CC BY
20
© Коллектив авторов, 2021
Брусенцова А.Е.1, Ляшев Ю.Д.1, Цыган Н.В.2-4, Тзениос Н.Е.5, Ляшев А.Ю.1
Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в динамике экспериментального пародонтита у крыс с хроническим болевым синдромом
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 305041, г. Курск, Российская Федерация
2 Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Петербургский институт ядерной физики им. Б.П. Константинова Национального исследовательского центра «Курчатовский институт», 188300, г. Гатчина, Ленинградская обл., Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный исследовательский центр «Курчатовский институт», 123182, г. Москва, Российская Федерация
5 Charisma University, Grace Bay, Providenciales, Turks and Caicos Islands, British West Indies, Великобритания
Резюме
Введение. Несмотря на широкое распространение пародонтита и хронических болевых синдромов, особенно среди пациентов среднего и старшего возраста, влияние хронической боли на течение пародонтита остается малоизученной проблемой.
Цель исследования - анализ влияния предварительно сформированного хронического болевого синдрома на динамику про- и противовоспалительных цитокинов у крыс при развитии экспериментального пародонтита.
Материал и методы. Хронический болевой синдром у крыс Wistar моделировали двусторонней перевязкой седалищных нервов. Экспериментальный пародонтит моделировали по методу, предложенному А.И. Воложиным и С.И. Виноградовой. В работе сформированы следующие экспериментальные группы: интактные крысы, животные с хроническим болевым синдромом, ложнооперированные крысы, животные с экспериментальным пародонтитом, ложнооперированные крысы с экспериментальным па-родонтитом, животные с хроническим болевым синдромом и экспериментальным па-родонтитом. Животных выводили из эксперимента на 7, 14 и 21-е сутки после снятия нити. В плазме крови определяли содержание интерлейкинов (ИЛ) (ИЛ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10), а также ФНОа и интерферона-у.
Результаты. Моделирование хронического болевого синдрома или выполнение ложной операции не приводили к изменению содержания цитокинов в плазме крови. В работе установлено повышение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови крыс с экспериментальным пародонтитом и у ложнооперированных животных с экспериментальным пародонтитом на всем протяжении эксперимента. На фоне хронического болевого синдрома у животных с экспериментальным пародонтитом показано более высокое по сравнению с группой, которой моделировали пародонтит без хронического болевого синдрома, содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа) в плазме крови на протяжении всего эксперимента. Концентрация противовоспалительных ИЛ в этой группе была ниже, чем у крыс с экспериментальным пародонтитом: ИЛ-10 -на 7-21-е сутки, а ИЛ-4 - на 21-е сутки. Указанные изменения обусловлены влиянием хронического болевого синдрома на течение экспериментального пародонтита у животных.
Заключение. В исследовании установлены особенности течения пародонтита у крыс с хроническим болевым синдромом: увеличение концентрации провоспалительных и снижение содержания противовоспалительных цитокинов в плазме крови по сравнению с группой, в которой моделировали пародонтит.
Ключевые слова: хронический болевой синдром; пародонтит; цитокины
Статья получена 15.10.2021. Принята в печать 28.12.2022.
Для цитирования: Брусенцова А.Е., Ляшев Ю.Д., Цыган Н.В., Тзениос Н.Е., Ляшев А.Ю. Содержание про-и противовоспалительных цитокинов в динамике экспериментального пародонтита у крыс с хроническим болевым синдромом. Иммунология. 2022; 43 (1): 54-60. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-54-60
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Для корреспонденции
Ляшев Юрий Дмитриевич -доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, Курск, Российская Федерация E-mail: ylyashev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0536-923X
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Ляшев Ю.Д., Цыган Н.В., Брусенцова А.Е., Тзениос Н.Е.; сбор и обработка материала - Брусенцова А.Е., Ляшев А.Ю.; статистическая обработка - Брусенцова А.Е., Ляшев А.Ю.; написание текста - Брусенцова А.Е., Ляшев Ю.Д., Цыган Н.В.; редактирование - Тзениос Н.Е.
Brusentsova A.E.1, Lyashev Yu.D.1, Tsygan N.V.2-4, Tzenios N.E.5, Liashev A.Yu.1
Content of pro- and anti-inflammatory cytokines in the dynamics of experimental periodontitis in rats with chronic pain syndrome
1 Kursk State Medical University of the Ministry of Health of Russian Federation, 305041, Kursk, Russian Federation
2 Military Medical Academy of the Ministry of Defense of Russian Federation, 194044, Saint-Petersburg, Russian Federation
3 Petersburg Nuclear Physics Institute named by B.P. Konstantinov of National Research Centre «Kurchatov Institute», 188300, Gatchina, Russian Federation
4 National Research Centre «Kurchatov Institute», 123182, Moscow, Russian Federation
5 Charisma University, Grace Bay, Providenciales, Turks and Caicos Islands, British West Indies, United Kingdom
Abstract
Introduction. The influence of chronic pain on the development of periodontitis is still unclear in spite of the wide spreading of periodontitis and chronic pain syndrome, especially in adult and elderly patients.
