CC BY
24
я артерий. Наряду с дисфункцией сосудистого эндотелия, важнейшую роль в развитии гипертонической ангиопатии с последующим присоединением атеросклеротического поражения [4] играет нарушение эластичности сосудистой стенки [5].
Высокая концентрация ангиотензина II, ассоциированная с АГ, инициирует ремоделирование
матрикса, повышает содержание коллагена и активирует свободнорадикальные процессы в сосудистой стенке [6-9]. Ангиотензин II стимулирует экспрессию воспалительных цитокинов и факторов роста в матриксе, что способствует развитию общевоспалительной реакции, ремоделированию сосудистой стенки и увеличению ее жесткости [10, 11], которые ассоциируются с высоким ССР [5].
При сочетании АГ и гиперхолестеринемии, либо недостижении целевого уровня холестерина (ХС), соответствующего степени сосудистого риска, прогрессирование поражения сосудистой стенки с развитием атеросклеротического процесса значительно ускоряется [12, 13]. В этой связи представляется патогенетически оправданным, с точки зрения профилактики поражения сосудистой стенки, применение ингибиторов ангиотензинпревра-
щающего фермента либо сартанов, ангиопротек-тивный механизм которых очевиден, а эффект уже доказан. Вторым важным компонентом профилактики развития атеросклероза служат гиполипиде-мические средства, в частности статины [12-14], однако ангиопротективный эффект препаратов этой группы связывают, как правило, исключительно с их гиполипидемическими свойствами и способностью уменьшать накопление ХС в сосудистой стенке и снижать воспалительную активность [15]. При этом подробно описана способность статинов, в частности розувастатина, уменьшать жесткость сосудистой стенки [16]. Однако механизмы реализации способности статинов увеличивать эластичность сосудистой стенки остаются малоизученными. Имеются отдельные работы, описывающие снижение уровня коллагена и повышение содержания эластина при длительной терапии питавастати-ном [17, 18]. При этом механизмы воздействия ста-тинов на процессы коллагенобразования у пациентов с АГ и высоким ССР остаются неясными [19]. Жестко-эластические свойства сосудистой стенки определяются соотношением эластина и коллагена (в норме 1:1), синтез и деградация которых регулируется матриксными металлопротеиназами (ММП) и их тканевыми ингибиторами (ТИМП). ММП-1, -2, -9, -13 (коллагеназы) регулируют деградацию коллагена (преимущественно I и III типов, содержащихся в сосудистой стенке, в меньшей степени - II, VII, VII, X, XI типов), ММП-9 (желатина-за) регулирует деградацию эластина, ТИМП (1-4) замедляет расщепление коллагена за счет ингиби-рования металлопротеиназ: ТИМП-1 ингибирует ММП-1, -7, -9, -13; ТИМП-4 ингибирует ММП-2, -14. Нарушение соотношения содержания эластина и коллагена лежит в основе увеличения жесткости сосудистой стенки. При прогрессировании атеросклероза снижается концентрация ТИМП-1, развивается дисбаланс в степени деградации коллагена и эластина в соединительно-тканном матриксе, что приводит к снижению прочности фиброзной покрышки астеросклеротической бляшки, ее разрыву и развитию тромботических осложнений, в частности, острого коронарного синдрома [20].
Аналогичные процессы, обуславливающие ре-моделирование миокарда у больных АГ с высоким ССР, также регулируются ММП, но другими их подтипами [21].
Отмечено, что плазменные уровни ТИМП-1 у мужчин выше, чем у женщин. Нормальный уровень ТИМП-1 увеличивается с возрастом. Концентрация ТИМП-1 напрямую коррелирует с индексом массы тела, индексом атерогенности. Стабильность фиброзной капсулы атеромы определяется состянием коллагеновых структур, стабильность которых регулируется ММП и ТИМП. В этой связи представляется целесообразным оценить вли-
яние статинов на механизмы регуляции метаболизма коллагена сосудистой стенки [22].
Цель исследования — провести сравнительную оценку влияния аторвастатина (20 мг/сут.) и розувастатина (10 мг/сут., 20 мг/сут., 40 мг/сут.) в составе комплексной терапии больных АГ с высоким ССР на уровень ММП-1, ММП-9 и ТИМП-1, ТИМП-4.
