CC BY
80
I
р
ш
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт
ревматологии» РАМН, Москва
Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Контакты: Игорь Сергеевич Денисов igoruk-81@ mail.ru
Contact: Igor Sergeyevich Denisov igoruk-81@ mail.ru
Поступила 23.04.12
Сочетание подагры, пирофосфатной артропатии, кальциноза Менкеберга и остеопороза у пациентки с трансплантацией почки - описание случая
И.С. Денисов, М.С. Елисеев, В.Г. Барскова, И.С. Дыдыкина, А.В. Смирнов,
ЛА Божьева, С.Г. Раденска-Лоповок, Р.А. Осипянц, Е.И. Маркелова
Хроническая почечная недостаточность (ХПН) является независимым фактором риска развития подагры [1] и заболеваний, связанных с отложением основных кристаллов кальция (кальцифицирующий склероз Менкеберга) [2]. Формирование вторичного гиперпара-тиреоза у больных с ХПН также может приводить к развитию болезни депонирования кристаллов пирофосфата кальция (ПФК) [3].
Развитие в последние десятилетия трансплантологии, с одной стороны, качественно изменило прогноз многих заболеваний, и прежде всего терминальной стадии ХПН, однако увеличившаяся продолжительность жизни таких больных [4] создает проблемы, связанные с их дальнейшим лечением. Доказана связь ХПН с развитием микрокристаллических заболеваний и остеопороза [5, 6]. Кроме того, трансплантация донорской почки и последующий пожизненный прием лекарственных препаратов (глюкокортикоиды, циклоспорин А) также может способствовать развитию и ухудшать течение многих заболеваний, включая микрокристаллические артриты.
У этих пациентов важно прогнозировать и по возможности предупреждать возникновение заболеваний, а также проводить их адекватное лечение в посттрансплантационном периоде.
Мы наблюдали сочетание кристалл-ас-социированных заболеваний у больной, перенесшей трансплантацию почки вследствие ХПН.
Пациентка 62 лет поступила в НИИР РАМН с направительным диагнозом «вторичная подагра».
В 1992 г. (в возрасте 45лет) у нее впервые было отмечено повышение артериального давления (АД) до 260/100 мм рт. ст. Обратилась к врачу, при обследовании в моче обнаружен белок, впервые диагностированы хронический гломерулонефрит, артериальная гипертензия (АГ). В сентябре 1997 г. впервые госпитализирована в нефрологическое отделение, где при обследовании выявлено повышение сывороточного уровня креатинина до 1000 мкмоль/л, уровень мочевины был в 2 раза выше нормы; при ультразвуковом исследовании (УЗИ) отмечались признаки первично-сморщенных почек. Пациентка переведена на лечение перитонеальным диализом, которое проводилось вплоть до ноября 1998 г. В ноябре 1998 г. проведена пе-
ресадка донорской почки, назначены для постоянного приема метипред 8—6мг/сут, мофети-ла микофенолат (ММФ) 2 г/сут, циклоспорин 125 мг/сут. 01.06.1999 г. произошел тромбоз почечной артерии донорской почки, проведен гемодиализ. В сентябре 1999 г. донорскую почку удалили. С сентября 1999 г. по апрель 2004 г. проводился перитонеальный диализ. В 2000 г. диагностирован вторичный гиперпаратиреоз на основании повышения сывороточного уровня паратиреоидного гормона. Отмечено повышение уровня общего кальция (до 2,9 ммоль/л), и в течение 3 лет проводилось лечение альфа-кальцидолом 0,25 мкг/сут. Ежегодно выполнялось УЗИ паращитовидных желез, аденома и гиперплазия не выявлялись (последнее исследование от 2010 г.). В 2002 г. отмечался рост подкожных узлов в области I и V пальцев правой стопы, проведена их резекция, при морфологическом исследовании выявлены кальцина-ты. В 2003 г. перенесла приступ острого артрита левого голеностопного сустава. Через год развился острый артрит левого локтевого сустава с последующим формированием подкожного узла в этой области. В обоих случаях артрит купировался однократно приемом дикло-фенака в дозе 100 мг. С 2004 по 2008 г. болей в суставах и роста подкожных узлов не было. В апреле 2004 г. произведена повторная пересадка донорской почки, назначены для постоянного приема метилпреднизолон 4—16 мг/сут, ММФ 2 г/сут (с 2009 г. ММФ заменен на эверо-лимус 1000мг/сут), циклоспорин 25—150мг/сут. По поводу АГ получала диован 80—160 мг/сут. С 2008 г. периодически отмечались не требующие приема обезболивающих препаратов слабо-выраженные боли в мелких суставах кистей и стоп, изредка их припухлость, формирование подкожных узлов в этой области.
