CC BY
25
Содержание фибронектина в сыворотке крови при синдроме поликистозных яичников у женщин с различной массой тела
К.м.н. Л.А. МОГИЛЬНИЦКАЯ
Хмельницкая областная больница, Хмельницкий, Украина
Цель исследования — изучить содержание фибронектина в сыворотке крови (как маркера эндотелиальной дисфункции) при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) у женщин с разной массой тела, а также взаимосвязь уровня фибронектина с эндотелийзависимой дилатацией и другими факторами риска сердечно-сосудистой патологии. Материал и методы. Обследованы 62 женщины: 45 — с СПКЯ (23 женщины с ожирением, 22 — с нормальной массой тела) и 20 — контрольная группа. Уровень фибронектина определяли иммуноферментным методом. Эндотелийзависимую ди-латацию измеряли по стандартной технологии Целлеймайера.
Результаты. При СПКЯ независимо от массы тела пациенток содержание фибронектина в сыворотке крови оказалось выше, чем у женщин контрольной группы. Уровень фибронектина у пациенток с СПКЯ и ожирением был выше, чем у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела. Выявлена прямая корреляция между содержанием фибронектина и индексом массы тела, индексом НОМА, показателями липидного обмена, уровнем андрогенов и обратная — с эндотелийза-висимой дилатацией.
Заключение. СПКЯ как в сочетании с ожирением, так и без него, сопровождается повышением уровня фибронектина в сыворотке крови. Гиперандрогенемия, дислипидемия, инсулинорезистентность, ожирение могут играть роль в повышении этого уровня. Повышение содержания фибронектина может быть одним из проявлений эндотелиальной дисфункции при СПКЯ.
Ключевые слова: фибронектин, синдром поликистозных яичников, инсулинорезистентность, эндотелиальная дисфункция.
Serum levels of fibronectin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome
L.A. MOGYLNYTSKA
Khmelnytsky regional hospital, Khmelnytsky, Ukraine
Aim — to investigate serum level of fibronectin in obese and non-obese women with polycystic ovary syndrome (PCOS) as a marker of endothelial dysfunction, and the relationship of that factor to the endothelium-dependent dilatation and other risk factors for cardiovascular disease.
Material and methods. We study 62 women: 45 — with PCOS (23 obese women, 22 — non-obese) and 20 — a control group. Serum level of fibronectin was determined by ELISA. Endothelium-dependent dilatation was measured by test of Celermajer. Data was presented as mean ± SD.
Results. We found an elevation of serum level of fibronectin in obese women with PCOS compared to control (258,12±48,47 and 196,34±46,68 pmol/ml respectively; р<0,05), in non-obese women compared to control (227,62±35,36 and 196,34±46,68 pmol/ml respectively, р<0,05). Serum level of fibronectin in obese was higher than non-obese women (258,12±48,47 и 227,62±35,36 pmol/ml respectively, р<0,05). Also, there are a correlation between the serum levels of fibronectin and BMI, HOMA index, lipid metabolism, androgens in PCOS women obese and non-obese (p<0,05).
Conclusion. Serum level of fibronectin is elevated in obese and non-obese women with PCOS. Hyperandrogenemia, dyslipid-emia, insulin resistence, obesity appears to be significant factor to contributing elevation of fibronectin. The revealed change of fibronectin could reflect an endothelial dysfunction in PCOS.
Keywords: fibronectin, polycystic ovary syndrome, insulin resistance, endothelial dysfunction.
doi: 10.14341^^201662427-31
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) наблюдается у 5—10% женщин репродуктивного возраста [1] и характеризуется гиперандрогенемией, нарушением менструального цикла, ановуляцией, бесплодием [2]. При СПКЯ возрастает также число факторов сердечно-сосудистого риска [3] и раннего атеросклероза [4]. Инсулинорезистентность и гипер-инсулинизм, которые часто выявляются у пациенток с СПКЯ, связаны с хроническим воспалением [5] и увеличением сердечно-сосудистого риска [6].
Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в развитии атеросклеротического процесса. С нарушения функций клеток эндотелия, возможно, и начинается процесс формирования атероскле-
© Л.А. Могильницкая, 2016 ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2016
ротического поражения. Функциональное состояние эндотелия характеризуется с одной стороны эндотелийзависимой дилатацией, а с другой — содержанием эндотелиальных вазоактивных факторов.
Гликопротеин фибронектин присутствует в плазме, экстрацеллюлярном матриксе и на поверхности клеток. Он способствует межклеточным взаимодействиям и взаимодействию клеток с экстра-целлюлярным матриксом, принимая участие в формировании и реконструкции тканей [7].
