CC BY
34
№ 6 - 2014 г.
14.00.00 медицинские и фармацевтические науки
УДК 616.6-002.2-022-055.25:[612.017 + 577.2]
СОДЕРЖАНИЕ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ И ЛАКТОФЕРРИНА У ДЕВУШЕК-ПОДРОСТКОВ С ХРОНИЧЕСКИМИ ИНФЕКЦИОННО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМ И ЗАБОЛЕВАНИЯМИ УРОГЕНИТАЛЬНОЙ СФЕРЫ
И. О. Маринкин1, К. Ю. Макаров1, Л. В. Дорофеева1, Т. А. Эмедова1, О. О. Обухова2, О. М. Горбенко2, А. П. Шваюк2, Л. А. Трунова2, А. Н. Трунов1,2
1ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава
России (г. Новосибирск) 2ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН
(г. Новосибирск)
Было обследовано 50 девушек-подростков с диагнозом хронического инфекционно-воспалительного заболевания урогенитальной сферы в стадии клинической ремиссии. Выявлено достоверное повышение концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-6, -8, G-GSF, полифункционального белка лактоферрина, а также индукторов активации иммунного реагирования (ИЛ-4 и ИНФ^) в сыворотке крови. Установленная активность иммуновоспалительного процесса может являться базой для возникновения периодических обострений патологического процесса, а дисбаланс цитокинов может лежать в основе возникновения расстройств репродуктивного здоровья и создавать неблагоприятный иммунологический фон для зачатия и вынашивания беременности.
Ключевые слова: цитокины, иммунное реагирование, хроническое воспаление, девочки-подростки.
Маринкин Игорь Олегович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии, ректор ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», рабочий телефон: 8 (383) 222-32-04, e-mail: reсtorngmu@yandex.ru
Макаров Константин Юрьевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университета», рабочий телефон: 8 (383) 222-93-12
Дорофеева Лада Владимировна — заочный аспирант кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», контактный телефон: 8 (383) 267-94-11
Эмедова Татьяна Аннавна — заочный аспирант кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет», контактный телефон: 8 (383) 267-94-11
Обухова Ольга Олеговна — доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории иммунологии ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, e-mail: trio@yandex.ru
Горбенко Ольга Михайловна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии репродукции ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, e-mail: trio@yandex.ru
Шваюк Аля Петровна — кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории иммунологии ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, e-mail: trio@yandex.ru
Трунова Лилия Алексеевна — доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАН, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, e-mail: trunov1963@yandex. ru
Трунов Александр Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории иммунологии ФГБУ «Научный центр клинической и экспериментальной медицины» СО РАМН, профессор кафедры патологической физиологии и клинической патофизиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский чниверситет», e-mail: trunov1963@yandex. ru
Актуальность. Анализ данных научной литературы позволяет сделать заключение о широкой распространенности воспалительных процессов генитальной сферы у женщин репродуктивного возраста. Авторы научных публикаций отмечают высокую распространенность и выраженную тенденцию к хронизации этих патологических процессов. В то же время не вызывает сомнения, что в современных условиях наиболее значимые нарушения репродуктивного здоровья женщины начинают формироваться в пре- и пубертатный период [1, 3, 7, 14, 16, 17]. Необходимо отметить, что многие аспекты иммунопатогенеза острых и обострений хронических заболеваний репродуктивной сферы изучены достаточно полно и представлены в литературе [2, 4, 7,
10, 13].
Известно также, что высокий уровень распространенности хронических воспалительных заболеваний генитальной сферы у женщин репродуктивного возраста является значимым фактором, приводящим к развитию бесплодия, осложнениям физиологического течения беременности, высокому уровню заболеваемости ребенка в перинатальный период. В научной литературе существуют убедительные данные о том, что при физиологическом течении беременности, начиная с ранних сроков, тестируется преобладание цитокинов, определяющих развитие иммунного ответа по Т-хелпер-2 опосредованному пути, которые, блокируя реакции клеточного иммунитета, способствуют инвазии трофобласта, развитию беременности [5, 6, 11, 12, 15, 19].
Однако данные об иммунных нарушениях и активности воспалительного процесса, включая нарушение цитокиновой регуляции при хроническом воспалении органов репродуктивной сферы в стадии клинической ремиссии у женщин репродуктивного возраста и девушек-подростков, представлены единичными работами [8, 9, 18] и требуют углубленного изучения для понимания их роли в возможном формировании нарушений процессов гестации.
