CC BY
26Собственный опыт использования эпоэтина-а (Эральфон®) в лечении анемии, индуцированной воздействием цитостатиков
С.А.Большакова^, Ю.М.Бычков, М.В.Казарова
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Профсоюзная, д. 86 нЬо!81лакоуа8УеАапа@гатЬ!ег.ги
Эпоэтин-а относится к препаратам, стимулирующим эритропоэз, в настоящее время их используют также для лечения анемии, индуцированной воздействием цитостатиков.
Материалы и методы. 124 пациента с различными солидными опухолями и уровнем гемоглобина ниже 120 г/л получили эпоэтин-а (Эральфон®) 10 000 МЕ или 12 000 МЕ 3 раза в неделю. Произведена оценка повышения уровня гемоглобина, а также оценка фармакоэкономической эффективности применения разных доз препарата.
Результаты. Было отмечено, что при проведении химиотерапии с включением в схемы лечения препаратов платины уровень гемоглобина достоверно быстрее повышается при использовании препарата Эральфон® 12 000 МЕ. Для пациентов с массой тела менее 70 кг с экономической точки зрения выгодно использовать Эральфон® 10 000 МЕ, 70 кг и более - Эраль-фон® 12 000 МЕ. Профиль безопасности обеих дозировок достаточно благоприятный. Ключевые слова: эпоэтин-а, гемоглобин, солидные опухоли, фармакоэкономика.
Для цитирования: Большакова С.А., Бычков Ю.М., Казарова М.В. Собственный опыт использования эпоэтина-а (Эральфон®) в лечении анемии, индуцированной воздействием цитостатиков. Современная Онкология. 2017; 19 (1): 80-84.
Original article
Own experience of treatment by epoetin-a (Eralfon®) of chemotherapy induced anemia
S.A.BolshakovaH, Yu.M.Bychkov, M.V.Kazarova
Russian Scientific Center of Roentgenoradiology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation,
Moscow, ul. Profsoiuznaia, d. 86
Hbolshakovasvetlana@rambler.ru
Abstract
Epoetin-a - is a medication, stimulating erythropoiesis. Is currently also used for the treatment of anemia induced by chemotherapy. Patients and methods. 124 patients with various solid tumors and a hemoglobin level <120 g/l received epoetin-a (Eralfon®) 10 000 ME or 12 000 ME three times a week. An evaluation of the increase in hemoglobin level was made, as well as an assessment of the pharmacoeconomic efficacy of various dosage forms.
Results. It was noted that during chemotherapy with platinum, the hemoglobin level significantly increases with the use of an Eralfon® 12 000 ME. For patients weighing <70 kg, it is economically advantageous to use Eralfon® 10 000 ME, for patients s70 kg - Eralfon® 12 000 ME. The safety profile of both dosages is quite favorable. Key word: epoetin-a, hemoglobin, solid tumors, pharmacoeconomic.
For citation: Bolshakova S.A., Bychkov Yu.M., Kazarova M.V. Own experience of treatment by epoetin-a (Eralfon®) of chemotherapy induced anemia. Journal of Modern Oncology. 2017; 19 (1): 80-84.
Анемия часто возникает у онкологических больных, в особенности в результате проведения химиотерапии, она может негативно влиять на исход заболевания и качество жизни больных [1]. На фоне химиотерапии анемия может развиваться в результате прямого повреждения красных кровяных телец или в результате повреждения почечных микротрубочек цитостатиками [2, 3]. К другим факторам, вызывающим анемию у онкологических пациентов, относят: рост опухоли, инфильтрацию костного мозга и нарушение системы эритропоэза в почках в результате повышения продукции цитокинов (интерферона-/, интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли а [4]. Снижение уровня эритропоэтина также негативно влияет на продукцию красных кровяных телец в костном мозге, что приводит к развитию анемии [5]. У онкологических пациентов с анемией, как правило, наблюдается пониженный уровень эритропоэтина [6].
Анемия влияет на основные физиологические системы организма, симптомы могут варьировать: от озноба, утом-
ляемости, головокружения и сердцебиения до отеков легких, выраженных нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, депрессии - все это ухудшает качество жизни пациентов [1, 7].
Кроме негативного влияния на качество жизни онкологического больного, анемия может повлиять на выживаемость и является независимым фактором прогноза эффективности лечения и выживаемости у пациентов, получавших хи-мио- и лучевую терапию [8, 9]. С помощью данных литературных обзоров было показано, что анемия увеличивает риск летальных исходов у онкологических пациентов до 65% [10]. У пациентов с анемией отмечается снижение уровня общей выживаемости, выживаемости без прогрессирова-ния по сравнению с пациентами с нормальным уровнем гемоглобина (НЬ) [10-12].
Негативное влияние опухолевой анемии и анемии, индуцированной химиотерапией, на выживаемость онкологических пациентов указывает на необходимость терапии данного состояния. До конца 1980-х годов единственным вари-
Рис. 1. Динамика изменения уровня НЬ при назначении Эральфона 10 000 МЕ и 12 000 МЕ.