Фибронектин способен прикрепляться к разнообразным клеткам и присоединять различные моле-
Сведения об авторе:
Могильницкая Лилия Анатольевна — к.м.н., врач-эндокринолог, Хмельницкая областная больница, Хмельницкий, Украина, e-mail: moglnytska@mail.ua
Таблица 1. Гормональный статус обследованных лиц
Показатель Контрольная группа СПКЯ с ожирением СПКЯ с нормальной массой тела
Число обследованных лиц 20 23 22
Оценка по шкале Ферриман—Галвея, баллы 5,25 10,04 9,68
ЛГ, МЕ/л 4,83+1,64 7,26+1,65 7,54+2,3
ФСГ, МЕ/л 6,7+1,68 5,51+1,12 4,78+1,78
ЛГ/ФСГ 0,7+0,125 1,3+0,21 1,84+0,44
Общий тестостерон, нмоль/л 3,15+0,54 5,37+1,36 5,13+1,39
Свободный тестостерон, нмоль/л 2,98+0,81 5,18+1,71 4,99+1,41
ДГЭА-С, нмоль/л 264,22+107,11 518,43+118,39 506,28+94,75
ССГ, нмоль/л 48,23+8,13 42,51+4,8 41,96+5,15
ИсвТ 6,74+1,77 12,53+2,74 12,24+2,83
кулы — коллаген, гликозаминогликаны, фибрин, интегрин и др. [8].
Содержание фибронектина в сыворотке может быть одним из маркеров эндотелиальной активации, отображающих изменения экстрацелюлярного матрикса и сосудистой стенки при патологических состояниях.
Цель исследования — изучить содержание фибронектина в сыворотке крови при СПКЯ у женщин с разной массой тела, а также связь уровня фи-бронектина с эндотелийзависимой дилатацией и другими факторами сердечно-сосудистой риска.
Материал и методы
Обследованы 62 женщины: 45 — с СПКЯ и 20 — контрольная группа. Женщины с СПКЯ были разделены на две группы: с ожирением (я=23) и с нормальной массой тела (я=22). Все женщины добровольно подписали информированное согласие на участие в исследовании. Протокол исследования был одобрен на заседании локального этического комитета Хмельницкой областной больницы (протокол №3 от 8.02.12).
Диагноз СПКЯ устанавливали при наличии двух из трех ниже перечисленных признаков: олиго- и/ или аменорея (6 менструальных циклов за текущий год), гиперандрогенизм, структурно измененные полициклические яичники [9]. Андрогенизм определяли по совокупности клинически проявлений, таких как гирсутизм (8 баллов и более по шкале Ферриман—Галвея) [10], акне, алопеция по мужскому типу, а также лабораторных признаков, таких как повышение уровня общего и свободного тестостерона (Т), дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), секссвязывающего глобулина (ССГ), индекса свободного тестостерона (ИсвТ).
С целью исключения других причин нарушения менструального цикла определяли уровни ТТГ, ПРЛ, 17-оксипрогестерона в сыворотке и кортизола в суточной моче. У всех обследованных женщин эти
показатели были в норме. ИсвТ расссчитывали по формуле: Общий Т х 100 / ССГ [11].
Яичники считали поликистозно измененными при наличии 12 фолликулов и более диаметром 2—9 мм и/или при размерах яичников более 10 см3 .
У всех женщин определяли индекс массы тела (ИМТ). ИМТ женщин с СПКЯ и нормальной массой тела составлял 18—25 кг/м2, а женщин с СПКЯ и ожирением — 30—40 кг/м2. Для оценки типа ожирения измеряли отношение окружности талии и бедер (ОТ/ОБ). Окружность талии у женщин с ожирением превышала 80 см, а ОТ/ОБ было больше 0,8, что позволило диагностировать центральный тип ожирения. Гормональный статус обследованных женщин приведен в табл. 1.
У женщин с ожирением с целью исключения сахарного диабета и нарушения толерантности к глюкозе проводили стандартный тест толерантности к глюкозе.
Женщины контрольной группы соответствовали по возрасту женщинам с СПКЯ. По данным УЗИ, структура яичников у них была нормальной, менструальный цикл длительностью от 21 до 35 дней — регулярным, клинические и лабораторные признаки гиперандрогенизма отсутствовали.
Среди обследованных не было беременных, курильщиков и женщин, страдающих артериальной гипертензией. В исследование не включались женщины, употреблявшие в течение последних 6 мес противозачаточные средства, антиандрогены, глю-кокортикоиды, а также препараты, способные влиять на состояние эндотелия (нитраты, статины, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина).