Все вышеизложенное определяет научно-практическую значимость исследований, посвященных углубленному изучению иммунопатогенеза хронических воспалительных заболеваний урогенитальной сферы в стадии клинической ремиссии у девушек-подростков.
Цель исследования: изучить особенности содержания цитокинов и лактоферрина в сыворотке крови девушек-подростков с хроническими воспалительными заболеваниями урогенитальной сферы в стадии клинической ремиссии.
Материалы и методы. Для решения поставленных в исследовании задач было обследовано 65 девушек-подростков. Основную группу составили 50 пациенток с верифицированным диагнозом хронического инфекционно-воспалительного заболевания урогенитальной сферы в стадии клинической ремиссии. При постановке диагноза учитывались жалобы пациентки, анамнез, данные клинического, лабораторного и УЗИ обследования. Контрольную группу составили 15 «практически здоровых» девушек. Критерием включения в контрольную группу было отсутствие у пациенток в анамнезе хронических инфекционно-воспалительных заболеваний различных органов и систем, и в течение 3-х месяцев до обследования они не переносили острых воспалительных заболеваний бактериальной и вирусной этиологии. Из группы исключались девушки с наличием эндокринных нарушений, способных влиять на синтез половых гормонов и оказывать влияние на функциональное состояние иммунной системы. У всех пациенток и при необходимости их родителей было получено информированное согласие на использование данных обследования в научных целях и согласие этического комитета на проведение исследования.
Определение концентраций интерлейкинов — ИЛ-1Ь, -4, -6, -8, -10, ИНФ-g, G-GSF в сыворотке крови проводилось с использованием коммерческих тест-систем для иммуноферментного анализа производства ООО «Цитокин» (Санкт-Петербург, Россия) по инструкции производителя. Результаты выражали в пг/мл.
Определение лактоферрина в сыворотке крови выполнялось методом иммуноферментного анализа с использованием коммерческих тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Новосибирск) по инструкции производителя. Результаты выражали в нг/мл.
Результаты иммуноферментного анализа регистрировали на вертикальном фотометре Униплан «Пикон» (Россия) при длине волны 450 нм.
Статистическая обработка полученных данных. Полученные цифровые данные были подвергнуты статистическомуанализу и представлены в виде таблиц. Анализ данных проводили с помощью пакета прикладных программ Статистика 10 производства StatSoft Inc. Значимость различий вариационных рядов в несвязанных выборках оценивали с помощью критерия Манна-Уитни. Данные в таблицах представлены в виде M ± m, где M — средняя, m — ошибка средней. Достоверным считали различие между сравниваемыми рядами с уровнем достоверной вероятности 95 % (р < 0,05).
Результаты исследований и их обсуждение. Данные клинического и общелабораторного
обследований позволили установить, что у девушек-подростков с клинической ремиссией хронических инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитальной сферы отсутствовали субъективные жалобы, повышенная температура тела, были установлены нормативные значения показателей количества лейкоцитов, формулы крови и СОЭ в общем анализе крови.
В результате изучения концентраций цитокинов в сыворотке крови пациенток обследованных групп были получены результаты, представленные в таблице.
Концентрации изучаемых цитокинов в сыворотке крови девушек пубертатного
возраста
Группы Показатель
ИЛ-1Ь, пг/мл ИЛ-8, пг/мл ИЛ-4, пг/мл ИЛ-6, пг/мл ИНФ-д, пг/мл ИЛ-10, пг/мл G-GSFJ пг/мл
Контроль- ная группа, п = 15 27,4 ± 3,3 36,6 ± 4,6 38,5 ± 6,3 28,9 ± 4,3 32,8 ± 6,8 16,2 ± 2,5 86,8 ± 15,0
Основная группа, п = 50 31,7 ± 5,1 127,0 ± 13,1* 82,3 ± 9,1* 136,0 ± 15,3* 60,9 ± 9,4* 22,4 ± 5,0 48,2 ± 9,0*
Примечание: * — достоверно отличается от нормативных значений показателей ф < 0,05)
Концентрация основного провоспалительного цитокина ИЛ-1Ь в сыворотке крови пациенток основной группы достоверно не отличалась от значений нормативных показателей. Установленная закономерность подтверждает данные об отсутствии у обследованных пациенток клинических проявлений активности воспалительного процесса.
