CC BY
760
медицинскии
совет,.,:,»12009
Ю.Г.НАДЬ, к.м.н., СПбМАПО, С.-Петербург
Сочетание гиперпролактинемии
И СУБКЛИНИЧЕСКОГО ГИПОТИРЕОЗА
Известно, что пролактин (ПРЛ) обладает более широким, чем все остальные гипофизарные гормоны в совокупности [1, 3], спектром биологических действий [5, 6, 9—12]. Избыточная масса тела и ожирение являются сегодня одними из основных проблем современной медицины. Даже незначительная избыточная масса тела увеличивает заболеваемость и смертность, оказывает влияние на фертильность.
■ Клинические проявления при гиперпролактинемии имеют сходства с симптомами при гипотиреозе, причем один патологический процесс может усугублять клинику другого.
Нарушения, связанные с ожирением, являются серьезной проблемой как для больных, так и для системы здравоохранения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) признала ожирение эпидемией ХИ века. По последним оценкам ВОЗ более миллиарда человек на планете имеют избыточный вес [13, 14, 15]. ПРЛ участвует в регуляции водно-солевого обмена, иммунного ответа, оказывает выраженное влияние на поведенческие реакции [14, 16—18]. Клинические проявления при гиперпролактинемии имеют сходства с симптомами при гипотиреозе, причем один патологический процесс может усугублять клинику другого [19—22].
При сочетании гипотиреоза и гиперпролактине-мии атерогенный потенциал крови повышается (отмечается увеличение содержания липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), незначительное повышение уровня общего холестерина (ХС)), что приводит к развитию ожирения, метаболического синдрома.
Цель проведенного исследования — выявить частоту встречаемости сочетания гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза и предложить эффективное лечение.
Н МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Всего были обследованы 254 женщины в возрасте старше 40 лет, которых распределили на 3 группы. В 1 группу вошли 51(31,6%) женщина с гипопролак-тинемией, средний возраст (СВ) — 48,94±0,56 лет, индекс массы тела (ИМТ) — 31,35±0,68. АИТ был выявлен у 14 (27,45%) женщин. Во 2 группу вошли 163
(14,5%) женщины с нормопролактинемией, СВ — 46,92±0,29 лет, ИМТ — 28,17±0,32. АИТ был выявлен у 29 (17,7%) женщин. И 3 группу составили 40 (22,4%) женщин с гиперпролактинемией, СВ — 45,9±0,66 лет, ИМТ — 34,05±0,45). АИТ был выявлен у 17(42,5%) женщин. В план обследования входили оценка кли-нико-биохимических параметров. Определение ПРЛ, тиреотропного гормона (ТТГ), антител к тирео-пероксидазе (Ат к ТПО) производилось электрохе-милюминисцентным иммуноанализом на приборе Elecsys 2010 (Япония), с использованием реактивов фирмы F.Hoffmann-La Roche (Германия). Были проведены компьютерная/магнитно-резонансная томография (КТ/МРТ) гипофиза. Для оценки структуры, размеров щитовидной железы в работе использовали комплекс ультразвуковых методов исследования: сканирование в В-режиме, цветовое дуплексное сканирование. Исследования выполняли при помощи ультразвукового аппарата Siemens (Германия).
H РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ
При ультразвуковом исследовании была оценена структура ткани щитовидной железы (объем, наличие узловых образований). Все выявленные изменения были распределены по следующим показателям: норма (объем щитовидной железы 10—18 см3, отсутствие узловых образований), гипоплазия (уменьшение объема менее 3,0 см3), гиперплазия (увеличение объема более 20,0 см3), наличие узловых образований (в размере от 2 до 20 мм в диаметре), сочетан-ное изменение объема ткани и наличие узловых образований.