Инсулинорезистентность оценивали по индексу НОМА [12]. Дополнительно рассчитывали глюкозо-инсулиновое соотношение ^Ж) [13]. Клинико-ла-бораторная характеристика обследованных лиц приведена в табл. 2.
Эндотелийзависимую дилатацию измеряли по стандартной методике [22]. Уровень фибронектина
Таблица 2. Клинико-лабораторная характеристика обследованных женщин
Показатель Контрольная группа СПКЯ с ожирением СПКЯ с нормальной массой тела
Возраст, годы 20,15+2,15 22,82+3,03 22,81+2,03
ИМТ, кг/м2 20,79+2,31 36,41+6,42 22,71+2,37
ОТ, см 67,7+4,31 85,86+6,43 82,18+5,55
Глюкоза крови натощак, ммоль/л 4,8+0,53 5,05+0,8 4,73+0,92
Гликозилированый гемоглобин, % 5,33+0,43 5,5+0,5 5,57+0,51
Общий холестерин, ммоль/л 3,79+0,52 5,55+1,75 4,66+0,74
ЛПВП, ммоль/л 1,4+0,17 1,12+0,24 1,23+0,2
ЛПНП, ммоль/л 2,38+0,53 3,49+0,76 3,02+0,62
Триглицериды, ммоль/л 1,47+0,28 2,51+0,64 1,99+0,55
Инсулин, пмоль/л 43,45+10,46 113,55+16,08 61,68+16,67
Индекс НОМА 9,19+2,09 25,49+5,61 13,3+5,4
GIR 11,77+3,44 4,53+0,97 7,98+2,03
Эндотелийзависимая дилатация, % 9,01+4,2 3,47+1,2 4,26+1,71
определяли иммуноферментным методом с использованием сорбционных колонок Amprer (Amersham Lifesilence) и тест-систем Amersham pharmacia biotech. Исследования проводили на ELISA-анализаторе Stat Fax-303 Plus.
Статистическую обработку данных проводили методами вариационной и описательной статистики с помощью стандартного пакета статистического расчета данных программы Microsoft Excel 2007. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение. Значимость различий средних оценивали по критерию i-Стьюдента. Различия считали значимыми при р<0,05. Для оценки корреляций между показателями рассчитывали коэффициент Пирсона.
Результаты
Содержание фибронектина в сыворотке крови у женщин с СПКЯ и ожирением составило 258,12±48,47 пмоль/мл, у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела — 227,62±35,36 пмоль/мл и у женщин контрольной группы — 196,34±46,68 пмоль/мл. Содержание фибронектина в сыворотке у женщин с СПКЯ и ожирением превышало показатель в контроле на 31,63% (р<0,05), а у женщин с СПКЯ и нормальной массой тела — на 15,81% (р<0,05). Различия между этими группами (13,65%) также были статистически незначимыми (р<0,05) (см. рисунок).
Нами выявлена статистически значимая обратная корреляция (р<0,05) между уровнем фибронек-тина и эндотелийзависимой дилатацией при СПКЯ независимо от наличия ожирения, а также прямая его корреляция с ИМТ в группе пациенток с СПКЯ и ожирением (табл. 3).
У пациенток с СПКЯ, судя по индексу НОМА и GIR, независимо от наличия ожирения имела место инсулинорезистентность (см. табл. 2). При этом мы выявили статистически значимую (р<0,05) прямую
связь содержания фибронектина с уровнем инсулина и индексом НОМА, а также обратную связь этого показателя с GIR (см. табл. 3).
У женщин с СПКЯ независимо от наличия ожирения наблюдалась дислипидемия (повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП). Поэтому следовало оценить возможное влияние этих сдвигов на уровень фибронектина. В группе пациенток с СПКЯ как при наличии ожирения, так и без него имелась статистически значимая (р<0,05) прямая корреляция уровня фибронектина с содержанием общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, а также, обратная корреляция этого показателя с содержанием ЛПВП (см. табл. 3).
У пациенток с СПКЯ независимо от наличия ожирения выявлена также статистически значимая (^<0,05) прямая корреляция содержания фибронектина с уровнями общего и свободного Т и ИсвТ (см. табл. 3).
Обсуждение
Выявленное нами повышение уровня фибро-нектина при СПКЯ у женщин, независимо от их массы тела, может указывать на развитие эндотели-альной дисфункции при данной патологии. Нарушение функции эндотелия — одно из первых проявлений атеросклероза. Метаболические нарушения при СПКЯ появляются в подростковом возрасте и могут привести к преждевременному развитию атеросклероза. Это подтверждается обнаруженной нами обратной корреляцией уровня фибронектина с эндотелийзависимой дилатацией у обследованных пациенток. Более значительное повышение уровня фибронектина у женщин с СПКЯ и ожирением может отражать роль избыточной массы тела в развитии данных нарушений. На это указывает корреляция уровня фибронектина в сыворотке с ИМТ у пациенток данной группы.