Материал и методы
В исследование включены 140 больных АГ II стадии, 2-3 степени с высоким ССР (оценивался по таблице SCORE-1 — Systematic Coronary Risk Evaluation) в возрасте 45-59 лет, средний возраст 55,4±4,3 (мужчин — 118, женщин — 22), продолжительность АГ 5-12 лет. Критерии включения: высокий ССР, наличие АГ II стадии, 2-3 ст., гиперхолестеринемия, для коррекции которой показаны статины, отсутствие в анамнезе применения гиполипидемических средств, наличие гипотензивной терапии, возраст 45-59 лет. Включение в исследование проходило в рамках оценки эффективности гиполипи-демической терапии при высоком ССР в реальной амбу-латорно-клинической практике. Критерии невключения в исследование: наличие нарушения углеводного обмена, курение, индекс массы тела >35 кг/м2.
Индекс массы тела у включенных в исследование больных составлял 25-35 кг/м2 (избыточная масса тела или ожирение I ст.). Основные факторы ССР — АГ и гиперхолестеринемия (уровень общего ХС — 6-8 ммоль/л). При включении в исследование больным в условиях ам-булаторно-поликлинического наблюдения был назначен аторвастатин 20 мг/сут., который они получали в течение 1 года, но не достигли целевого уровня ХС и ХС липопро-теинов низкой плотности (ЛНП), в связи с чем аторвастатин был заменен на розувастатин 10 мг/сут. В случае недостижения целевого уровня ХС и ХС ЛНП в течение 4 нед., доза препарата увеличивалась до 20 мг/сут., а при недостижении целевого уровня ХС и ХС ЛНП в течение последующих 4 нед., доза увеличивалась до 40 мг/сут., далее в случае недостижения целевых уровней к лечению дополнялся эзатимиб 10 мг/сут. (в соответствии с Российскими рекомендациями, VI пересмотр) [23]. После назначения эзатемиба больные из исследования исключались. Продолжительность лечения розувастатином составляла 18 мес., при этом дозу 10 мг/сут. получали 90 пациентов, 20 мг/сут. — 24, 40 мг/сут. — 26 больных. Количество больных, включенных в исследование, в ходе его выполнения не изменилось.
В качестве антигипертензивной терапии больные получали эналаприл 20-40 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., при недостижении целевого артериального давления лечение дополняли метопрололом 100150 мг/сут., дозовые режимы определялись эффективностью терапии. Для повышения приверженности к лечению при включении в исследование и каждые 6 мес. в процессе наблюдения с больными проводились индивидуальные беседы о значимости непрерывной гиполи-пидемической и антигипертензивной терапии, необходимости достижения целевых показателей липидного профиля и артериального давления.
Наряду с определением в крови концентрации ХС, ХС ЛНП и других параметров липидного спектра, а так-
Таблица 1
Содержание ММП-1, ММП-9 в сыворотке крови больных высокого ССР
Показатель Группы больных Сроки исследования
Исходно 1 год лечения 6 мес. лечения 12 мес. лечения 18 мес. лечения
аторвастатином розувастатином розувастатином розувастатином
ММП-1 Розувастатин 31,8 [28,7; 37,3] 26,4 [24,2; 27,9] 18,7 [16,3; 20,9] 16,7 [11,8; 18,2] 16,6 [11,2; 18,0]
(нг/мл) 10 мг/сут. n1=90 р1=0,032 р2=0,031 р2=0,027 р2=0,036
Розувастатин 32,2 [29,1; 35,4] 28,9 [25,3; 30,2] 16,2 [14,3; 20,2] 15,8 [10,4; 17,3] 15,4 [9,4; 16,6]
20 мг/сут. n2=24 р1=0,049 р2=0,019 р2=0,018 р2=0,020
Розувастатин 36,7 [34,1; 40,9] 34,7 [29,1; 36,4] 17,1 [13,9; 19,7] 16,8 [11,2; 19,0] 15,1 [10,1; 17,8]
40 мг/сут. n3=26 р1=0,067 р2=0,022 р2=0,021 р2=0,018
ММП-9 Розувастатин 213,8 [189,4; 224,3] 204,8 [172,6; 219,4] 168,8 [159,2; 190,1] 160,4 [149,2; 180,1] 164,8 [154,7; 171,1]
(нг/мл) 10 мг/сут. n1=90 р1=0,068 р2=0,018 р2=0,024 р2=0,023
Розувастатин 228,3 [201,3; 237,6] 221,4 [198,1; 232,0] 176,4 [163,8; 201,1] 170,4 [157,2; 198,3] 162,3 [149,1; 189,6]
20 мг/сут. n2=24 р1=0,071 р2=0,031 р2=0,032 р2=0,027
Розувастатин 264,7 [241,6; 272,1] 254,6 [232,1; 261,4] 201,3 [180,4; 231,2] 193,2 [175,2; 224,1] 190,4 [162,3; 209,1]
40 мг/сут. n3=26 р1=0,080 р2=0,028 р2=0,034 р2=0,031
Примечание: Р1 — достоверность различий между исходными значениями и полученными на фоне 12 мес. терапии аторвастатином, р2 — достоверность различий результатов после 12 мес. лечения аторвастатином и указанными сроками терапии розувастатином.