-*- Эральфон" 12 ООО МЕ , Эральфон» 10 ООО МЕ
Рис. 2. Динамика изменения уровня НЬ при назначении Эральфона 10 000 МЕ и 12 000 МЕ при лечении схемами химиотерапии с включением препаратов платины.
140 т-
О
1 2 3 4 5 6
Эральфон« 12 ООО МЕ , Эральфон« 10 ООО МЕ
антом лечения анемии была гемотрансфузия, которая быстро повышает Hb, при этом она сопряжена с высоким риском клинических осложнений [13].
Стимуляция продукции красных кровяных телец в костном мозге стала возможна при помощи препаратов - стимуляторов эритропоэза. Так же как и эндогенные эритро-поэтины, препараты, стимулирующие эритропоэз, прикрепляются и активируют эритропоэтиновые рецепторы (Epo®) на клетках - предшественниках эритроцитов в костном мозге [14]. Это активирует ретикулоциты к росту и дифференцировке в эритроциты. Активация Epo® стимулирует ]АК2-киназы, которые прикрепляются к цитозоль-ному домену Epo® димера [15]. Активация |АК2-киназ запускает многие сигнальные пути в клетках - предшественниках эритроцитов [16, 17]. |АК2-киназы также являются эссенциальными каперонами в процессах транслокации Epo® к клеточной поверхности [16].
Во многих исследованиях отмечено, что существует повышенный риск тромбоэмболических осложнений при использовании стимуляторов эритропоэза. Согласно данным C.Bennett и соавт. риск развития тромбоэмболиче-ских осложнений у пациентов, леченных эритропоэтина-ми и дарбопоэтином, в 1,57 раз выше, чем в контрольной группе [18]. Степень риска также зависит от уровня Hb, так как количество побочных эффектов, ассоциированных с препаратами, которые стимулируют эритропоэз (особенно тромбоэмболические и кардиоваскулярные осложнения), выше у пациентов с уровнем Hb>13ü г/л [18].
Следует отметить, что лечение препаратами, стимулирующими эритропоэз, позволяет уменьшить количество гемотрасфузий и улучшить качество жизни пациентов [19]. Согласно European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use успех от использования эрит-ропоэтинов превышает ассоциируемые риски, включая увеличение риска прогрессирования заболевания, тромбоэмболии и снижение выживаемости [20]. В руководствах
Таблица 1. Характеристики пациентов, пролеченных препаратом Эральфон®
Характеристики пациентов Эральфон® 10 000 МЕ Эральфон® 12 000 МЕ
Число 61 63
Возраст (медиана) 22-82 30-83
Пол, абс. (%)
Женщины 45 (73,8) 48 (76,2)
Мужчины 16 (26,2) 15 (23,8)
Локализация первичной опухоли, абс. (%)
Рак молочной железы 20 (32,8) 21 (33,4)
Рак яичников, рак шейки матки 20 (32,8) 15 (23,8)
Рак легкого 10 (16,4) 12 (19)
Рак толстой кишки, рак желудка 11 (18) 15 (23,8)
Гемотрансфузии, абс. (%)
Нет 59 (96,7) 62 (98,4)
Да 2 (3,3) 1 (1,6)
Платиносодержащие схемы химиотерапии, абс. (%)
Нет 21 (34,4) 19 (30,2)
Да 40 (65,6) 44 (69,8)
Уровень Hb до лечения, г/л
Среднее значение (± ошибка) 101 (±0,69) 103 (±0,58)
Уровень гематокрита до лечения, %
Среднее значение (± ошибка) 32,2 (±4,84) 32,6 (±2,78)
Таблица 2. Расчет стоимости курса лечения препаратом Эральфон® 10 000 МЕ и 12 000 МЕ в зависимости от массы тела пациента
Масса тела менее 70 кг
Препарат Количество доз в упаковке, шприцы Стоимость одной упаковки, руб. Стоимость месяца лечения Стоимость курса лечения одного пациента, руб.
Эральфон® 10 000 МЕ (п=20) 6 26 017 17 344 112 484
Эральфон® 12 000 МЕ (п=30) 6 42 890 28 593 150 115
Масса тела 70 кг и более
Эральфон® 10 000 МЕ (п=20) 6 26 017 17 344 234 153
Эральфон® 12 000 МЕ (п=44) 6 42 890 28 593 187 643
Рис. 3. Динамика изменения уровня Hb при назначении Эральфона 10 000 МЕ и 12 000 МЕ при лечении схемами химиотерапии без включения препаратов
120 100 80
Эральфон" 12 000 МЕ Эральфон» 10 000 МЕ
Рис. 4. Динамика повышения Hb у пациентов с массой тела менее 70 кг при назначении препарата Эральфон® 12 000 МЕ и 10 000 МЕ.
140
120
100
80
60
40
20
0
Эральфон" 12 ООО МЕ Эральфон" 10 ООО МЕ
не уточняется, какой из препаратов лучше использовать, так как три молекулы, существующие на рынке (эпоэтин-а, эпоэтин-Р и дарбопоэтин) считаются эквивалентными по эффективности и переносимости [20].