The aim of study - analysis of the influence of preliminary simulated chronic pain syndrome on the dynamics of pro- and anti-inflammatory cytokines in rats with experimental peri-odontitis development.
Material and methods. Chronic pain syndrome in Wistar rats was modeled by two-sided ligaturing sciatic nerves. Experimental periodontitis was modeled using the method supposed by A.I. Volozhin and S.I. Vinogradova. The following groups were formed in the study: naive rats, animals with chronic pain syndrome, sham-operated rats, animals with experimental periodontitis, sham-operated rats with experimental periodontitis, animals with chronic pain syndrome and experimental periodontitis. The animals were deduced from the experiment on the 7th, 14th and 21st days after thread removing. The content of cytokines: IL-1P, IL-4, IL-6, IL-10, as well as TNFa and interferon-y were detected in the blood plasm.
Results. The simulation of the chronic pain symdrome or sham operation didn't cause the changes in the cytokines content in blood plasm. The increase of the concentration of pro- and anti-inflammatory cytokines in blood plasm of the rats with experimental periodontitis and sham-operated animals with experimental periodontitis was found throughout the experiment. The higher content of proinflammatory cytokines (IL-1P, IL-6, TNFa) in the blood plasma was revealed in the animals with experimental periodontitis and chronic pain syndrome throughout the experiment compared to the group, which experimental periodontitis was modeled. The concentration of anti-inflammatory interleukins in this group was less than one in rats with experimental periodontitis: IL-10 on the 7th-21st days and IL-4 on the 21st day. Indicated changes are conditioned by the influence of chronic pain syndrome on the development of experimental periodontitis in the animals.
Conclusion. The peculiarities of experimental periodontitis development in the rats with chronic pain syndrome were found in the study: the increase of the concentration of proinflam-matory and decrease of the content of anti-inflammatory cytokines in blood plasm, compared to the group, which experimental periodontitis was modeled
Keywords: chronic pain syndrome; periodontitis; cytokines
Received 15.10.2021. Accepted 28.12.2022.
For citation: Brusentsova A.E., Lyashev Yu.D., Tsygan N.V., Tzenios N.E., Liashev A.Yu. Content of pro- and antiinflammatory cytokines in the dynamics of experimental periodontitis in rats with chronic pain syndrome. Immu-nologiya. 2022; 43 (1): 54-60. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2022-43-1-54-60 (in Russian)
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
Authors' contribution. Concept and design of the study - Lyashev Yu.D., Tsygan N.V., Brusentsova A.E., Tzenios N.E.; collection and processing of the material - Brusentsova A.E., Lyashev A.Yu.; statistical analysis - Brusentsova A.E., Lyashev A.Yu.; writing of the text - Brusentsova A.E., Lyashev Y.D., Tsygan N.V.; edition - Tzenios N.E.
For correspondence
Yuri D. Lyashev - MD, PhD, Professor, Professor of Pathophysiology Chair of KSMU, MOH of Russia, Kursk, Russian Federation E-mail: ylyashev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0536-923X
Введение
Несмотря на внедрение новых методов профилактики и лечения пародонтита существенного снижения распространенности этой патологии среди населения развитых стран мира не произошло. Частота хронического пародонтита у пациентов в возрасте 40-50 лет достигает 50 % [1, 2]. Как правило, у таких пациентов присутствует и соматическая патология, оказывающая негативное влияние на течение воспаления в пародонте. Соматические патологии серьезно нарушают качество жизни пациентов с пародонтитом, при этом частота их встречаемости составляет порядка 33 % [3]. Одной из таких форм патологии является хронический болевой синдром (ХБС). Несмотря на высокую медико-социальную значимость пародонтита и хронической боли, вопрос о влиянии ХБС на развитие пародонтита остается мало изученным. Ранее было показано изменение продукции про- и противовоспалительных цитокинов при болевых синдромах [4], а также влияние ведущего пародонтопатогена Porphyromonas gingivalis на болевую чувствительность при пародонтите [5], что также подтверждает актуальность исследования влияния ХБС на течение пародонтита. В связи с вышесказанным представляет интерес изучение особенностей динамики уровней маркеров воспаления при экспериментальном пародонтите (ЭП) у лабораторных животных с ХБС.
Цель исследования - анализ влияния предварительно сформированного ХБС на динамику про- и противовоспалительных цитокинов у крыс при развитии ЭП.
Материал и методы
Работа выполнена на 116 крысах-самцах Wistar массой 180-220 г. Лабораторных животных содержали в стандартных условиях при свободном доступе к пище и воде. Исследования выполнены с соблюдением положений, изложенных в Директиве Европейского парламента и Совета ЕС 2010/63/ЕС от 22 сентября 2010 г. о защите животных, использующихся для научных целей, Правил надлежащей лабораторной практики в Российской Федерации (приказ МЗ РФ № 199н от 01.04.2016) и Межгосударственными стандартами ГОСТ 33215-2014, ГОСТ 33216-2014 «Руководство по содержанию и уходу за лабораторными животными». Выполнение экспериментов по теме диссертационного исследования одобрено Региональным этическим комитетом (протокол заседания секции доклинических исследований РЭК № 2 от 19.10.2020).