Таблица 2
Содержание ТИМП-1, ТИМП-4 в сыворотке крови больных высокого ССР
Показатель Группы больных Сроки исследования
Исходно 1 год лечения аторвастатином 6 мес. лечения розувастатином 12 мес. лечения розувастатином 18 мес. лечения розувастатином
ТИМП-1 (нг/мл) Розувастатин 10 мг/сут. (n1= 90) 264,0 [224,3; 272,4] 271,8 [249,2; 281,3] р1=0,089 319,8 [284,2; 341,2] р2=0,034 330,1 [297,1; 348,7] р2=0,028 340,2 [306,4; 357,1] р2=0,014
Розувастатин 20 мг/сут. (n2= 24) 257,3 [226,0; 268,1] 265,8 [234,1; 272,4] р1=0,091 314,2 [270,2; 330,4] р2=0,031 324,7 [285,4; 331,1] р2=0,019 320,1 [291,6; 348,1] р2=0,010
Розувастатин 40 мг/сут. (n3= 26) 213,7 [190,4; 229,7] 224,8 [192,1; 131,1] р1=0,054 306,8 [268,4; 318,4] р2=0,021 318,8 [265,3; 338,4] р2=0,014 324,6 [284,1; 341,8] р2=0,008
ТИМП-4 (нг/мл) Розувастатин 10 мг/сут. (n1= 90) 96,8 [80,3; 110,7] 101,8 [94,3; 119,0] р1=0,084 121,3 [116,9; 132,7] р2=0,029 115,2 [109,4; 127,8] р2=0,019 113,9 [104,2; 131,2] р2=0,038
Розувастатин 20 мг/сут. (n2= 24) 94,8 [82,3; 109,8] 92,4 [80,7; 111,2] р1=0,112 109,3 [84,7; 116,5] р2=0,036 118,2 [108,2; 129,2] р2=0,012 120,3 [118,2; 132,1] р2=0,023
Розувастатин 40 мг/сут. (n3= 26) 87,2 [74,2; 101,3] 94,3 [74,2; 106,8] р1=0,053 114,8 [90,3; 122,7] р2=0,027 117,8 [94,3; 131,2] р2=0,010 115,8 [92,1; 129,4] р2=0,021
Примечание: р1 — достоверность различий между исходными значениями и полученными на фоне 12 мес. терапии аторвастатином, р2 — достоверность различий результатов после 12 мес. лечения аторвастатином и указанными сроками терапии розувастатином.
же аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансфера-зы (не превышали 3-кратного значения верхней границы нормы), креатинфосфокиназы (не превышала верхней границы нормы), в крови оценивали концентрацию ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4 до начала лечения статинами, через 1 год от начала приема аторвастатина и через 6, 12 и 18 мес. от начала лечения розувастатином.
Содержание всех исследуемых параметров — ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4 — определяли в сыворотке крови методом твердофазного иммуно ферментного анализа (BCM Diagnostics), на многоканальном анализаторе Multiscan FC. Оценивали оптическую плотность образца при длине волны 450 нм и 510 нм в соответствии с инструкцией производителя.
С целью получения референтных значений исследуемых параметров в исследование была включена контрольная группа здоровых доноров-добровольцев — мужчин (15 человек в возрасте 25-40 лет), у которых
однократно оценивалось содержание ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4 в сыворотке крови.
Статистический анализ результатов исследования выполнен с использованием Statistica 6,0. Характер распределения выборки оценивался по критерию Шапи-ро-Уилка. Данные, отличные от нормального распределения, представлены в виде медианы — Me и интерквартального интервала Q25; Q75. При статистической обработке использовались методы непараметрической статистики. Достоверность различий между количественными признаками в сравниваемых выборках оценивались по критерию Манна-Уитни, использовали ранговый дисперсионный анализ по Фридмену (Friedman ANOVA — сравнение непараметрических параметров >3 групп — апостериорный анализ), критерий Вилкоксона (для парного сравнения групп) с учетом поправки Бон-феррони. Уровнем критической значимости (р) считали значения <0,05.
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40%
92,63 94,55
Аторвастатин 1 год терапии
Розувастатин 6 мес. терапии
Розувастатин 12 мес. терапии
Розувастатин 18 мес. терапии
Щ 10 мг/сут. Щ 20 мг/сут. Щ 40 мг/сут.
