитием дисфункции эндотелия. Аналогичные предположения сделаны ранее в исследованиях, где изучалась патогенетическая значимость дисфункции эндотелия при атеросклерозе, ИБС и АГ. Было обнаружено, что сосудистый фактор роста эндотелия (VEGF/VPF) является ангиогенным фактором, индуцирующим пролиферацию клеток, сосудистую проницаемость и активацию макрофагов. При чем экспрессия VEGF/VPF в макрофагах, эндотелиальных и гладкомышечных клетках артерий при атеросклерозе происходит при участии PPARy рецепторов, специфическими активаторами которых является PGJ2 [12].
Данные, полученные в ходе анализа уровня PGJ2 в зависимости от динамики заболевания (табл. 1),
Таблица 1
Содержание pGJ2 и величина КИм ОСА у пациенток с эссенциальной Аг различной степени в постменопаузальном периоде
Группы PGJ2, пкг/мл КИМ ОСА, мм
Контрольная, n=25 312,0±20,4 0,79±0,08
АГ II степени, n=60 379,4±11,9 1,10±0,10
АГ III степени, n=60 400,9±12,7 1,23±0,06
p<0,05 1-2, 1-3, 2-3 1-2,1-3
Таблица 2 Содержание pGJ2 и величина КИм ОСА у пациенток с эссенциальной Аг различной степени в постменопаузальном периоде с нормальным уровнем холестерина и гиперхолестеринемией
Группы Содержание PGJ2, пкг/мл КИМ ОСА, мм
АГ II ст. с НХС, n=33 354,9±11,45 1,0±0,16
АГ III ст. с НХС, n=25 378,8±13,12 1,15±0,08
АГ II ст. с ГХС, n=27 403,9±12,42 1,2±0,05
АГ III ст. с ГХС, n=35 423,1±12,25 1,3±0,04
p<0,05 1-3, 1-4 1-3, 1-4
показали, что сравнение пациенток с АГ II и III степени показывает достоверное различие содержания PGJ2, величина которого в сыворотке крови при III степени выше в 1,1 раза (p<0,05).
Ультразвуковое исследование КИМ ОСА показало (табл. 1), что толщина интимо-медиального слоя у пациенток с АГ II степени превышает контрольные величины в 1,4 раза, а у пациенток с АГ III степени в 1,56 раза (p<0,05).
Сравнивая характер изменения содержания PGJ2 в крови и величины КИМ ОСА у женщин с эссенциальной АГ в постменопаузальном периоде, можно предположить, что эти изменения имеют общую направленность, т.е. увеличение показателей происходит в зависимости от степени тяжести заболевания.
Учитывая, что увеличение КИМ может являться маркером атеросклеротического процесса в организме женщин [10], представляло интерес изучение тестируемых показателей при наличии такого фактора риска атеросклероза, как гиперхолестеринемия (ГХС) [1]. Согласно критериям Российских рекомендаций ВНОК (2005), условно нормальные уровни для общего холестерина составляют величину <5,0 ммоль/л. Исходя из этого, пациентки с эссенци-альной АГ различной степени были дополнительно разделены на две группы: с нормальным уровнем холестерина (НХС) и с ГХС.
Проведенные в этом направлении исследования показали, что содержание PGJ2 у пациенток АГ с НХС значимо ниже, чем у пациенток АГ с ГХС (табл. 2). Так, уровень PGJ2 в сыворотке крови у пациенток АГ II и III степени с ГХС превышал аналогичные ве-
личины у пациенток АГ II степени с НХС соответственно в 1,14 и 1,19 раза (p<0,05). Таким образом, у женщин в постменопаузе максимальное увеличение уровня PGJ2 в сыворотке крови наблюдается при АГ III степени тяжести с ГХС.
Изменения КИМ ОСА обследованных пациенток с эссенциальной АГ различной степени также свидетельствуют (табл. 2), что при АГ III степени тяжести с ГХС значения КИМ ОСА превышали значения пациенток АГ с НХС. Так, толщина интимо-медиального слоя у пациенток с АГ II и III степени тяжести с ГХС превышает величины в группе пациенток с АГ II степени с НХС в 1,2 и 1,3 раза (p<0,05).
Следовательно, у пациенток с АГ, протекающей на фоне ГХС, показатели КИМ ОСА выше, чем у больных с АГ без изменений липидного спектра крови. Таким образом, можно отметить, что гормональные сдвиги, характеризующие климактерический период, приводят к целому ряду метаболических нарушений, которые, являясь факторами риска, способствуют увеличению частоты сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постменопаузе [8].
выводы
Течение эссенциальной артериальной гипертензии у женщин в постменопаузальном периоде сопровождается увеличением содержания PGJ2 в крови. Степень прироста содержания этого медиатора в организме связана с прогрессированием тяжести заболевания.
Увеличение толщины КИМ ОСА у женщин с эссен-циальной АГ в постменопаузальном периоде происходит с нарастанием степени тяжести заболевания.
Гиперхолестеринемия у женщин с эссенциальной АГ в постменопаузальном периоде является патологическим метаболическим фоном, способствующим увеличению содержания PGJ2 в крови и толщины КИМ ОСА, поскольку максимальное увеличение уровня PGJ2 и величины КИМ ОСА наблюдается при АГ III степени тяжести с ГХС.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вопросы атерогенеза / Ю.П. Никитин, Л.Е. Панин, М.И. Воевода и др. Новосибирск, 2005. 372 с.
2. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 459 с.
3. Кравченко О.В. // Бюл. СО РАМН. 2006. № 4. С. 146-150.
4. Кулаков В.И., Сметник В.П. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2001. 495 с.
5. Маслова Н.П. // Артериальная гипертензия. 2000. № 2. Т. 6. С. 47-55.
6. Некрутенко Л.А., Агафонов А.В., Лыкова Д.А. // Артериальная гипертензия. 2004. № 1. Т. 10. С. 33-42.
7. Подзолков В.И. // Кардиология. 2004. № 9. С. 67-71.
8. Сметник В.П., Шестакова И.Г. // Consilium medicum. 2003. № 9. Т. 5. С. 23-29.
9. Шляхто Е.В., Моисеева О.М. //Артериальная гипертензия. 2002. № 2. Т. 8. С. 21-23.
10. Bots M.L., Witteman J.C., Grobbee D.E. // Atherosclerosis. 1993. V. 102. P. 99-105.
11. Dominiczak A.F., Devlin A.M., Lee W.K. et al. // Hypertension. 1996. V. 27. P. 752-756.
12. Inoue M., Itoh H., Tanaka T. et al.// Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. 2001. V. 21. P. 560-566.
13. Jozkowicz A., Nigisch A., Winter B. et al. // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2004. V. 74. P. 11-28
14. Kockx M.M., Knaapen M.W.M. // J. Pathol. 2000. V. 190. P. 267-280.
15. Miwa Y., Takahashi-Yanaga F., Morimoto S., Sasaguri T. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 319. P. 163-168.
16. Park J.B., Schiffrin E.L. // J. Hypertens. 2001. V. 19. P. 921-930.
17. Polikandriotis J.A., Mazzella L.J., Rupnow H.L., Hart C.M. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2005. V. 25. P. 1810-1816.
18. Takahito C., Shigeharu U., Wataru I., Hikari K. // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2009. V. 149. P. 77-82.
19. Xu C., Lee S., Singh T.M. // J. Vasc. Surg. 2001. V. 33. P. 570-578.
20. Zhang J., Fu M., Zhao L., Chen Y.E. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002. V. 298. P. 128-132.
Поступила в редакцию 15 февраля 2010 г.