8 животных оставались интактными. Остальные составили следующие экспериментальные группы: 1-я группа (всего 18 особей, 6 в каждый срок эксперимента) - моделирование ХБС; 2-я группа (всего 18 особей, 6 в каждый срок эксперимента) - выполнение ложной операции на седалищных нервах; 3-я группа (всего 24 особи, 8 в каждый срок эксперимента) - моделирование ЭП; 4-я группа (всего 24 особи, 8 в каждый срок эксперимента) - моделирование ЭП у ложнооперированных крыс; 5-я группа (всего 24 особи, 8 в каждый срок эксперимента) - моделирование ЭП у животных с ХБС.
ХБС моделировали по описанной ранее методике [3]. Под хлоралгидратным наркозом (доза 400 мг/кг вну-трибрюшинно) выполняли операцию по двусторонней перевязке седалищных нервов у крыс на уровне средней части бедра. Через 2 нед операционная рана заживала, и животных использовали в дальнейших экспериментах. Ложнооперированным животным выполняли аналогичную операцию без перевязки седалищных нервов. Ложнооперированных крыс и животных с ХБС выводили из эксперимента через 5, 6 и 7 нед после проведения операции. Выбор указанных сроков обусловлен протоколом эксперимента по изучению течения ЭП у крыс с ХБС.
ЭП моделировали по методу, предложенному А.И. Воложиным и С.И. Виноградовой (1990) [6]. Под наркозом накладывали нить из шовного материала в виде восьмерки на резцы нижней челюсти с последующим погружением лигатуры в зубодесневой желобок и ее фиксацией дополнительными узлами. Нить оставляли на 14 дней, а затем удаляли. Крыс выводили из эксперимента на 7, 14 и 21-е сутки после снятия нити передозировкой наркоза.
Ложнооперированным крысам и животным с ХБС моделировали ЭП через 2 нед после выполнения соответствующей операции, т. е. схема эксперимента была следующей: моделирование ХБС или ложная операция, затем спустя 2 нед моделирование ЭП, через 2 нед снятие нити с передних резцов, т. е. окончание моделирования ЭП, спустя 7, 14 или 21 день выведение животных из эксперимента (общая продолжительность эксперимента 5, 6 или 7 нед после моделирования ХБС или ложной операции).
После выведения животных из эксперимента у них забирали кровь. Ее центрифугировали и определяли в плазме концентрации цитокинов: интерлейкина(ИЛ)-1ß, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ФНОа, ИФН-у, методом им-муноферментного анализа (ИФА) на микропланшетном анализаторе INFINITE F50 (Tecan Austria GmbH, Австрия) с использованием стандартных наборов для ИФА компании Cloud-Clone Corp. (США).
При статистической обработке полученных результатов после проверки нормальности распределения изучаемых параметров вычисляли средние арифметические значения и их стандартные ошибки. Существенность различий средних величин оценивали по показателю Стьюдента. Статистическая обработка проводилась с помощью программного обеспечения MS Excel и Statistica 10.
Результаты
Моделирование ХБС и выполнение ложной операции по двусторонней перевязке седалищных нервов не сопровождались статистически достоверными изменениями концентрации в плазме крови исследованных ци-токинов (p > 0,05) (см. таблицу).
У крыс с ЭП отмечается достоверное увеличение концентрации про- и противовоспалительных цитокинов на всем протяжении наблюдения (7, 14 и 21-е
Изменение содержания про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови у животных с экспериментальным пародонти-том (ЭП) или хроническим болевым синдромом (ХБС)
Группа Показатель
срок эксперимента концентрация ИЛ-1Р в плазме крови, пг/мл концентрация ИЛ-4 в плазме крови, пг/мл концентрация ИЛ-6 в плазме крови, пг/мл концентрация ИЛ-10 в плазме крови, пг/мл концентрация ФНОа в плазме крови, пг/мл концентрация ИФН-у в плазме крови, пг/мл
Интактная животные 14,0±0,7 17,1±0,5 5,3±0,3 5,2±0,4 15,8±0,6 23,1±0,6
ЭП 7 сут 36,7±0,7ххх 31,0±1,0ххх 12,1±0,7ххх 15,0±0,4ххх 54,1±2,6ххх 59,5±2,4ххх
14 сут 32,6±0,7ххх 28,3±0,9ххх 10,8±0,5ххх 13,1±0,6ххх 51,8±1,7ххх 55,8±1,6ххх