Концентрации ИЛ-8, активного участника местной воспалительной реакции в местах проникновения патогена, в сыворотке крови обследованных девушек были достоверно выше ф < 0,01) значений нормы. Полученные данные позволяют сделать заключение, что, несмотря на отсутствие клинических проявлений патологического процесса при ремиссии, на местном уровне продолжается развитие деструктивно-воспалительного процесса.
Содержание провоспалительного цитокина ИЛ-6, участвующего в процессах хронизации, способного при развитии воспалительного процесса блокировать синтез ИЛ-1Ь и стимулировать наработку антител во 2-й фазе развития иммунного ответа, в сыворотке крови девушек-подростков основной группы было достоверно выше значений нормативных показателей ф < 0,01).
Содержание в сыворотке крови индуктора гуморального звена иммунной системы ИЛ-4, активация которого характерна для инфекций бактериальной этиологии, у обследованных девушек-подростков основной группы достоверно превышало значения нормативных показателей для изучаемого цитокина ф < 0,01).
Тестируемые в исследовании достоверно высокие концентрации ИЛ-6 и -4 можно расценивать как реакцию иммунной системы, направленную на стимуляцию синтеза антител и развитие гуморального иммунного ответа в ответ на персистенцию возбудителей патологического процесса из очага хронического воспаления и,
в определенной степени, как адаптивный процесс, направленный на контроль за активностью воспалительного процесса.
Концентрация ИНФ-g, важнейшего эндогенного иммуностимулятора, необходимого для развития специфического иммунного реагирования в сыворотке крови девушек-подростков основной группы, была достоверно выше значений нормативных показателей (p < 0,05). Указанное свидетельствует о том, что при ремиссии патологического процесса у обследованных пациенток определяется активация индуцибельной фазы иммунного реагирования в ответ на антигенную стимуляцию.
Концентрация G-GSF, определяющего активность фагоцитарного звена иммунной системы, в сыворотке крови пациенток основной группы была достоверно ниже, чем нормативные значения показателя (p < 0,05). Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что в механизмах хронизации инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитальной сферы у девушек-подростков значимую роль играет функциональная недостаточность фагоцитарного звена иммунной системы.
В исследовании было также проведено изучение концентраций лактоферрина, острофазового, полифункционального белка, принимающего участие в развитии воспалительного процесса через регуляцию синтеза цитокинов, а также обладающего бактерицидными свойствами. Графически данные представлены на рисунке.
В результате проведенного исследования было установлено, что в основной группе девушек-подростков содержание этого полифункционального белка достоверно превышает значения нормативных показателей (p < 0,05). При корреляционном анализе были выявлены прямые достоверные взаимосвязи между лактоферрином и ИЛ-8 (г = 0,53; p < 0,04) и лактоферрином и ИЛ-6 (r = 0,47; p < 0,05). Выявленные закономерности позволяют рекомендовать тестирование лактоферрина, доступного для определения в практическом здравоохранении, для выявления активности процесса хронического воспаления в стадии клинической ремиссии.
Заключение. В результате проведенных исследований было показано, что, несмотря на отсутствие клинических проявлений патологического процесса и нормативные значения общелабораторных анализов, у девушек-подростков с клинической ремиссией хронических инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитальной сферы тестируется «скрытая» активность воспалительного процесса и активация иммунного реагирования. Это подтверждается достоверным повышением в сыворотке крови провоспалительных цитокинов ИЛ-6, -8, полифункционального белка, обладающего острофазовыми свойствами, — лактоферрина, а также индукторов активации иммунного реагирования (ИЛ-4 и ИНФ-g). В исследовании показано снижение концентраций G-GSF в основной группе, что позволяет сделать заключение о том, что в механизмах хронизации инфекционно-воспалительных заболеваний репродуктивной сферы у девушек-подростков значимую роль играет функциональная недостаточность фагоцитарного звена иммунной системы.
3500
3000 2500 3 2000
¡-н
к 1500 1000 500 0
□ Контрольная группа □ Основная группа
Концентрации лактоферрина в сыворотке крови девушек-подростков с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитальной сферы в стадии клинической ремиссии; * — достоверно отличается от нормативных значений показателя
(р < 0,05)
Полученные данные позволяют сделать заключение о том, что в патогенезе клинической ремиссии патологического процесса в организме пациенток происходит постоянная антигенная стимуляция организма из очага хронического воспаления с развитием иммунного ответа. Постоянная активация иммунной системы у данной категории пациенток, вероятно, способна истощать адаптационные резервы иммунной системы, приводить к развитию иммунной недостаточности и являться базой для возникновения периодических обострений патологического процесса, а выявленный дисбаланс цитокинов может лежать в основе возникновения расстройств репродуктивного здоровья будущей матери и создавать неблагоприятный иммунологический фон для зачатия и вынашивания беременности.