В октябре 2011 г. госпитализирована в ФГБУ «НИИР» РАМН. При поступлении предъявляла жалобы на ноющие боли при движении в коленных суставах, периодически — в области тыла стоп. При осмотре рост 164 см, масса тела 77 кг, индекс массы тела 28,6, объем талии 84 см, объем бедер 103 см. Выявлены атрофия кожных покровов с формированием посттравматических рубцов, гипотрофия мышц, подкожные узлы в области пястно-фаланговых (ПФС), проксимальных межфаланго-вых, локтевых суставов, I плюснефалангового сустава (ПлФС) правой стопы, средней трети
голеней размером 1,5x2 см (рис. 1). Отмечались артрит левого коленного сустава, боль при пальпации голеностопных суставов, hallux valgus. При аускультации выявлены приглушение тонов сердца, экстрасистолия. Частота сердечных сокращений 56 в 1 мин, АД 160/70ммрт. ст. Оценка боли по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) — 20 мм.
В сыворотке крови отмечалось повышение уровней мочевой кислоты, паратгормона, общего кальция, снижение уровня фосфора.
Проведена диагностическая пункция коленного сустава с последующим анализом синовиальной жидкости методом поляризационной микроскопии: были выявлены в большом количестве кристаллы моноурата натрия (МУН) иПФК.
Выполнена биопсия подкожного узла средней трети голени. При окраске гематоксилином и эозином выявлены очаги некроза розового цвета, содержащие игольчатого вида кристаллы уратов табачно-коричневого цвета. Наряду с этим обнаружены массивные отложения соединений кальция темно-синего цвета (рис. 2).
При холтеровском мониторировании электрокардиограммы наблюдалось большое количество аберрантных над-желудочковых экстрасистол, а при суточном мониторирова-нии АД отмечалось его повышение днем в среднем до 157/84 мм рт. ст., ночью — до 154/76 мм рт. ст. (максимальное АД днем 162/88 и ночью 182/88 мм рт. ст.).
При УЗИ были выявлены множественные линейные и пунктирные депозиты в фиброзно-хрящевом комплексе лучезапястных, дистальных лучелоктевых суставов, II и III ПФС кистей (рис. 3); гиперэхогенная неровная линия («двойной контур») над поверхностным краем суставного хряща коленных суставов (рис. 4).
На рентгенограммах дистальных отделов стоп отмечался умеренный околосуставной остеопороз, множественные кистовидные просветления костной ткани, сужение щелей суставов, эрозии костей в I ПлФС, обызвествление стенки артерий (рис. 5).
При проведении компьютерной томографии (КТ) коленных суставов
наблюдались обызвествление стенок сосудов, умеренный околосуставной остеопороз, немногочисленные кистовидные просветления костной ткани, больше со стороны надколенников, эрозии суставных поверхностей надколенников (рис. 6).
По данным денситометрии в дистальном отделе костей предплечья слева выявлен остеопороз (Т= -3,4 SD), в то время как в шейке бедра (Т= -1,4 SD) и поясничном отделе позвоночника іі—ііу(Т= -1,8 SD) минеральная плотность кости (МПК) соответствовала остеопении.
При УЗИ сердца были выявлены кальциноз створок аортального клапана, крупный кальцинат в основании задней митральной створки, кальциноз хорд и головок сосочковых мышц митрального клапана.
При УЗИ артерий нижних конечностей обнаружены кальцинированные атеросклеротические бляшки, диффузно стенозирующие просвет сосудов до 35—50% (рис. 7).