21 сут 22,2±0,7ххх 20,2±0,7ххх 9,1±0,4ххх 10,8±0,5ххх 39,2±1,6ххх 43,7±2,3ххх
ХБС 5 нед 13,2±0,7 18,0±0,5 5,7±0,3 5,4±0,5 15,1±0,7 23,6±0,9
6 нед 14,2±0,5 16,9±0,6 5,6±0,4 6,2±0,3 14,7±1,0 24,0±0,7
7 нед 13,6±0,7 16,9±0,9 5,6±0,3 5,8±0,3 14,3±0,3 24,4±0,8
Ложноопе-рирован-ные крысы 5 нед 13,4±0,7 17,2±0,7 5,9±0,3 5,6±0,3 15,5±1,1 24,2±1,1
6 нед 13,1±0,7 16,5±0,8 5,3±0,3 5,9±0,3 14,9±0,7 25,0±0,8
7 нед 13,4±0,9 16,0±1,0 5,8±0,2 5,8±0,4 14,9±0,8 24,1±1,0
ЭП у ложнооперированных крыс 7 сут 34,9±0,8ххх 32,3±0,7ххх 11,7±0,6ххх 14,3±0,6ххх 52,3±1,4ххх 60,5±1,9ххх
14 суток 33,2±0,7ххх 29,3±0,8ххх 11,7±0,4ххх 13,9±0,6ххх 53,1±1,4ххх 58,0±0,4ххх
21 сут 23,2±0,8ххх 19,4±0,6ххх 9,6±0,5ххх 11,8±0,5ххх 40,5±1,4ххх 45,7±1,8ххх
ЭП при ХБС 7 сут 41,5±0,9** 30,2±0,7 17,0±0,5*** 12,3±0,5** 63,1±2,0* 54,2±1,3
14 сут 39,3±0,9*** 25,6±0,9 16,6±0,4*** 11,1±0,5* 58,2±1,3 57,3±1,6
21 сут 25,7±0,7* 16,1±0,6** 8,1±0,4 8,5±0,3** 45,5±1,3* 42,1±1,6
Примечание. хсс -р < 0,001 по сравнению с интактными крысами; * -р < 0,05; ** - р < 0,01; *** - р < 0,001 по сравнению с группой ЭП.
сутки) (р < 0,001) (см. табл.). Аналогичные изменения концентрации цитокинов в плазме крови показаны у ложнооперированных животных с ЭП. Моделирование ЭП крысам с ХБС сопровождается более значимым повышением содержания провоспалительных цитокинов уже на 7-е сутки после снятия нити: ИЛ-1Р - на 13,1 % (р < 0,01), ИЛ-6 - на 40,5 % (р < 0,001), ФНОа - на 16,6 % (р < 0,05) по сравнению с группой ЭП. Не установлено статистически достоверных различий в содержании ИФН-у и ИЛ-4 между животными с ЭП и животными с ЭП и ХБС (р > 0,05), а концентрация ИЛ-10 была ниже на 18 % (р < 0,01). На 14-е сутки эксперимента содержание провоспалительных цитокинов, кроме ФНОа и ИФН-у, статистически достоверно выше, чем у животных с ЭП (р < 0,001). Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-10, напротив, на 15,3 % (р < 0,05) ниже, чем в группе с ЭП. Через 21 сут после снятия нити у крыс с ЭП и ХБС концентрация ИЛ-1Р на 15,8 %, а ФНОа - на 16,1 % выше, чем у крыс с ЭП (р < 0,05). Содержание противовоспалительных цитокинов ниже по сравнению с группой ЭП: ИЛ-4 - на 20,3 % (р < 0,01), а ИЛ-10 - на 21,3 % (р < 0,01). Аналогичные различия установлены при сравнении ложноопериро-ванных животных с ЭП и группы с ЭП и ХБС.
Обсуждение
В работе установлено, что развитие ХБС у крыс после двусторонней перевязки седалищных нервов не сопровождается статистически достоверными из-
менениями содержания в крови исследованных про-и противовоспалительных цитокинов. Развитие хронического стресса, в том числе под влиянием болевого раздражителя, характеризуется нарушением баланса ТЪ1/ТЪ2, что может проявляться формированием им-муносупрессии [7, 8]. Однако, учитывая многообразие механизмов, вовлеченных в развитие стресса, действие стресс-индуцирующих гормонов на иммунный ответ может сопровождаться как стимуляцией, так и подавлением продукции про- и противовоспалительных цитокинов [9]. В частности, при стрессе отмечается активация глиальных клеток, которые продуцируют ИЛ-1 и ФНОа [10]. Отсутствие изменений в содержании про- и противовоспалительных цитокинов связано, по нашему мнению, с развитием в организме крыс с ХБС на 5-7-й неделях эксперимента адаптивных реакций, тормозящих влияние катехоламинов и глюкокортикои-дов на продукцию цитокинов. Ранее показано, что при стрессе наблюдается синтез нейроактивных стероидов, метаболиты которых способны снижать повреждающее действие глюкокортикоидов [11].
Полученные результаты подтверждают данные клинических и экспериментальных исследований о повышении концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в плазме крови при пародонтите [12, 13]. В работе установлено, что у животных с ЭП на фоне ХБС наблюдается более высокое по сравнению с группой ЭП содержание провоспалительных цитокинов (ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа) в плазме крови в разные периоды эксперимента.