Таблица 3. Коэффициенты корреляций уровня фибронектина с другими показателями
Показатель СПКЯ с ожирением СПКЯ с нормальной
Эндотелийзависимая дилатация -0,57 -0,5
Инсулин 0,8 0,97
НОМА 0,47 0,87
GIR -0,62 -0,72
ИМТ 0,69 0,02
Общий холестерин 0,69 0,79
Триглицериды 0,61 0,66
ЛПНП 0,74 0,82
ЛПВП -0,76 -0,88
Общий тестостерон 0,83 0,92
Свободный тестостерон 0,85 0,91
ИсвТ 0,75 0,79
СПКЯ — это состояние, связанное с нарушением не только репродуктивной функции, но и обмена веществ [14]. Даже в молодом возрасте, высокий ИМТ ассоциируется с риском многих заболеваний [15]. Имеются данные о связи гиперандрогении и/ или кист яичников связаны с избыточной массой тела [13]. Абдоминальное ожирение наблюдается у 50 % женщин с СПКЯ [17]. Отложения висцерального жира сами по себе способствуют гормональным сдвигам [16].
Важная роль в развитии СПКЯ и сахарного диабета 2-го типа у женщин с ожирением принадлежит инсулинорезистентности [17]. Недавно показано, что у женщин с СПКЯ, даже при нормальном уровне глюкозы в крови, периферическая чувствительность к инсулину такая же, как при предиабете [18]. Мы выявили инсулинорезистентность у пациенток с СПКЯ независимо от массы их тела. По-видимому, это играет роль в повышении уровня фибронектина при СПКЯ, так как нами обнаружена прямая корреляция содержания фибронектина с уровнем инсулина и индексом НОМА, а также обратная корреляция — с коэффициентом GIR.
Многочисленными исследованиями установлена связь между инсулинорезистентностью и эндоте-лиальной дисфункцией. Имеются данные, что повышение уровня свободных жирных кислот и воспалительных цитокинов (ФНО, лептин) индуцирует окислительный стресс, который и есть причина эн-дотелиальной дисфункции [19, 20].
У женщин с СПКЯ независимо от массы тела наблюдалась дислипидемия (повышение уровня общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП и снижение уровня ЛПВП), что могло играть роль в повышении содержания фибронектина. Это подтверждается выявленной нами корреляционной связью между уровнем фибронектина и перечисленными сдвигами.
Повышенный при СПКЯ уровень андрогенов может способствовать развитию инсулинорезистент-
258,12*
196,34
227,62*
Контроль СПКЯ СПКЯ
с ожирением с нормальной массой тела
Содержание фибронектина в сыворотке крови.
Примечание.* — р<0,01 между группой лиц с СПКЯ и ожирением и контрольной группой; ** — р<0,05 между группой лиц с СПКЯ и нормальной массой тела и контрольной группой; # — р<0,01 между группой лиц с СПКЯ и ожирением и лиц с СПКЯ и нормальной массой тела.
ности посредством активации андрогенных рецепторов в адипоцитах [5]. С другой стороны, обнаружена обратная корреляция между уровнем андрогенов и сердечно-сосудистым риском у пре- и постменопау-зальных женщин [21]. У пациенток с СПКЯ независимо от массы тела нами выявлено повышение содержания общего и свободного Т, ДГЭА-С, ИсвТ и снижение уровня ССГ. Роль этих сдвигов в повышении уровня фибронектина при СПКЯ подтверждается результатами корреляционного анализа.
Заключение
СПКЯ как в сочетании с ожирением, так и без него характеризуется повышенным содержанием
фибронектина в сыворотке крови. Последнее может быть связано с гиперандрогенией, дислипидемией, инсулинорезистентностью и (в определенной мере) с ожирением. Повышение содержания фибронектина в сыворотке при СПКЯ может отражать развитие
эндотелиальной дисфункции при данной патологии.
Информация о финансировнии и конфликте интересов.
Исследование выполнено на личные средства автора.