Диагноз: подагра, кристалл-верифицированная, пост-трансплантационная, хроническое течение, хронический артрит, тофусная форма. Пирофосфатная артропатия, верифицированная кристаллами ПФК, хондрокальциноз, хроническое течение, хронический артрит. Склероз Менке-берга. Остеопороз, индуцированный ХПН, приемом глюко-кортикоидов и цитостатиков в связи с трансплантацией почки (1997, 2004), на фоне менопаузы. Гиперпаратиреоз. Гиперкальцие-мия. Дефицит витамина D. МПК по Т-критерию в пределах -3,8 в дистальном отделе
Кальцификат
Ж
Кристаллы МУН
Рис. 2. Патоморфологическое исследование подкожного узла. Окраска гематоксилином и эозином, х 200
Рис. 4. УЗИ коленного сустава. а - в структуре хрящевых пластин - гиперэхогенные депозиты (кальцинаты, указаны стрелкой) -хондрокальциноз; б - гиперэхогенная дента на поверхности хряща (V) - признак «двойного контура»; F - бедренная кость
Пробойник
Рис. 1. Подкожные узлы: а - в области II ПФС; б - в области средней трети голени
Рис. 3. УЗИ лучезапястного сустава. V -различные формы депозитов; 1 - сухожилие локтевого разгибателя запястья; Тг- трехгранная кость
Кальциноз Эрозии костей/суставных артерий стоп поверхностей I ПлФС
Рис. 5. Рентгенограмма дистальных отделов стоп
I
р
ш
предплечья (-1,4 в шейке бедра, -1,8 на уровне Ьі—Ьіу), не осложненный клиническими переломами. Миалгии. Первичносморщенные почки. ХПН. Повторная аллотрансплантация почки от 28.04.2004 г. АГ III степени, дополнительный риск IV степени. Гипертрофия миокарда левого желудочка. Атеросклероз аорты, створок митрального и аортального клапанов, стеноз аортального клапана II степени, артерий нижних конечностей. Нарушение ритма сердца: суправентрику-лярная экстрасистолия. Хроническая сердечная недостаточность I степени. Гиперхолестеринемия.
Проводимая терапия: метипред 4 мг/сут, циклоспорин 25 мг/сут, эверолимус 1000 мг/сут; аллопуринол — медленное титрование дозы до 100мг/сут; альфакальцидол 0,5мкг/сут; валсартан 80 мг/сут, амлопидин 10 мг/сут.
Обсуждение
Вероятность развития заболеваний, связанных с формированием микрокристаллов и костным метаболизмом у пациентов с серьезной патологией почек, особенно находящихся на перитонеальном диализе и перенесших трансплантацию донорской почки, крайне высока. Однако сочетание нескольких из этих заболеваний встречается не так уж и часто, при этом могут возникать трудности в диагностике и выборе оптимальной тактики ведения таких больных.
У нашей пациентки обращало на себя внимание наличие слабовыраженных признаков хронического артрита (боли ноющего характера при движении в коленных суставах и суставах стоп). При этом в анамнезе отмечалось только три приступа острого артрита (голеностопных и локтевого суставов), быстро купированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. А более типичным, хотя и не обязательным, для подагры все же является дебют заболевания с артрита I ПлФС [7]. Вероятно, посто-
янный прием метилпреднизолона подавлял симптоматику. В пользу наличия подагры свидетельствовало выявление гиперурикемии, а также подкожных узлов, напоминающих тофусы.
Решающую роль в верификации диагноза сыграло проведение диагностической пункции сустава с анализом синовиальной жидкости методом поляризационной микроскопии. Согласно рекомендациям Европейской анти-ревматической лиги (EULAR) от 2006 г. выявление кристаллов МУН в синовиальной жидкости или содержимом тофуса позволяет поставить определенный диагноз подагры [8]. В нашем случае обнаружены кристаллы двух типов — МУН и ПФК, что позволило диагностировать подагру, предположить наличие пирофосфатной артропатии (ПФА) и провести обследование для подтверждения этого диагноза.
Основными факторами риска развития подагры у нашей пациентки можно считать наличие ХПН и проведение перитонеального диализа. Доказана связь возникновения подагры с использованием циклоспорина А для профилактики отторжения трансплантата. В ряде исследований показана высокая частота развития гиперурикемии и возникновения подагры у пациентов с ХПН, находящихся как на диализе, так и в посттрансплантационном периоде. Частота гиперурикемии у пациентов с донорской почкой достигает 44%, а при назначении циклоспорина может возрастать до 90% [9, 10]. Заболеваемость подагрой в этом случае во много раз выше популяционной [10—12].