При этом содержание противовоспалительных ин-терлейкинов, особенно ИЛ-10, было ниже, чем у крыс с ЭП. По-видимому, падение уровней ИЛ-10 и ИЛ-4 связано с истощением продукции противовоспалительных цитокинов при развитии ХБС. Ранее было показано повышение содержания противовоспалительных интерлейкинов у пациентов с хронической нейропати-ческой болью [14]. Возможное истощение продукции противовоспалительных интерлейкинов у животных с ЭП и ХБС подтверждается и динамикой изменения концентрации ИЛ-4: на 7-е и 14-е сутки она достоверно не отличается от аналогичных значений у животных с ЭП, а на 21-е сутки эксперимента концентрация ИЛ-4 уже статистически достоверно ниже. Уменьшение концентрации ИЛ-10 снижает его тормозящий эффект на продукцию провоспалительных цитокинов [15], а также влияет на увеличение их концентрации. Повышение коэффициента ИЛ-ф/ИЛ-10 у крыс с ЭП и ХБС подтверждает большую выраженность воспалительных проявлений в этой группе [15].
ИЛ-ф, ИЛ-6, ФНОа и ИФН-у относятся к Th1-цитокинам и индуцируют клеточно-опосредованный иммунный ответ, стимулируя развитие воспалительных реакций. Th2-цитокины ИЛ-4 и ИЛ-10 активируют гуморальный иммунный ответ через стимуляцию В-лимфоцитов [16-18]. Известно, что развитие пародон-тита связано с патогенным действием бактерий, в первую очередь микроорганизмов «красного комплекса» по Сокранскому: Porphyromonas gingivalis, Tannerella forsythensis, Treponema denticola [1]. Поэтому нарушение антибактериального иммунитета, проявляющееся изменением соотношения про- и противовоспалительных цитокинов, сопровождается более активным воспалительным процессом у животных с ХБС. Показано повышение резорбции альвеолярной кости под влиянием P gingivalis у мышей с дефицитом ИЛ-10, что позволяет авторам сделать вывод о протективном действии ИЛ-10 при пародонтите [19]. Ранее установлена способность
■ Литература
1. Леонтьев В.К., Фаустов Л.А., Галенко-Ярошевский П.А., Попков В.Л. Хронический генерализованный пародонтит: клиническая и экспериментальная фармакотерапия метаболическими корректорами. Краснодар : Просвещение-Юг, 2012. 403 с.
2. Локтионов А.Л., Конопля А.И., Лунев М.А., Караулов А.В. Иммунные и оксидантные нарушения в патогенезе воспалительных заболеваний пародонта. Иммунология. 2015; 36 (5): 319-28.
3. Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Бандов-кина В.А., Козлова Л.С., Трепитаки Л.К., Погорелова Ю.А., Черя-рина Н.Д. Влияние хронической боли на некоторые метаболические процессы в коже самок мышей. Российский журнал боли. 2018; 4: 46-54. DOI: https://doi.org/10.25731/RASP.2018.04.027
4. Sturgill J., McGee E., Menzies V. Unique cytokine signature in the plasma of patients with fibromyalgia. J. Immunol. Res. 2014; 1: 1-5. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/938576
5. Khan J., Puchimada P., Kadouri D., Zusman T., Javed F., Eliav E. The anti-nociceptive effects of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccha-ride. Arch. Oral Biol. 2019; 102: 193-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. archoralbio.2019.04.012
6. Воложин А.И., Виноградова С.И. Моделирование и лечение воспаления в пародонте. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1990; 6: 49-51.
P gingivalis персистировать в макрофагах, что усиливает системные и местные проявления воспаления, в том числе продукцию дефензинов [20-22], а также ее стимулирующее действие на свободнорадикальное окисление [23]. Также показано антиноцицептивное действие P. gingivalis, чем отчасти объясняется незначительная выраженность болевого синдрома при пародонтите [5]. Ранее установлена взаимосвязь между уровнем ноци-цепции и содержанием интерлейкинов в плазме крови у крыс на 7-е сутки после антигенной стимуляции [24].
Представляет интерес установленная ранее корреляция увеличения продукции провоспалительных ци-токинов ИЛ-1Р и ИЛ-6 и повышения активности ме-таллопротеиназ-2 и 9, которые играют ведущую роль в разрушении внеклеточного матрикса пародонта у пациентов с хроническим пародонтитом [25].
Заключение
Полученные в работе результаты раскрывают особенности изменения содержания про- и противовоспалительных цитокинов при развитии ЭП у экспериментальных животных с ХБС. Хотя, как установлено в работе, развитие ХБС не оказывает влияния на продукцию ин-терлейкинов, но он оказывает влияние на их содержание в плазме крови у крыс с ЭП. Уже на 7-е сутки эксперимента показано повышение концентрации ИЛ-1Р, ИЛ-6, ФНОа. При этом установлено падение содержания ИЛ-10, который играет важную протективную роль при пародонтите. В дальнейшем указанная динамика нарушения продукции про- и противовоспалительных цитокинов сохраняется. Повышение продукции про-воспалительных и снижение содержания противовоспалительных цитокинов у животных с ЭП и ХБС указывает на большую выраженность воспалительной реакции у животных этой группы по сравнению с животными с ЭП. Полученные в работе результаты будут способствовать разработке патогенетически обоснованных методов лечения пародонтита у пациентов с болевыми синдромами.