Рекомендуется тестирование концентраций полифункционального белка лактоферрина, доступного для определения в практическом здравоохранении, для оценки «скрытой» активности очага хронического воспаления.
Список литературы
1. Принципы диагностики и терапии гнойных воспалительных заболеваний придатков матки / В. С. Горин, М. Е. Сагинор, Н. А. Мальтийская [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2008. — № 5. — С. 30-38.
2. Клинико-иммунологическое обоснование иммунотерапии больных с острыми воспалительными заболеваниями придатков матки / Ж. А. Каграманова, В. С. Сускова, Т. С. Гусева [и др.] // Рос. вестн. акушера-гинеколога. — 2006. — № 5. — С. 29-33.
3. Кулаков В. И. Руководство по гинекологии детей и подростков / В. И. Кулаков, Е. А. Богданова. — М. : Триада-Х, 2005. — 336 с.
4. Радзинский В. Е. Прогестеронобусловленные изменения провоспалительных цитокинов при привычном невынашивании беременности / В. Е. Радзинский, Е. Ю. Запертова // Рус. мед. журн. — 2004. — Т. 13. — С. 25-28.
5. Роль ранних нарушений продукции цитокинов в формировании патологии беременности / Н. Ю. Сотникова, А. В. Кудряшова, Н. В. Крошкина [и др.] // Рос. иммунологический журн. — 2007. — Т. 1, № 10. — С. 258-265.
6. Сухих Г. Т. Иммунология беременности / Г. Т. Сухих, Л. В. Ванько. — М. : Медицина, 2003. — 400 с.
7. Трунов А. Н. Принципы патогенетически обоснованной диагностики при иммуномодулирующей терапии хронических инфекционно-воспалительных заболеваний / А. Н. Трунов, А. В. Ефремов, Л. А. Трунова // Аллергология
и иммунология. — 2002. — Т. 3, № 1. — С. 117-122.
8. Активность иммуновоспалительного процесса у женщин репродуктивного возраста с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями придатков матки
в стадии клинической ремиссии / Л. А. Трунова, О. М. Горбенко, А. П. Шваюк [и др.] // Бюл. СО РАМН. — 2008. — Т. 28, № S1. — С. 80-83.
9. Особенности иммунного реагирования у девушек пубертатного возраста
с хроническими инфекционно-воспалительными заболеваниями органов малого таза в стадии ремиссии / Л. А. Трунова, О. М. Горбенко, А. П. Шваюк [и др.] // International Journal on Immunorehabilitation. — 2010. — Т. 12, № 2. — С. 93-96.
10. Фролов М. В. Оценка репродуктивной функции женщин при острых и хронических воспалительных заболеваниях придатков матки / М. В. Фролов, X. Халим // Вестн. Воронежского государственного технического университета. — 2006. — № 7. — С. 21-26.
11. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells / C. Das,
V. S. Kumar, S. Gupta, S. Kumar // J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 53, N 1-2. — P. 257-268.
12. Genc M. R. The clinical use of inflammatory markers during pregnancy / M. R. Genc, C. E. Ford // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2010. — Vol. 22, N 2. — Р. 116-121.
13. Plasma interleukin-1beta, -6, -8 and tumor necrosis factor-alpha as highly informative markers of pelvic inflammatory disease / S. A. Lee, H. T. Tsai, H. C. Ou [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. — 2008. — N 7. — Р. 997-1003.
14. Mardh P. A. Tubal factor infertility, with special regard to chlamydial salpingitis / P. A. Mardh // Curr. Opin. Infect. Dis. — 2004. — N 1. — Р. 49-52.
15. Ng S. C. Expression of intracellular Th1 and Th2 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal pregnancy / S. C. Ng, A. Gilman-Sachs, P. Thaker // Am. J. Reprod. Immunol. — 2002. — N 2. — Р. 77-86.
16. Inflammation in pregnancy : its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury / R. Romero, F. Gotsch, B. Pineles, J. P. Kusanovic // Nutr. Rev. — 2007.
— Vol. 65, N 12. — Р. 194-202.