Другим заболеванием, развившимся в связи с ХПН и проведением перитонеального диализа, был гиперпара-тиреоз. Длительное течение гиперпаратиреоза привело к развитию у пациентки ПФА, которая была заподозрена в связи с наличием кристаллов ПФК в синовиальной жидкости. Согласно рекомендациям ЕULAR для подтверждения этого диагноза необходимо выявление хондрокальциноза инструментальными методами [13]. Выявление признаков хондрокальциноза в фиброзно-хрящевом комплексе при проведении УЗИ кистей позволило верифицировать диагноз ПФА. Кроме того, были выявлены изменения в виде гиперэхогенной ленты на поверхности хряща — так называемый признак «двойного контура», что характерно для подагры [14—16]. УЗИ с целью выявления депозитов кристаллов ПФА рекомендовано экспертным комитетом EULAR; более того, есть данные, что чувствительность и специфичность этого метода превышают таковые для рентгенографии [17]. Интересно, что по данным рентгенографии признаков хондрокальциноза обнаружено не было, однако отсутствие изменений на рентгенограммах не исключает диагноза ПФА. Типичные рентгенологические признаки появляются довольно поздно, а чувствительность и специфичность лучевых методов исследования не достаточно высоки [18]. Подтверждают это и наши данные. У 14 больных, в сино-
Рис.6. КТ к°ленных суставов. а - кальци- депозит (кальцинат) в просвете сосуда
фицирующий склеро3 сосудов (склеро3 (указан стрелкой). V- гиперэхогенные
Менкеберга); б - эрозии надколенника депозиты (кальцинаты) в стенках сосуда
виальной жидкости которых были обнаружены кристаллы ПФК, проведены УЗИ, рентгенография и КТ коленных суставов. При УЗИ признаки хондрокальциноза были обнаружены в 100% случаев, при КТ — в 70%, при рентгенографии — в 50% [19].
Кроме того, у нашей пациентки была диагностирована кальцификация сосудов (кальцифицирующий склероз Менкеберга), развившаяся в связи с ХПН, перитонеальным диализом, а также вторичным гиперпаратиреозом [20]. При этом заболевании происходит кальцификация средней оболочки сосуда, в отличие от изменений в интиме, характерных для атеросклероза. В то же время при про-ведениии УЗИ были выявлены изменения, характерные для атеросклероза.
Кроме того, длительный прием глюкокортикоидов, ХПН, перитонеальный диализ и вторичный гиперпарати-реоз у нашей пациентки способствовали развитию остео-пороза [5, 6, 21, 22].
Помимо диагностики, существуют определенные сложности и в назначении адекватной терапии у таких больных. Учитывая наличие почечной недостаточности, стартовая доза аллопуринола, как правило, минимальна (в нашем случае составила 25 мг/сут), а постепенное ее титрование, направленное на достижение нормального уровня мочевой кислоты в крови, проводится медленно, учитывая, что у таких больных риск развития побочных эффектов, связанных с приемом препарата, намного выше. Тем
не менее превышение рекомендованных доз препарата для больных со сниженной фильтрационной способностью почек возможно [23]. Часто отмечается, как и в нашем случае, даже улучшение скорости клубочковой фильтрации при адекватной антигиперурикемической терапии. Другой проблемой является подбор антиостеопоретической терапии. В данном случае назначение бисфосфонатов лимитировано ХПН, однако и применение стандартной дозы витамина Dз (1—2 мкг/сут) может способствовать у таких больных развитию гиперкальциемии. В нашем случае назначение 1 мкг альфакальцидола привело к значительному повышению уровня общего кальция, что потребовало снижения дозы препарата до 0,25 мкг/сут.
Развитие метаболических нарушений у таких больных может существенно ухудшать прогноз. Так, в исследовании К.С. АЪЪои и соавт. [24] было показано, что развитие подагры после пересадки донорской почки значительно увеличивает риск общей смертности: скорректированный относительный риск 1,18 (95% ДИ 0,98—1,43). В другом крупном проспективном исследовании, проведенном у пациентов на гемодиализе, относительный риск смертности, как общей, так и кардиоваскулярной, обратно коррелировал с индексом лодыжечно-плечевого АД [25].
Своевременное выявление и адекватное лечение микрокристаллических заболеваний у пациентов с ХПН после трансплантации почки может способствовать увеличению продолжительности их жизни.
ЛИТЕРАТУРА
1. Singh J.A., Reddy S.G., Kundukulam J. Risk factors for gout and prevention: a systematic review of the literature. Curr Opin Rheumatol 2011;23(2):192-202.
2. Amann K. Media calcification and intima calcification are distinct entities in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3(6):1599—605.