7. Sesti-Costa R., Ignacchiti M.D., Chedraoui-Silva S., Marchi L.F., Mantovani B. Chronic cold stress in mice induces a regulatory phenotype in macrophages: correlation with increased 1 lbeta-hydroxysteroid dehydrogenase expression. Brain Behav. Immun. 2012; 26: 50-60. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.bbi.2011.07.234
8. Ahmad S.F., Zoheir K.M., Ansari M.A., Korashy H.M., Bakheet S.A., Ashour A.E., Attia S.M. Stimulation of the histamine 4 receptor with 4-methylhistamine modulates the effects of chronic stress on the Th1/Th2 cytokine balance. Immunobiology. 2015; 220: 341-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.imbio.2014.10.014
9. Woda A., Picard P., Dutheil F. Dysfunctional stress responses in chronic pain. Psychoneuroendocrinology. 2016; 71: 127-35. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.05.017
10. Pekny M., Pekna M. Astrocyte reactivity and reactive astroglio-sis: costs and benefits. Physiol. Rev. 2014; 94: 1077-98. DOI: https://doi. org/10.1152/physrev.00041.2013
11. Marklund N., Peltonen M., Nilsson T.K., Olsson T. Low and high circulating cortisol levels predict mortality and cognitive dysfunction early after stroke. J. Intern. Med. 2004; 256: 15-21.
12. Григорович Э.Ш., Поморгайло Е.Г., Хомутова Е.Ю., Степанов С.С. Клинические варианты хронического генерализованного паро-донтита, генетический полиморфизм и системная продукция воспа-
лительных цитокинов. Стоматология. 2015: 94 (5): 11-6. DOI: https:// doi.org/10.17116/stomat2018594511-16
13. ПетрухинаН.Б.,ЗоринаО.А.,ШихЕ.В.,КартышеваЕ.В.,Кудряв-цев А.В., Беркутова И.С. Изменение провоспалительных цитокинов у пациентов с хроническим пародонтитом на фоне метаболического синдрома в зависимости от пола и возраста. Стоматология. 2018; 97 (6): 38-44. DOI: https://doi.org/10.17116/stomat20189706138
14. Luchting B., Rachinger-Adam B., Heyn J., Hinske L., Kreth S., Azad S. Antiinflammatory T-cell shift in neuropathic pain. J. Neuro-inflamm. 2015; 12 (1): 12. DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-014-0225-0
15. Колесникова Н.В., Самойленко Е.С. Роль цитокинов в патогенезе инфекционного эндокардита. Иммунология. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0205-4952-2020-41-3-262-268
16. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. Санкт-Петербург : Фолиант, 2008.
17. Malkiel S., Barlev A.N., Atisha-Fregoso Y., Suurmond Y., Diamond B. Plasma cell differentiation pathways in systemic lupus erythematosus. Front. Immunol. 2018; 9: 427. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.00427
18. Yoshimoto T. The hunt for the source of primary interleukin-4: how we discovered that natural killer T cells and basophils determine T helper type 2 cell differentiation in vivo. Front. Immunol. 2018; 9: 716. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00716
19. Sasaki H., Okamatsu Y., Kawai T., Kent R., Taubman M., Stashen-ko P. The interleukin-10 knockout mouse is highly susceptible to Porphy-romonas gingivalis induced alveolar bone loss. J. Periodontal Res. 2004; 39 (6): 432-41.
20. Балмасова И.П., Царев В.Н., Ющук Е.Н., Доровских А.С., Малова E.C., Караков К.Г., Эльбекьян К.С., Арутюнов С. Д. Заболевания пародонта и атеросклероз: микроэкологические, метаболические и иммунологические механизмы взаимосвязи. Иммунология. 2020; 41 (4): 370-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-4-370-380
21. Li L., Michel R., Cohen J., Decarlo A., Kozarov E. Intracellular survival and vascular cell-to-cell transmission of Porphyromonas gingiva-lis. BMC Microbiol. 2008; 8: 26-36. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2180-8-26
22. Гурьянова С.В., Колесникова Н.В., Гудима Г.О., Лежава Н.Л., Караулов А.В. Динамика иммунологических и микробиологических показателей ротовой жидкости при терапии кариеса. Иммунология. 2021; 42 (4): 386-94. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-386-394
23. Lonn J., Ljunggren S., Klarstrom-Engstrom K., Demirel I., Bengtsson T., Karlsson H. Lipoprotein modifications by gingipains of Porphyromonas gingivalis. J. Periodontal Res. 2018; 53 (3): 403-13. DOI: https://doi.org/10.1111/jre.12527
24. Абрамова А.Ю., Перцов С.С. Корреляционные зависимости между показателями ноцицептивной чувствительности и уровнем цитокинов в биологических средах у крыс при введении липополиса-харида. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2014; 157 (5): 548-53.