Рис. 1 Содержание ММП-1 в сыворотке крови больных АГ высокого риска на фоне терапии аторвастатином и розувастатином в различных дозовых режимах. Исходный уровень параметра принят за 100%.
100%-
90%-
80%-
70%-
96 9-7 96
Аторвастатин 1 год терапии
Розувастатин 6 мес. терапии
Розувастатин 12 мес. терапии
Розувастатин 18 мес. терапии
Щ 10 мг/сут. Щ 20 мг/сут. Щ 40 мг/сут.
Рис. 2 Содержание ММП-9 в сыворотке крови больных АГ высокого риска на фоне терапии аторвастатином и розувастатином в различных дозовых режимах. Исходный уровень параметра принят за 100%.
Исследование соответствовало принципам Хельсинкской декларации; одобрено региональным Этическим комитетом при ФГБОУ ВО "Курский государственный медицинский университет" Минздрава России (протокол № 40 от 07.12.2017); все пациенты подписывали информированное согласие.
Результаты
Оценка исходного содержания в крови метал-лопротеиназ (таблица 1) показала, что концентрация ММП-1 во всех исследуемых группах была выше референтных значений у здоровых лиц (в соответствии с инструкцией производителя) и концентрации, определеной в крови здоровых доно-
ров контрольной группы — 12,8 [10,1; 16,2] нг/мл (р<0,05). Содержание ММП-9 во всех исследуемых группах также было выше референтных значений (в соответствии с инструкцией производителя) и здоровых доноров контрольной группы — 134,7 [121,4; 143,2] нг/мл (р<0,05).
У включенных в исследование больных исходный уровень как ТИМП-1, так и ТИМП-4 был выше, чем у здоровых лиц контрольной группы — 413,2 [401,1; 434,6] нг/мл (р<0,05); 175,8 [162,4; 183,6] нг/мл (р<0,05), соответственно (таблица 2).
При этом достоверных различий по содержанию в крови ММП-1, ММП-9 между группами не выявлено, за исключением группы, в которой для
145% 135% 125% 115% 105% 95%
144
Аторвастатин 1 год терапии
Розувастатин 6 мес. терапии
Розувастатин 12 мес. терапии
Розувастатин 18 мес. терапии
Щ 10 мг/сут. Щ 20 мг/сут. 40 мг/сут.
Рис. 3 Содержание ТИМП-1 в сыворотке крови больных АГ высокого и очень высокого ССР на фоне терапии аторвастатином и розувастатином в различных дозовых режимах. Исходный уровень параметра принят за 100%.
145% 135% 125% 115% 105% -95%-
Аторвастатин 1 год терапии
Розувастатин 6 мес. терапии
Розувастатин 12 мес. терапии
Розувастатин 18 мес. терапии
Щ 10 мг/сут. Щ 20 мг/сут. Щ 40 мг/сут.
Рис. 4 Содержание ТИМП-4 в сыворотке крови больных АГ высокого и очень высокого ССР на фоне терапии аторвастатином и розувастатином в различных дозовых режимах. Исходный уровень параметра принят за 100%.
достижения целевого уровня ХС ЛНП потребовалось применять розувастатин в дозе 40 мг/сут., величина ММП-9 в этой группе была выше, чем в остальных группах (р<0,05). В этой же группе отмечено и более низкое содержание ТИМП-1 (р<0,05).
Анализ изменений содержания ММП-1 в результате терапии аторвастатином (таблица 1, рисунок 1) показал, что наибольшее снижение концентрации ММП-1 (на 15,1%) наблюдалось только у больных первой группы, получавших впослед-
ствии розувастатин в дозе 10 мг/сут., в других группах изменение содержания ММП-1 незначительное: у больных второй группы, получавших впоследствии розувастатин в дозе 20 мг/сут. — на 7,4%; у больных третьей группы, получавших впоследствии розувастатин в дозе 40 мг/сут. достоверных изменений не зафиксировано.
Замена аторвастатина на розувастатин в течение 6 мес. сопровождалась (здесь и далее: в сравнении с исходным уровнем исследуемого параметра) снижением концентрации ММП-1 при приеме розуваста-
тина в дозе 10 мг/сут. на 41,2%, в дозе 20 мг/сут. — на 49,7%, в дозе 40 мг/сут. — на 53,4% (р<0,05 в сравнении с уровнем после приема аторваста-тина). Терапия розувастатином в дозе 10 мг/сут. в течение 12 мес. сопровождалась дальнейшим снижением концентрации ММП-1 на 47,5%, к 18 мес. — сохранялась на достигнутом уровне. Применение розувастатина в дозе 20 мг/сут. в течение 12 и 18 мес. не приводило к дальнейшему снижению ММП-1, ее концентрация сохранялась на достигнутом уровне (р<0,05 в сравнении с уровнем после приема аторвастатина). В группе пациентов, получавших терапию розувастатином 40 мг/сут. в течение 12 и 18 мес., содержание ММП-1 фактически сохранялось на достигнутом уровне и составляло
54.3 и 58,8% от исходного уровня, соответственно (р<0,05).