При гипопролактинемии были выявлены следующие показатели: норма у 75 (87,2%) женщин репродуктивного возраста, у 37(72,5%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 20 (83,33%) мужчин; гипоплазия щитовидной железы — у 1 (1,16%) женщины репродуктивного возраста, у 7 (13,73%) женщин в возрас-
медицинскии
совет-« №2 2009
те старше 40 лет, у 4 (16,67%) мужчин; наличие узловых образований — у 9 (10,4%) женщин репродуктивного возраста, у 4 (7,83%) женщин в возрасте старше 40 лет; сочетанное изменение ткани железы — у 1 (1,16%) женщины репродуктивного возраста, у 3 (5,88%) женщин в возрасте старше 40 лет.
При нормопролактинемии были выявлены следующие показатели: норма у 667 (75,37%) женщин репродуктивного возраста, у 121 (74,23%) женщины в возрасте старше 40 лет, у 55 (77,46%) мужчин; наличие узловых образований — у 116 (13,11%) женщин репродуктивного возраста, у 19 (11,66%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 7 (9,86%) мужчин; сочетанное изменение ткани железы — у 102 (11,53%) женщин репродуктивного возраста, у 23 (14,11%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 9 (12,68%) мужчин.
При гиперпролактинемии было выявлено: норма у 95 (74,8%) женщин репродуктивного возраста, у 23 (57,5%) женщин в возрасте старше 40 лет, у 10 (100%) мужчин; гиперплазия щитовидной железы — у 28 (22,05%) женщин репродуктивного возраста, у 17 (42,5%) женщин в возрасте старше 40 лет; наличие узловых образований — у 4 (10,4%) женщин репродуктивного возраста.
Таким образом, гиперплазия щитовидной железы при гиперпролактинемии выявлялась у около 40% пациентов, а гипоплазия щитовидной железы при гипопролактинемии встречалась не более чем в 15% случаев.
Уровень ПРЛ имел достоверные различия (Р<0,05) между всеми группами (по многофакторному сравнению). Гипопролактинемия отмечалась при снижении уровня ПРЛ менее 136 mIU/ml. Гипер-пролактинемия отмечалась при увеличении уровня ПРЛ более 835 mШ/mL Уровни ПРЛ соответствовали изменениям гипофиза («пустое» турецкое седло, аденома), выявленным у обследованных пациентов. Синдром «пустого» турецкого седла был выявлен при гипопролактинемии у 12 (23,53%) женщин; при гиперпролактинемии — у 1 (2,5%) женщины. Аденома гипофиза была выявлена при гиперпролактине-мии у 24 (60%) женщин. Нами был оценен пороговый уровень ПРЛ, при котором у пациентов выявлялась аденома гипофиза, подтвержденная в ходе проведения КТ/МРТ гипофиза. При гиперпролактине-мии у женщин риск возникновения аденомы гипофиза увеличивался при повышении уровня ПРЛ более 1000 тШ/т1.
Уровни тиреоидных гормонов (ТТГ, Т4 свободный, титр Ат к ТПО) имели достоверные различия между группами с гипопролактинемией и гипер-пролактинемией. У женщин в возрасте до и старше 40 лет при гиперпролактинемии отмечалось увеличение выработки ТТГ (4,00±0,25; 3,78±0,9 тШ/ш1 соответственно), что свидетельствовало о наруше-
нии гипофизарной функции на фоне структурных изменений гипофиза (гиперплазия, аденома) и в равной степени приводило к развитию субклинического гипотиреоза у женщин различного возраста. Статистически значимая (Р<0,05) положительная корреляция ^=0,15) между уровнем пролактина и ТТГ была выявлена у всех обследованных женщин.
При гиперпролактинемии отмечалось увеличение титра антител к тиреопероксидазе (217,47±0,11 МЕд/мл) у женщин в возрасте до 40 лет, что характеризует активность аутоиммунных процессов в организме в репродуктивном возрасте и отмечает возможную связь пролактина с иммунной системой.
Вследствие низкого содержания тиреоидных гормонов в крови при первичном гипотиреозе происходит повышение секреции тиролиберина, усиливающего образование и высвобождение не только ТТГ, но и пролактина. При длительно протекающем первичном гипотиреозе возникает галакторея и аменорея, что может сочетаться с аденомой гипофиза [1, 6, 21, 22].