25. Кушлинский Н.Е., Соловых Е.А., Караогланова Т.Б., Баяр У, Герштейн Е.С., Трошин А.А., Максимовская Л.Н., Янушевич О.О. Ма-триксные металлопротеиназы и воспалительные цитокины в ротовой жидкости больных хроническим генерализованным пародонтитом с различными конструкционными материалами. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012; 153 (1): 82-7.
■ References
1. Leont'ev V.K., Faustov L.A., Galenko-Yaroshevsky P.A., Pop-kov V.L. Chronic generalized periodontitis: clinical and experimental pharmacotherapy by metabolic correctors. Krasnodar: Prosveshcheniye-Yug, 2012: 403 p. (in Russian)
2. Loktionov A.L., Konoplya A.I., Lunev M.A., Karaulov A.V. Immune and oxidant disorders in the pathogenesis of inflammatory periodontium diseases. Immunologiya. 2015; 36 (5): 319-28. (in Russian)
3. Kotieva I.M., Frantsiyants E.M.,Kaplieva I.V., BandovkinaV.A., Koz-lova L.C., Trepitaki L.K., Pogorelova Yu.A., Cheryarina N.D. The influence of chronic pain on some metabolic processes in the skin of female mice. Rossiyskiy zhurnal boli. 2018; 4: 46-54. DOI: https://doi.org/10.25731/ RASP.2018.04.027 (in Russian)
4. Sturgill J., McGee E., Menzies V. Unique cytokine signature in the plasma of patients with fibromyalgia. J. Immunol. Res. 2014; 1: 1-5. DOI: https://doi.org/10.1155/2014/938576
5. Khan J., Puchimada P., Kadouri D., Zusman T., Javed F., Eliav E. The anti-nociceptive effects of Porphyromonas gingivalis lipopolysaccha-ride. Arch. Oral Biol. 2019; 102: 193-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. archoralbio.2019.04.012
6. Volozhin A.I., Vinogradova S.I. Modeling and treatment ofthe inflammation in periodontitis. Pathologicheskaya fiziologiya i experimental'naya terapiya. 1990; 6: 49-51. (in Russian)
7. Sesti-Costa R., Ignacchiti M.D., Chedraoui-Silva S., Marchi L.F., Mantovani B. Chronic cold stress in mice induces a regulatory phenotype in macrophages: correlation with increased 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase expression. Brain Behav. Immun. 2012; 26: 50-60. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.bbi.2011.07.234
8. Ahmad S.F., Zoheir K.M.,Ansari M.A., Korashy H.M., Bakheet S.A., Ashour A.E., Attia S.M. Stimulation of the histamine 4 receptor with 4-methylhistamine modulates the effects of chronic stress on the Th1/Th2 cytokine balance. Immunobiology. 2015; 220: 341-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.imbio.2014.10.014
9. Woda A., Picard P., Dutheil F. Dysfunctional stress responses in chronic pain. Psychoneuroendocrinology. 2016; 71: 127-35. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.psyneuen.2016.05.017
10. Pekny M., Pekna M. Astrocyte reactivity and reactive astroglio-sis: costs and benefits. Physiol. Rev. 2014; 94: 1077-98. DOI: https://doi. org/10.1152/physrev.00041.2013
11. Marklund N., Peltonen M., Nilsson T.K., Olsson T. Low and high circulating cortisol levels predict mortality and cognitive dysfunction early after stroke. J. Intern. Med. 2004; 256: 15-21.
12. Grigorovich E.Sh., Pomogaylo E.G., Khomutova E.Yu., Stepanov S.S. Clinical variants of chronic generalized periodontitis, genetic polymorphism and system production of inflammatory cytokines. Stomatologiya. 2015: 94 (5): 11-6. DOI: https://doi.org/10.17116/stomat2018594511-16 (in Russian)
13. Petrukhina N.B., Zorina O.A., Shikh E.V., Kartysheva E.V., Kudryav-tsev A.V., Berkutova I.S. The change of proinflammatory cytokines in the patients with chronic periodontitis on the background of metabolic syndrome in dependence on sex and age. Stomatologiya. 2018; 97 (6): 38-44. DOI: https://doi.org/10.17116/stomat20189706138 (in Russian)
14. Luchting B., Rachinger-Adam B., Heyn J., Hinske L., Kreth S., Azad S. Antiinflammatory T-cell shift in neuropathic pain. J. Neuroin-flamm. 2015; 12 (1): 12. DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-014-0225-0
15. Kolesnikova N.V., Samoylenko E.S. The role of cytokines in the pathogenesis of infectious endocardidtis. Immunologiya. 2020; 41 (3): 262-8. DOI: https://doi.org/10.33029/0205-4952-2020-41-3-262-268 (in Russian)
16. Ketlinsky S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. Saint Petersburg: Foliant, 2008. (in Russian)
17. Malkiel S., Barlev A.N., Atisha-Fregoso Y., Suurmond Y., Diamond B. Plasma cell differentiation pathways in systemic lupus erythe-matosus. Front. Immunol. 2018; 9: 427. DOI: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2018.00427
18. Yoshimoto T. The hunt for the source of primary interleukin-4: how we discovered that natural killer T cells and basophils determine T helper type 2 cell differentiation in vivo. Front. Immunol. 2018; 9: 716. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00716
19. Sasaki H., Okamatsu Y., Kawai T., Kent R., Taubman M., Stashen-ko P. The interleukin-10 knockout mouse is highly susceptible to Porphy-romonas gingivalis induced alveolar bone loss. J. Periodontal Res. 2004; 39 (6): 432-41.