Обращает на себя внимание, что в первые 6 мес. терапии отмечались дозозависимые различия в степени динамики ММП-1: прием розувастатина 10 мг/сут. приводил к меньшему приросту содержания ММП-1, чем 20 или 40 мг/сут. (р<0,05), хотя различий в эффективности между последними дозами не выявлено (р>0,05).
Анализ динамики содержания ММП-9 показал (таблица 1, рисунок 2), что на фоне терапии аторва-статином в любом из дозовых режимов отсутствуют изменения со стороны указанного параметра. При приеме розувастатина в различных дозовых режимах (10 мг/сут., 20 мг/сут., 40 мг/сут.) отмечалось снижение концентрации ММП-9 к 6 мес. — на 21,1; 22,7 и 23,9%, соответственно; к 12 мес. — на 25,0;
25.4 и 28,0%; к 18 мес. — на 22,9; 28,9 и 28,1%, соответственно (р<0,05 в сравнении с уровнем после приема аторвастатина).
Анализ динамики содержания ТИМП-1 показал (таблица 2, рисунки 3 и 4), что на фоне терапии аторвастатином в каждой из трех групп отсутствуют достоверные изменения со стороны указанного параметра (р>0,05). В группе пациентов, в дальнейшем принимавших розувастин 10 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение ТИМП-1 на 21,1%, к 12 мес. — на 25,0%, к 18 мес. — на 28,9% (р<0,05). В группе пациентов, принимавших розувастин 20 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение ТИМП-1 на 22,1%, к 12 мес. — на 26,2%, к 18 мес. — на 24,4%. При приеме розувастатина 40 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение ТИМП-1 на 43,6%, к 12 мес. — на 49,2%, к 18 мес. — на 51,9%. Обращает на себя внимание, что наибольшее повышение содержания ТИМП-1 наблюдалось в группе пациентов, принимавших розу-вастатин в дозе 40 мг/сут. (р<0,05). Различий в эффективности розувастатина в дозах 10 и 20 мг/сут. не отмечено (р<0,05).
При анализе динамики концентрации ТИМП-4 на фоне терапии аторвастатином в каждой из трех
групп (таблица 2, рисунки 3 и 4) отмечалось отсутствие достоверных изменений со стороны указанного параметра (р>0,05). В группе пациентов, принимавших розувастин 10 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение содержания ТИМП-4 на 25,3%, к 12 мес. — на 19,0%, к 18 мес. — на 17,7%. В группе пациентов, принимавших розувастин 20 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение ТИМП-9 на 15,3%, к 12 мес. — на 24,7%, к 18 мес. — на 26,9%. При приеме розувастатина 40 мг/сут., к 6 мес. терапии отмечалось повышение ТИМП-9 на 31,7%, к 12 мес. — на 35,1%, к 18 мес. — на 32,8% (р<0,05).
При замене аторвастатина на розувастатин уже к 6 мес. терапии наблюдалось достоверное повышение содержания ТИМП-9. При этом на фоне терапии розувастатином в дозах 20 и 40 мг/сут. отмечалась более выраженная динамика ТИМП-9 к 12 и 18 мес. терапии (р<0,05). Значимых различий по влиянию на концентрацию ТИМП-9 между средними и высокими дозами розувастатина не обнаружено (р>0,05).
Обсуждение
Полученные результаты свидетельствуют о повышенном содержании (в отличие от здоровых людей) ММП-1 и ММП-9 и низкой концентрации ТИМП-1 и ТИМП-4 в крови больных АГ с высоким ССР. Длительное применение розувастатина (10 мг/сут.; 20 мг/сут.; 40 мг/сут.) в составе комплексной терапии больных АГ с высоким ССР влияет на параметры метаболизма эластина и коллагена сосудистой стенки, уменьшая уровень ММП-1, ММП-9 и увеличивая содержание ТИМП-1, ТИМП-4, что согласуется с имеющимися на сегодняшний день данными, в частности, о повышении ММП-2 и ММП-9 при АГ [24, 25] и увеличении в крови ММП-2 и ММП-9 у животных при экспериментальных моделях гипертензии [26, 27]. Такие изменения ассоциируются с развитием гипертонической ангиопатии, за счет нарушения протео-лиза коллагена IV типа, инициирующего процессы миграции и инфильтрации сосудистого эндотелия с формированием атеросклеротического поражения, увеличением жесткости артериального русла [25, 28, 29]. Повышение уровня ММП-9 в клинической практике было отмечено при гипертоническом кризе [30].