Пролактин является мощным иммуномодулято-ром — действуя как цитокины, он регулирует лим-фоцитарный ответ через аутокринный и паракрин-ный механизм. Подобно лимфоцитам пролактин контролирует иммунный ответ — происходит стимуляция Т-клеточной активности, активируются макрофаги, моноциты. Циркулирующий в кровотоке пролактин может быть необходим для поддержания базального иммунного статуса [18, 19], влияния на тимус. Длительный избыточный синтез пролактина может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний.
Высвобождение пролактина во время стресса может ингибировать NK-клеточ-ную антиопухолевую цитоток-сичность [5, 7].
Таким образом, развитию субклинического гипотиреоза на фоне аутоиммунного тиреои-дита способствовало увеличение секреции ТТГ гипофизом, увеличение титра антител к ткани щитовидной железы, выявленное при гиперпролакти-немии.
При наличии выявленного субклинического гипотиреоза на фоне АИТ всем пациентам с гипер-пролактинемией (не более 1000 тШ/т1 у женщин) назначали L-тироксин (Ь-тироксин-50 мкг Берлин Хеми, гормонозамещающего действия). Дозы подбирались строго индивидуально в соответствии с уровнем ТТГ, титра антител к ТПО, с учетом данных ультразвукового исследования щитовидной железы. Средняя доза L-тироксина составила 18,9±4,5 мкг (у женщин в возрасте до 40 лет — 14,68±2,6 мкг; у женщин в возрасте старше 40 лет — 23,03±5,45 мкг).
■ Длительный избыточный синтез пролактина может способствовать возникновению аутоиммунных заболеваний.
медицинскии
совет,.,:.«»
Контроль осуществляли в течение года (1 раз в 4 мес. УЗИ щитовидной железы и динамика по уровню ТТГ). Через 12 месяцев по сравнению с исходными данными отмечалось достоверное (Р<0,01) снижение уровней ТТГ, пролактина у всех женщин, изменение структуры щитовидной (уменьшение объема и узловых образований) и молочной (уменьшение объема железистой и жировой ткани и кистоз-но-фиброзных образований) желез в динамике (уменьшение объема и узловых образований). Показатели печеночных проб оставались стабильными, в пределах нормы.
Таким образом, у пациентов с гиперпролактине-мией наблюдалась нормализация уровней ТТГ и про-лактина, положительная динамика изменений структуры щитовидной и молочных желез при ультразвуковом исследовании в динамике, что доказало возможность назначения L-тироксина в небольших дозах и эффективность проведенного лечения в данной группе больных. Тактика лечения пациентов с нарушением секреции пролактина должна определяться исходными уровнями пролактина: гипопро-лактинемией или гиперпролактинемией. При сочетании гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза возможно назначение тиреотропных гормонов, что приводит к нормализации выработки гормонов
гипофиза (ТТГ и пролактина). При гиперпролактине-мии целесообразно назначение бромокриптина (2,5 мг, Gedeon Richter), достинекса (0, 5 мг, Pfizer) в адекватно подобранных дозировках с учетом уровня пролактина. Препараты данной группы — дофаминоми-метики (производные алкалоидов спорыньи), применяются для лечения гиперпролактинемии).
В ВЫВОДЫ
■ 1. Сочетание гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза было выявлено у 40% пациентов.
■ 2. При гиперпролактинемии было выявлено увеличение секреции тиреотропного гормона (более 3,78±0,9 mIU/ml), титра антител к тиреопероксида-зе (более 217,47±0,11 МЕд/мл).
3. В ходе исследования был выявлен пороговый уровень пролактина (1000 mIU/ml), при повышении которого увеличивался риск возникновения аденомы гипофиза.
■ 4. При сочетании гиперпролактинемии и субклинического гипотиреоза возможно назначение тирео-тропных гормонов, что приводит к нормализации выработки гормонов гипофиза (ТТГ и пролактина).
ЛИТЕРАТУРА
1. Анциферов М.Б., Свириденко Н.Ю. Синдром гипотиреоза: диагностика и лечение. Методические рекомендации. Москва, НПЦ ЭМП. 2005.
2. Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение. Пер. с англ. — М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2004. — 240 с.