17. Chronic endometritis : a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007 / M. Smith, K. A. Hagerty, B. Skipper, T. Bocklage // Int. J. Gynecol. Pathol. — 2010.
— N 1. — Р. 44-50.
18. Cytokines, estradiol and progesterone in the plasma of women of reproductive age with pelvic inflammatory disease in remission / A. Trunov, O. Obukhova, O. Gorbenko [et al.] // Advances in Bioscience and Biotechnology. — 2013. — Vol. 4, N 6. — Р. 727-730.
19. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients : a systematic review and meta-analysis / N. Van Oostrum, P. De Sutter, J. Meys, H. Verstraelen // Hum. Reprod.
— 2013. — Vol. 28, N 7. — Р. 1809-1815.
MAINTENANCE OF SOME CYTOKINES AND LACTOFERRIN AT TEENAGE GIRLS WITH CHRONIC INFECTIOUS AND INFLAMMATORY DISEASES OF UROGENITAL SYSTEM
I. 0. MarinkinL. K. Y. Makarov1. L. V. Dorofeeva1. T. A. Emedova1. O. O. Obukhova1. O. M. Gorbenko2. A. P. Shvayuk2. L. A. Trunova2. A. N. Trunov12
1SBEIHPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health» (Novosibirsk c.) 2FSBE «Research center of clinical and experimental medicine SB RAMS» (Novosibirsk c.)
50 teenage girls with diagnosis of chronic infectious and inflammatory disease of urogenital system in clinical remission were examined. Reliable rising of concentration of pro-inflammatory cytokines of IL-6,-8, G-GSF, multifunctional protein (lactoferrin), and also inductors of activation of immune reaction (the IL-4 and INF-g) in blood serum is revealed. The established activity of immunoinflammatory process can be base for emergence of periodic exacerbations of pathological process, and the imbalance of cytokines can be the cornerstone of emergence of genesial health disorders and create adverse immunologic background for conception and incubation of pregnancy.
Keywords: cytokines, immune reaction, chronic inflammation, teenage girls.
About authors:
Marinkin Igor Olegovich — doctor of medical science, professor, head of obstetrics and gynecology chair, rector at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», contact phone: 8 (383) 222-32-04, e-mail: rectorngmu@yandex.ru
Makarov Konstantin Yurievich — doctor of medical science, professor of polyclinic gynecology and obstetrics chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 222-93-12
Dorofeyeva Lada Vladimirovna — correspondence post-graduate student of obstetrics and gynecology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 267-94-11
Emedova Tatyana Annavna — correspondence post-graduate student of obstetrics and gynecology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», office phone: 8 (383) 267-94-11
Obukhova Olga Olegovna — doctor of the medical science, leading research assistant of laboratory of reproduction immunology at FSBE «Research center of clinical and experimental medicine SB RAMS», e-mail: trio188@yandex.ru
Gorbenko Olga Mikhaylovna — candidate of biological science, senior research assistant of laboratory of reproduction immunology at FSBE «Research center of clinical and
experimental medicine SB RAMS», e-mail: trio@yandex.ru
Shvayuk Alya Petrovna — candidate of biological science, senior research assistant of laboratory of reproduction immunology at FSBE «Research center of clinical and experimental medicine SB RAMS», e-mail: trunov1963@yandex.ru
Trunova Liliya Alekseevna — doctor of medical science, professor, corresponding member of the Russian Academy of Medical Science, head research assistant of laboratory of reproduction immunology at FSBE «Research center of clinical and experimental medicine SB RAMS», e-mail: trunov1963@yandex.ru
Trunov Alexander Nikolaevich — doctor of medical science, professor, principal of laboratory of reproduction immunology at FSBE «Research center of clinical and experimental medicine SB RAMS», professor of pathological physiology and clinical pathophysiology chair at SBEI HPE «Novosibirsk State Medical University of Ministry of Health», e-mail: trunov1963@yandex.ru
List of the Literature:
1. Principles of diagnostics and therapy of purulent inflammatory diseases of appendages of uterus / B. C. Gorin, M. E. Saginor, N. A. Maltiyskaya [etc.] // Rus. bulletin
of obstetrician-gynecologist. — 2008. — № 5. — P. 30-38.
2. Clinico-immunological justification of immunotherapy of patients with acute inflammatory diseases of appendages of uterus / Z. A. Kagramanova, B. C. Suskova, T. S. Guseva [etc.] // Rus. bulletin of obstetrician-gynecologist. — 2006. — № 5. — P. 29-33.