Полученные в результате настоящего исследования данные свидетельствуют о неоднозначном влиянии статинов на уровень исследуемых ММП у пациентов с АГ и высоким ССР: аторвастатин (10 мг/сут.) фактически не влияет на содержание ММП-1, ММП-9 и уровень ТИМП-1 и ТИМП-4 в отличие от розувастатина, позитивное воздествие которого на процессы метаболизма коллагена было продемонстрировано в исследовании.
Таким образом, больные, у которых целевой уровень ХС ЛНП был достигнут применением ро-зувастатина в дозе 40 мг/сут. имели более выраженное снижение ММП-1, чем при лечении розувастатином в дозах 10 и 20 мг/сут. (p<0,05), при этом дозовых различий при лечении малыми и средними дозами не наблюдалось. При лечении аторвастатином не происходило существенных изменений концентрации ММП-1.
Розувастатин оказывал менее выраженное влияние на ММП-9, чем на ММП-1, при этом повышение дозы розувастатина не влияло на характер и интенсивность снижения ММП-9 (p<0,05).
Заключение
Больные АГ с высоким ССР характеризуются, в сравнении со здоровыми лицами, более высоким
Литература/References
1. Boytsov SA, Balanova YuA, Shalnova SA, et al. Arterial hypertension among individuals of 25-64 years old: prevalence, awareness, treatment and control. By the data from ECCD. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2014; 13(4):4-14. (In Russ.) Бойцов С. А., Баланова Ю. А., Шальнова С. А. и др. от имени участников исследования ЭССЕ-РФ. Артериальная гипертония среди лиц 25-64 лет: распространенность, осведомленность, лечение и контроль. По материалам исследования ЭССЕ. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2014;13(4):4-14. doi:10.15829/1728-8800-2014-4-4-14.
2. Kobalava ZD, Konradi AO, Nedogoda SV, et al. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020;25(3):3786. (In Russ.) Кобалава Ж. Д., Конради А. О., Недогода С. В. и др. Артериальная гипер-тензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. 2020;25(3):3786. doi:10.15829/1560-4071-2020-3-3786.
3. Portnova EV. Analysis of target organ damage in patients with hypertension and supraventricular arrhythmias against the background of cognitive impairment. Fundamental Research. 2013;9(3):448-52. (In Russ.) Портнова Е. В. Анализ поражения органов-мишений у пациентов с гипертонической болезнью и суправентрикулярными нарушениями ритма на фоне когнитивных нарушений. Фундаментальные исследования. 2013;9(3):448-52.
4. Osadchuk MA, Solodenkova KS. Mediators of inflammation: the role in development of vascular lesions and cardiovascular risk evaluation. Kardiologiya i Serdechno-Sosudistaya Khirurgiya. 2016;9(4):63-72. (In Russ.) Осадчук М.А., Солоденков К. С. Медиаторы воспаления: роль в развитии сосудистых поражений и оценке кардиоваскулярного риска. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2016;9(4):63-72. doi: 10.17116/ kardio20169463-72.
5. Ostroumova OD, Kochetkov AI, Kopchenov II, et al. The hardness of the vessel wall in patients with arterial hypertension. Systemic Hypertension. 2015;12(2):43-8. (In Russ.) Остроумова О. Д., Кочетков А. И., Копченов И. И. и др. Жесткость сосудистой стенки у пациентов с артериальной гипертонией. Системные гипертензии. 2015;12(2):43-8. doi:10.26442/SG29073.
6. Fatenkov OV, Simerzin VV, Gagloeva IV, et al. Endothelial dysfunction as predictor of subclinical and manifest atherosclerosis.
содержанием в крови ММП-1, ММП-9 и низкой концентрацией ТИМП-1 и ТИМП-4.
Применение аторвастатина (20 мг/сут. в течение 12 мес.) у больных АГ с высоким ССР не оказывают существенного влияния на содержание ММП-1, ММП-9, ТИМП-1, ТИМП-4.
Длительная терапия розувастатином больных АГ с высоким ССР сопровождается снижением в крови уровня ММП-1, ММП-9, повышением ТИМП-1 и ТИМП-4. Позитивная зависимость изменения исследуемых параметров от дозы розувастатина отмечена лишь в отношении ММП-1, ТИМП-1, ТИМП-4 при приеме розувастатина 40 мг/сут.
Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.