3. Вознюк Н.Е., Старикова Л.Г., Хоружая В.А. Пролактиномы и гиперпро-лактинемия: Обзор // Вестн. новых мед. технологий, 2000, № 2. — 97—100 с.
4. Гилязутдинов И.А. Выявление патогенеза некоторых нейроэндокрин-ных синдромов и гормонально-зависимых заболеваний с помощью лучевых и клинико-лабораторных методов исследования : Автореф. дис. д-ра мед. наук : 14.00.19 / Казан. гос. мед. акад. и др. — Казань, 1998. — 45 с.
5. Дедов И.И., Вакс В.В. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза опухолей гипофиза. III Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы нейроэндокринологии»». Москва, 6—7 октября 2003 г.
6. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. и др. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу.// Проблемы эндокринологии. 2001, т. 47. №4. с. 7—13.
7. Дедов И.И., Фофанова О.В., Воронцов А.В., Владимирова В.П., Петер-кова В.А. Триада (гипоплазия аденогипофиза и гипофизарной ножки, эктопия нейрогипофиза) в МР-томографической диагностике. // Пробл. эндокринологии. 2001, № 5. — с. 13—17.
8. Демидова Т.Ю. Ожирение — это фундаментальный фактор риска сахарного диабета 2 типа. Диабет. Образ жизни. №6, 2006.
9. Марова Е.И., Вакс В.В., Дзеранова Л.К. Гиперпролактинемия у женщин и мужчин: Пособие для врачей. Pharmacia and Upjohn.
10. Мокрышева Н.Г. Состояние жирового обмена и костного метаболизма у пациенток репродуктивного возраста с гиперпролактинемией опухолевого генеза. Автореферат дисс. к.м.н. М., 2003, 10—12.
11. Овсянникова T.B. Патогенез, клиника, диагностика и отдаленные ре-
зультаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии у женщин: Дис. д-р мед. наук. М., 1990; 316.
12. Осипова А. А., Сметник В.П. Избыточная масса тела и абдоминальный тип ожирения у пациенток с опухолевой и неопухолевой формами гиперпролактинемии; влияние терапии парлоделом, норпро-лаком и достинексом. Проблемы репродукции №1 2002,12—17. Asa S., Ezzat Sh. Molecular Determinants of Pituitary Cytodifferentiation. Pituitai] 1999; 1: 159—168.
13. Asa SL, Ezzat S. 1998 The cytogenesis and pathogenesis of pituitary adenomas. Endocrim Rev. 19: 798—827. III Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы нейроэндокринологии»». Москва, 6—7 октября 2003 г.
14. Barash I., Cheung C., Weigle D., et al. Leptin is a metabolic signal to the reproductive system. Endocrinology 1996; 137: 3144—3147.
15. Campfield A., Smith F., Burn P. The OB protein (Leptin) pathway — A link between adipose tissue mass and central neural networks. Horm Metab Res 1996; 28: 619—632.
16. Goffin V., et al. From the molecular biology of prolactin and its receptor to the lessons learned from knocout mice models. Genetic Analysis. Biomolecular Engineering 1999; 15: 189—201.
17. Greenman Y., Tordjman K., Stern N. Increased body weight associated with prolactin secreting pituitary adenomas: weight loss with normalization of prolactin levels. Clin Endocrinol Oxford 1998; 48(5): 547—553.
18. Matera L. Endocrine, paracrine and autocrine actions of prolactin on immune cells Life Sci. 1996; 59(8): 599—614.
19. Matera L.Action of pituitary and lymphocyte prolactin. Neuroimmunomodulation. 1997 Jul-Aug; 4(4): 171—80.
20. Monson J.P. The epidemiology of endocrine tumours. Endocrine-Related Cancer, 7, 2000, 29—36.
21. Morreale de Escobar G., Obregon M.J., Escobar del Rey F. Role of thyroid hormone during early brain development.// Eur J Endocrinol. 2004 Nov. 151. Suppl 3. p. 25—37.
22. Toft A. Thyroid hormone treatment, how and when? // Thyroid international. 2001. №4. p. 16—18.