20. Balmasova I.P., Tsarev V.N., Yushchuk E.N., Dorovskikh A.S., Malova E.S., Karakov K.G., El'bekyan K.S., Arutyunov S.D. The diseases of periodontitis and atherosclerosis: microecological, metabolic and im-munological mechanisms of interrelation. Immunologiya. 2020; 41 (4): 370-80. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2020-41-4-370-380 (in Russian)
21. Li L., Michel R., Cohen J., Decarlo A., Kozarov E. Intracellular survival and vascular cell-to-cell transmission of Porphyromonas gingivalis. BMC Microbiol. 2008; 8: 26-36. DOI: https://doi.org/10.1186/1471-2180-8-26
22. Gur'yanova S.V., Kolesnikova N.V., Gudima G.O., Lezhava N.L., Karaulov A.V. Dynamics of immunological and microbiological indices of throat fluid in the therapy of cavity. Immunologiya. 2021; 42 (4): 386-94. DOI: https://doi.org/10.33029/0206-4952-2021-42-4-386-394 (in Russian)
23. Lonn J., Ljunggren S., Klarstrom-Engstrom K., Demirel I., Bengtsson T., Karlsson H. Lipoprotein modifications by gingipains of Por-phyromonas gingivalis. J. Periodontal Res. 2018; 53 (3): 403-13. DOI: https://doi.org/10.1111/jre.12527
24. Abramova A.Yu., Pertsov S.S. Correlation dependence between the indices of nociceptive sensitivity and cytokines level in the biological mediums in the rats after lipopolysaccharide injection. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2014; 157 (5): 548-53. (in Russian)
25. KushlinskyN.E., Solovykh E.A.,KaraoglanovaT.B.,BayarW., Gers-teyn E.S., Troshin A.A., Maksimovskaya L.N., Yanushevich O.O. Matrix metalloproteases and inflammatory cytokines in the throat fluid of the patients by chronic periodontitis with the different constructive materials. Byulleten' eksperimental'noi biologii i meditsiny. 2012; 153 (1): 82-7. (in Russian)
Сведения об авторах
Брусенцова Анна Евгеньевна - ассистент каф. терапевтической стоматологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, Курск, Российская Федерация E-mail: brusentsovaanna81@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-3353-272X
Ляшев Юрий Дмитриевич - д-р мед. наук, проф., проф. каф. патофизиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России, Курск, Российская Федерация E-mail: ylyashev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0536-923X
Цыган Николай Васильевич - д-р мед. наук, доцент, зам. начальника кафедры нервных болезней ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург; вед. науч. сотр. НИЦ «Курчатовский институт» - ПИЯФ им. Б.П. Константинова, Гатчина, Российская Федерация; вед. науч. сотр. НИЦ «Курчатовский институт», Москва, Российская Федерация E-mail: 77tn77@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-5881-2242
Николас Елие Тзениос - PhD, проф. каф. общественного здоровья, Charisma University, Grace Bay, Providenciales, TCI, BWI, Великобритания E-mail: nicolas@trccolleges.com https://orcid.org/0000-0002-6679-2296
Ляшев Андрей Юрьевич - клин. ординатор каф. внутренних болезней Института непрерывного образования ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России E-mail: andr.liashev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0001-7170-0416
Authors' information
Anna E. Brusentsova - Assistant of Therapeutic Stomatology Chair of KSMU, MOH of Russia, Kursk, Russian Federation
E-mail: brusentsovaanna81@yandex.ru http://orcid.org/0000-0002-3353-272X
Yuri D. Lyashev - MD, PhD, Professor, Professor of Patho-physiology Chair of KSMU, MOH of Russia, Kursk, Russian Federation E-mail: ylyashev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0003-0536-923X
Nikolay V. Tsygan - MD, PhD, Associate Professor, Deputy Head of Nervous Diseases Chair of S.M. Kirov MMA, MOD of Russia; Saint Petersburg; Leader Researcher of NRC «Kurchatov Institute» - PNPI named by B.P. Kon-stantinov, Gatchina; Leader Researcher of NRC «Kurchatov Institute», Moscow, Russian Federation E-mail: 77tn77@gmail.com http://orcid.org/0000-0002-5881-2242
Nicolas E. Tzenios - PhD, Prof. of Public Health Department, Charisma University, Grace Bay, Providenciales, TCI, BWI, United Kingdom E-mail: nicolas@trccolleges.com https://orcid.org/0000-0002-6679-2296
Andrei Yu. Liashev - Clinical Resident of Internal Diseases Chair of Continuing Education Institution of KSMU, MOH of Russia, Kursk, Russian Federation E-mail: andr.liashev@yandex.ru http://orcid.org/0000-0001-7170-0416