Science and Innovations in Medicine. 2018;3(3):39-46. (In Russ.) Фатенков О. В., Симерзин В. В., Гаглоева И. В. и др. Эндо-телиальная дисфункция как предиктор субклинического и манифестного атеросклероза. Наука и инновации в медицине. 2018;3(3):39-46. doi:10.35693/2500-1388-2018-0-3-39-46.
7. Kac YаA, Parhonyuk EV, Akimova NS. Stiffness of the vascular wall from the standpoint of connective tissue damage in cardiovascular diseases. Fundamental Research. 2013;5(3):189-95. (In Russ.) Кац Я. А., Пархонюк Е. В., Акимова Н. С. Жесткость сосудистой стенки с позиции повреждения соединительной ткани при сердечно-сосудистых заболеваниях. Фундаментальные исследования. 2013;5(3):189-95.
8. Kolpakova AF. Disruptions of elastic arteries properties and endothelial function: modern methods for correction and prevention. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2015; 14(3):75-81. (In Russ.) Колпакова А. Ф. Нарушение эластических свойств артерий и функции эндотелия: современные способы коррекции и профилактики. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2015;14(3):75-81. doi:10.15829/1728-8800-2015-3-75-81.
9. Golikov AP, Boytsov SA, Mihin VP, et al. Free radical oxidation and cardiovascular disease: correction with antioxidants. Physician. 2003;4:1-5. (In Russ.) Голиков А. П., Бойцов С. А., Михин В. П. и др. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология: коррекция антиоксидантами. Лечащий врач. 2003;4:1-5.
10. Shevchenko OP, Shevchenko АО. Angiotensin II and myocardial infarction. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2008;4(3):105-10. (In Russ.) Шевченко О. П., Шевченко А. О. Ангиотензин II и инфаркт миокарда. Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2008;4(3):105-10. doi:10.20996/1819-6446-2008-4-3-105-110.
11. Barsukov AV, Kornejchuk NN, Shustov SB. High-grade arterial hypertension: from symptom to diagnosis. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo medicinskogo universiteta imeni I. I. Mechnikova. 2017;9(2):7-18. (In Russ.) Барсуков А. В., Корнейчук Н. Н., Шустов С. Б. Высокорениновые артериальные гипертензии: от симптома к диагнозу. Вестник СевероЗападного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова. 2017;9(2):7-18. doi: 10.17816/ mechnikov2017927-18.
12. Mikhin VP, Zhilyaeva YuA, Vorotyntseva VV, et al. Hypolipidemic and pleiotropic efficacy of rosuvastatin in arterial hypertension patients of high cardiovascular risk in long-term outpatient follow-up. Russian Journal of Cardiology. 2016;(12):90-6. (In Russ.) Михин В. П., Жиляева Ю. А., Воротынцева В. В. и др. Гиполипидемическая и плейотропная эффективность розувастатина у больных артериальной гипертонией с высоким сердечно-сосудистым риском в условиях длительного амбулаторного наблюдения. Российский кардиологический журнал. 2016;(12):90-6. doi:10.15829/1560-4071-2016-12-90-96.
13. Mihin VP, Zhilyaeva YuA, Chernyatina MA, et al. Hypolipidemic and pleiotropic efficacy of generic statins in patients with high cardiovascular risk in outpatient practice. Russian Medical Journal. 2016;19:1263-70. (In Russ.) Михин В. П., Жиляева Ю.А., Чернятина М. А. и др. Гиполипидемическая и плейо-тропная эффективность дженерических статинов у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска в амбулаторной практике. Русский медицинский журнал. 2016;19:1263-70. doi:10.15829/1560-4071-2016-12-90-96.
14. Okunevich VI. Hypolipidemic therapy of dyslipoproteidemia with statins: their role in the complex treatment of atherosclerosis. Reviews on clinical pharmacology and drug therapy. 2004;3(4):2-14. (In Russ.) Окуневич В. И. Гиполипидемическая терапия дислипопротеидемий статинами: их роль в комплексном лечении атеросклероза. Обзоры по клинической фармакологии лекарственной терапии. 2004;3(4):2-14. doi:10.17816/ RCF193291-301.
15. Yakovenko EI, Mamedov MN. Effect of metabolic effects of statins on clinical manifestations of atherosclerosis. Russian Journal of Cardiology. 2012;(2):85-90. (In Russ.) Яковенко Е. И., Мамедов М. Н. Влияние метаболических эффектов статинов на клинические проявления атеросклероза. Российский кардиологический журнал. 2012;2:85-90.