3. Schneider Internist-Rheumatologe Chefarzt Der Abteilung Fu r Rheumatologie P, Schneider I. Calcium pyrophosphate dihydrate-crystal induced arthropathy. Z Rheumatol 2004;63(1):10—21.
4. Ferguson E.R., Hudson S.L., Diethelm A.G. et al. Outcome after myocardial revascularization and renal transplantation. A 25-year single-institution experience. Ann Surg 1999;230(2):232—41.
5. Lorenzo Sellares V., Torregrosa V. Changes in mineral metabolism in stage 3, 4, and 5 chronic kidney disease (not on dialysis). Nefrologia 2008;28(Suppl 3):67—78.
6. Ersoy F.F. Osteoporosis in the elderly with chronic kidney disease. Int Urol Nephrol 2007;39(1):321—31.
7. Wallace S.L., Robinson H., Masi A.T. et al. Prelimanary criteria for the classification of the acute arthritis of primary gout. Arthr Rheum 1977;20:895.
8. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part I: Diagnosis. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for internatitional Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2006;65:1301 —11.
9. Min S.I., Yun I.J., Kang J.M. et al. Moderate-to-severe early-onset hyperuricaemia: a prognostic marker of long-term kidney transplant outcome. Am J Cardiol 2009;103:867—71.
10. Lin H.Y., Rocher L.L., McQuillan M.A. et al. Cyclosporine-induced hyperuricemia and gout. N Engl J Med 1989;321(5):287—92.
11. Cohen S.D., Kimmel P.L., Neff R. et al. Association of incident gout and mortality in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 2008;19(11):2204—10.
12. West C., Carpenter B.J., Halaka T.R. The incidence of gout in renal transplant recipients. Am J Kidney Dis 1987;10(5):369—71.
13. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. EULAR recommendations for calcium pyrophosphate deposition. Part I: terminology and
diagnosis. Ann Rheum Dis 2011;70:563—70.
14. Wright S.A., Filippucci E., McVeigh C. High-resolution ultrasonography of the first metatarsal phalangeal joint in gout: a controlled study. Ann Rheum Dis 2007;66(7):859—64.
15. Perez-Ruiz F., Dalbeth N., Urresola A. et al. Imaging of gout: findings and utility. Arthr Res Ther 2009;11(3):232.
16. Grassi W., Meenagh G., Pascual E., Filippucci E. «Crystal clear»-sonographic assessment of gout and calcium pyrophosphate deposition disease. Semin Arthr Rheum 2006;36(3):197—202.
17. Filippou G., Frediani B., Gallo A. et al. A «new» technique for the diagnosis of chondrocalcinosis of the knee: sensitivity and specificity of high-frequency ultrasonography. Ann Rheum Dis 2007;66(8):1126—8.
18. Utsinger P.D., Resnick D, Zvaifler N.J. et al. Wrist arthropathy in calcium pyrophosphate dehydrate deposition disease. Arthr Rheum 1975;18:485—91.
19. Кудаева Ф.М., Барскова В.Г., Смирнов А.В. и др. Сравнение трех методов лучевой диагностики пирофосфатной артропа-тии. Науч-практич ревматол 2012;3:55—9.
20. McCullough P.A., Agrawal V., Danielewicz E. et al. Accelerated atherosclerotic calcification and monckeberg's sclerosis: a continuum of advanced vascular pathology in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:1585—98.
21. Cruz D.N., Brickel H.M., Wysolmerski J.J. et al. Treatment of osteoporosis and osteopenia in long-term renal transplant patients with alendronate. Am J Transplant 2002;2:62.
22. Sezer S., Ozdemir F.N., Ibis A. et al. Risk factors for osteoporosis in young renal transplant recipients. Transplant Proc 2005;37:3116.
23. Stamp L.K., O'Donnell J.L., Zhang M. et al. Using allopurinol above the dose based on creatinine clearance is effective and safe in patients with chronic gout, including those with renal impairment. Arthr Rheum 2011;63(2):412—21.
24. Abbott K.C., Kimmel P.L., Dharnidharka V. et al. New-onset gout after kidney transplantation: incidence, risk factors and implications. Transplantation 2005;80:1383—91.
25. Kumeo Ono, Akiyasu Tsuchida, Hironobu Kawai et al. Ankle-brachial blood pressure index predicts all-cause and cardiovascular mortality in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2003;14:1591—8.