3. Kulakov V. I. Guidance on gynecology of children and teenagers / V.. I. Kulakov, E. A. Bogdanova. — M.: Triada-H, 2005. — 336 P.
4. Radzinsky of V. E. Progesterone associated change of pro-inflammatory cytokines at habitual not incubation of pregnancy / V. E. Radzinsky, E. Y. Zapertova // Russian medical журн. — 2004. — V. 13. — P. 25-28.
5. A role of early disturbances of production of cytokines at pathology of pregnancy / N. Y. Sotnikova, A. B. Kudryashova, H. B. Kroshkina [etc.] // Rus. immunologic journal. — 2007.
— V. 1, № 10. — Page 258-265.
6. Sukhikh G. T. Immunology of pregnancy /G . T. Sukhikh, L. V. Wanko. — M.: Medicine, 2003. — 400 P.
7. Trunov A. N. Principles of pathogenetically reasonable diagnostics at immunomodulatory therapy of chronic infectious and inflammatory diseases / A. N. Trunov, A. V. Efremov, L. A. Trunova // Allergology and immunology. — 2002. — V. 3, № 1. — P. 117-122.
8. Activity of immunoinflammatory process at women of genesial age with chronic infectious and inflammatory diseases of appendages of uterus in clinical remission/L. A. Trunova,
O. M. Gorbenko, A. P. Shvayuk [etc.] // Bulletin of SB RAMS. — 2008. — V. 28, № S1. — P. 80-83.
9. Features of immune reaction at girls of adolescent age with chronic infectious and inflammatory diseases of organs of small pelvis in remission / L. A. Trunova,
O. M. Gorbenko, A. P. Shvayuk [etc.] // International Journal on Immunorehabilitation.
— 2010. — V. 12, № 2. — P. 93-96.
10. Frolov M. V. Assessment of genesial function of women at acute and chronic inflammatory diseases of appendages of uterus / M. V. Frolov, X. Khalim // Bulletin of Voronezh state technical university. — 2006. — № 7. — P. 21-26.
11. Network of cytokines, integrins and hormones in human trophoblast cells / C. Das,
V. S. Kumar, S. Gupta, S. Kumar // J. Reprod. Immunol. — 2002. — Vol. 53, N 1-2. — P.
257-268.
12. Genc M. R. The clinical use of inflammatory markers during pregnancy / M. R. Genc, C. E. Ford // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 22, N 2. - P. 116-121.
13. Plasma interleukin-1beta, -6, -8 and tumor necrosis factor-alpha as highly informative markers of pelvic inflammatory disease / S. A. Lee, H. T. Tsai, H. C. Ou [et al.] // Clin. Chem. Lab. Med. - 2008. - N 7. - P. 997-1003.
14. Mardh P. A. Tubal factor infertility, with special regard to chlamydial salpingitis / P. A. Mardh // Curr. Opin. Infect. Dis. - 2004. - N 1. - P. 49-52.
15. Ng S. C. Expression of intracellular Th1 and Th2 cytokines in women with recurrent spontaneous abortion, implantation failures after IVF/ET or normal pregnancy / S. C. Ng, A. Gilman-Sachs, P. Thaker // Am. J. Reprod. Immunol. - 2002. - N 2. - P. 77-86.
16. Inflammation in pregnancy : its roles in reproductive physiology, obstetrical complications, and fetal injury / R. Romero, F. Gotsch, B. Pineles, J. P. Kusanovic // Nutr. Rev. - 2007.
- Vol. 65, N 12. - P. 194-202.
17. Chronic endometritis : a combined histopathologic and clinical review of cases from 2002 to 2007 / M. Smith, K. A. Hagerty, B. Skipper, T. Bocklage // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2010.
- N 1. - P. 44-50.
18. Cytokines, estradiol and progesterone in the plasma of women of reproductive age with pelvic inflammatory disease in remission / A. Trunov, O. Obukhova, O. Gorbenko [et al.] // Advances in Bioscience and Biotechnology. - 2013. - Vol. 4, N 6. - P. 727-730.
19. Risks associated with bacterial vaginosis in infertility patients : a systematic review and meta-analysis / N. Van Oostrum, P. De Sutter, J. Meys, H. Verstraelen // Hum. Reprod.
- 2013. - Vol. 28, N 7. - P. 1809-1815.