16. Drapkina OM, Palatkina LO, Zyatenkova EV. Pleiotropic effects of statins. action on vascular rigidity. Vrach (The Doctor). 2012;9:5-9. (In Russ.) Драпкина О. М., Палаткина Л. О., Зятенкова Е. В. Плейотропные эффекты статинов. Влияние на жесткость сосудов. Врач. 2012;9:5-9.
17. Semenova AE, Sergienko IV. The place of pitavastatin in the treatment and prevention of cardiovascular diseases. Atherosclerosis and dyslipidemia. 2017;3:33-45. (In Russ.) Семенова А. Е., Сергиенко И. В. Место питавастатина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3:33-45.
18. Drapkina OM, Gegenava BB. Statins and carbohydrate metabolism. Effective pharmacotherapy. 2015;32:24-31. (In Russ.) Драпкина О. М., Гегенава Б. Б. Статины и углеводный обмен. Эффективная фармакотерапия. 2015;32:24-31.
19. Bubnova MG. Undesirable effects of statin therapy: real evidence. Kardiosomatics. 2019; 10(1):51-61. (In Russ.) Бубнова М.Г. Нежелательные эффекты терапии статинами: реальные доказательства. Кардиосоматика. 2019;10(1):51-61.
20. Ceron CS, Luizon MR. Plasma matrix metalloproteinases in coronary artery disease patients. Eur J Clinical Investigation. 2016;46(1):104-5. doi:101111/eci.12537.
21. Prudnikov AR, Schupakova AN. Matrix metalloproteinases: role in the development of myocardial postinfarction remodeling. Regional blood circulation and microcirculation. 2018;17(1):13-24. (In Russ.) Прудников А. Р., Щупакова А. Н. Матриксные металлопротеиназы: роль в развитии постинфарктного ре-моделирования миокарда. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2018; 17(1 ): 13-24. doi:10.24884/1682-6655-2018-17-1-13-24.
22. Grigorkevich OS, Mokrov GV, Kosova LYu. Matrix metallopro-teinases and their inhibitors. Pharmacokinetics and Pharma-codynamics. 2019;(2):3-16. (In Russ.) Григоркевич О. С., Мокров Г. В., Косова Л. Ю. Матриксные металлопротеиназы и их ингибиторы. Фармакокинетика и Фармакодинамика. 2019;(2):3-16. doi:10.24411/2587-7836-2019-10040.
23. Ezhov MV, Sergienko IV, Aronov DM, et al. Diagnosis and correction of lipid metabolism disorders for the prevention and treatment of atherosclerosis. Atherosclerosis and dyslipidemia. 2017;3(28):5-22. (In Russ.) Ежов М. В., Сергиенко И. В., Аронов Д. М. и др. Диагностика и коррекция нарушений ли-пидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Атеросклероз и дислипидемии. 2017;3(28):5-22.
24. Ahmed SH, Clark LL, Pennington WR, et al. Matrix metallopro-teinases/tissue inhibitors of metalloproteinases: relationship between changes in proteolytic determinants of matrix composition and structural, functional, and clinical manifestations of hypertensive heart disease. Circulation. 2006;113(17):2089-96. doi:10.1161/CIRCULATI0NAHA.105.573865.
25. Yasmin, McEniery CM, Wallace S, et al. Matrix metallopro-teinase-9 (MMP-9), MMP-2, and serum elastase activity are associated with systolic hypertension and arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005;25(2):372. doi:10.1161/01. ATV.0000151373.33830.41.
26. Castro MM, Rizzi E, Figueiredo-Lopes L, et al. Metalloproteinase inhibition ameliorates hypertension and prevents vascular dysfunction and remodeling in renovascular hypertensive rats. Atherosclerosis. 2008;198(2):320-31. doi: 10.1016/j. atherosclerosis.200710.011.
27. Flamant M, Placier S, Dubroca C, et al. Role of matrix metallopro-teinases in early hypertensive vascular remodeling. Hypertension. 2007;50(1):212-8. doi:10.1161/HYPERTENSI0NAHA.107.089631.
28. Sluijter JP, de Kleijn DP, Pasterkamp G. Vascular remodeling and protease inhibition — bench to bedside. Cardiovasc Res. 2006;69(3):595-603. doi:10.1016/j.cardiores.200511.026.
29. Basalyga DM, Simionescu DT, Xiong W, et al. Elastin degradation and calcification in an abdominal aorta injury model: role of matrix metalloproteinases. Circulation. 2004;110(22):3480-7. doi:101l161/01.CIR.0000148367.08413.E9.
30. Valente FM, de Andrade DO, Cosenso-Martin LN, et al. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 are elevated in individuals with hypertensive crisis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):132. doi:101186/s12872-020-01412-5.