AMTEPATYPA/REFERENCES
1. Norman RJ, Dewailly D, Legro RS, Hickey TE. Polycystic ovary syndrome. Lancet. 2007;370(9588):685-697.
doi: 10.1016/S0140-6736(07)61345-2
2. Pasquali R, Gambineri A, Pagotto U. The impact of obesity on reproduction in women with polycystic ovary syndrome. BJOG. 2006;113(10):1148-1159. doi: 10.1111/j.1471-0528.2006.00990.x
3. Orio FJR, Palomba S, Spinelli L, et al. The cardiovascular risk of young women with polycystic ovary syndrome: an observational, analytical, prospective case-control study. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(8):3696-3701. doi: 10.1210/jc.2003-032049
4. Kelly CJ, Speirs A, Gould GW, et al. Altered vascular function in young women with polycystc ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(2):742-746. doi: 10.1210/jcem.87.2.8199
5. Escobar-Morreale HF, Luque-Ramirez M, San Millan JL. The molecular-genetic basis of functional hyperandrogenism and the polycystic ovary syndrome. EndocrRev. 2005;26(2):251-282. doi: 10.1210/er.2004-0004
6. Tzeng CR, Chang YC, Chang YC, et al. Cluster analysis ofcardio-vascular and metabolic risk factors in women of reproductive age. Fertil Steril. 2014;101(5):1404-1410.
doi: 10.1016/j.fertnstert.2014.01.023
7. Hynes RO. Fibronectins. Sci. Am. 1986;254(6):42-51.
8. Tomasini-Johansson BR, Annis DS, Mosher DF. The N-termi-nal 70-kDa fragment of fibronectin binds to cell surface fibronec-tin assembly sites in the absence of intact fibronectin. Matrix Biol. 2006;25(5):282-293. doi: 10.1016/j.matbio.2006.02.002
9. Rotterdam EA-SPcwg. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod. 2004;19(1):41-47.
10. Ferriman D, Gallwey JD. Clinical assessment ofbody hair growth in women. J Clin Endocrinol Metab. 1961;21:1440-1447.
doi: 10.1210/jcem-21-11-1440
11. Vermeulen A, Verdonck L, Kaufman JM. A critical evaluation of simple methods for the estimation of free testosterone in serum. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(10):3666-3672.
doi: 10.1210/jcem.84.10.6079
12. Matthews DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man. Diabe-tologia. 1985;28(7):412-419. doi: 10.1007/BF00280883
13. Muolokwu E, Sanchez J, Bercaw JL, et al. Paratubal cysts, obesity, and hyperandrogenism. JPediatr Surg. 2011;46(11):2164-2167. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2011.07.011
14. Yildiz BO, Azziz R, Androgen E. Androgen excess and PCOS Society. Ovarian and adipose tissue dysfunction in polycystic ovary syndrome: report of the 4th special scientific meeting of the androgen excess and PCOS Society. Fertil Steril. 2010;94(2):690-693. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.058
15. Juonala M, Magnussen CG, Berenson GS, et al. Childhood adiposity, adult adiposity, and cardiovascular risk factors. N Engl J Med. 2011;365(20):1876-1885. doi: 10.1056/nejmoa1010112
16. Rossi B, Sukalich S, Droz J, et al. Prevalence of metabolic syndrome and related characteristics in obese adolescents with and without polycystic ovary syndrome. J Clin Endocr Metab. 2008;93(12):4780-4786. doi: 10.1210/jc.2008-1198
17. Toscani MK, Mario FM, Radavelli-Bagatini S, Spritzer PM. Insulin resistance is not strictly associated with energy intake or dietary macronutrient composition in women with polycystic ovary syndrome. NutrRes. 2011;31(2):97-103.
doi: 10.1016/j.nutres.2011.01.009
18. Amato MC, Vesco R, Vigneri E, et al. Hyperinsulinism and polycystic ovary ayndrome (PCOS): role of insulin clearance. J Endocrinol Invest. 2015;38(12):1319-1326.
doi: 10.1007/s40618-015-0372-x
19. Wojciechowski P, Lipowska A, Rys P, et al. Impact of FTO genotypes on BMI and weight in polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis. Diabetologia. 2012;55(10):2636-2645. doi: 10.1007/s00125-012-2638-6
20. Xu N, Kwon S, Abbott DH, et al. Epigenetic mechanism underlying the development of polycystic ovary syndrome (PCOS)-like phenotypes on prenatally androgenized rhesus monkeys. PLoS One. 2011;6(11):e27286. doi: 10.1371/journal.pone.0027286
21. Corbould A. Chronic testosterone treatment induces selective insulin resistance in subcutaneous adipocytes of women. J Endocrinol. 2007;192(3):585-594. doi: 10.1677/joe.1.07070
22. Celermajer DS, Sorensen KE, Gooch VM, et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet. 1992;340(8828):1111-1115.
doi: 10.1016/0140-6736(92)93147-f