Одним из эффективных для коррекции анемии, имеющих прямой позитивный микрореологический эффект на эритроциты является препарат Эральфон®. Рекомбинантный эпоэтин-а (Эральфон®) синтезируется в клетках млекопитающих, в которые встроен ген, кодирующий эритропоэтин человека. По биологическим и иммунологическим свойствам
идентичен человеческому эритропоэтину. Приводит к повышению гематокрита и НЬ в крови, улучшает кровоснабжение тканей и работу сердца. Препарат назначается больным с симптоматической анемией или для профилактики анемии у пациентов, получающих химиотерапию и имеющих исходно низкую концентрацию НЬ. Эральфон® стимулирует эритро-поэз, активирует митоз, стимулирует образование эритроцитов из клеток - предшественников эритроцитарного ряда.
В марте 2014 г. была зарегистрирована дозировка препарата Эральфон® 12 000 МЕ. Необходимость ее появления
S.A.BOLSHAKOVA ET AL./ JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2017; 19 (1): 80-84.
была продиктована возможностью использования препарата у пациентов с выраженной анемией для адекватного увеличения скорости повышения НЬ при лечении анемии у онкологических больных. В РНЦРР проводится химиотерапия различными схемами с включением антрациклинов, препаратов платины и таксанов. В период с июня 2015 по июнь 2016 г. 124 пациента с солидными опухолями и уровнем НЬ<110 г/л получали лечение препаратом Эральфон® 10 000 и 12 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно. Если уровень НЬ повышался до 120 г/л и более, лечение эритропоэтина-ми прекращалось. При снижении уровня НЬ<120 г/л лечение Эральфоном возобновлялось в той же дозе. Алиментарный прием препаратов железа был рекомендован всем пациентам для обеспечения достаточного уровня железа в сыворотке крови. На данном этапе нами ретроспективно произведена оценка уровня НЬ с учетом различий по группам, а также оценено количество гемотрансфузий у указанной категории пациентов. Характеристики больных представлены в табл. 1.
На рис. 1 показано, что уровень НЬ выше в группе с дозировкой Эральфона 12 000 МЕ, различия недостоверны. На рис. 2, 3 отмечены изменения НЬ в зависимости от наличия препаратов платины в схемах лечения.
При проведении химиотерапии с включением в схемы лечения препаратов платины достоверно быстрее уровень НЬ повышается при использовании Эральфона в дозировке 12 000 МЕ (р<0,05). При лечении неплатиновыми схемами уровень НЬ недостоверно выше при использовании Эраль-фона 12 000 МЕ (р>0,05).
Была произведена оценка динамики повышения уровня НЬ в зависимости от массы тела пациентов и дозировки Эральфона. В работе 50 пациентов были с массой тела ниже 70 кг, 74 человека - 70 кг и более. На рис. 4 и 5 представлена динамика изменения уровня НЬ у пациентов в зависимости от массы тела и дозировки Эральфона. Назначение Эраль-фона 10 000 МЕ при массе тела пациента менее 70 кг (п=20) НЬ повышается до 20 г/л и выше к третьему курсу химиотерапии, далее лечение препаратом продолжали 4 пациента в течение двух курсов химиотерапии, при назначении Эраль-фона 12 000 МЕ (п=30) - на 2 нед раньше. Нами отмечено, что при назначении Эральфона в дозировке 10 000 МЕ и 12 000 МЕ пациентам с массой тела менее 70 кг уровень повышения НЬ достоверно не отличается (р>0,05). При назначении Эральфона больным с массой тела 70 кг и более (п=74) уровень НЬ при дозировке препарата 10 000 МЕ повышается до 120 г/л к шестому курсу химиотерапии, при назначении Эральфона 12 000 МЕ - к четвертому курсу химиотерапии (р<0,05). Соответственно, при достижении уровня НЬ> 120 г/л введение препарата ЭральфонИ прекращалось.
Из побочных действий Эральфона нами наблюдалось наличие гриппоподобного синдрома в 6 (4,8%) случаях, ухудшение течения артериальной гипертензии - в 5 (4%), тром-боцитоз - в 40 (32,3%). Тромбозов, оссалгий в данной группе пациентов отмечено не было. В целом можно отметить удовлетворительную переносимость препарата.
Рис. 5. Динамика повышения уровня НЬ у пациентов с массой тела 70 кг и более при назначении препарата Эральфон® 12 000 МЕ и 10 000 МЕ.
140 120 100 80 60 40 20 0
Эральфон" 12 000 МЕ Эральфон* 10 000 МЕ
Нами была произведена оценка экономической эффективности терапии анемии препаратами рекомбинантного эритропоэтина в двух группах пациентов, получавших Эральфон® 10 000 МЕ и 12 000 МЕ. Анализировалась средняя стоимость препаратов, опубликованная на сайте '^^герЬаг-mindex.ru. Потребность в инъекциях Эральфона 10 000 МЕ и 12 000 МЕ у больных с массой тела менее 70 кг, а также 70 кг и более представлена в табл. 2.
При сравнении стоимости препарата на курс лечения у пациента с массой тела менее 70 кг стоимость курса Эраль-фона 10 000 МЕ составляет в среднем 112 484 руб., Эральфо-на 12 000 МЕ - 150 115 руб. Средняя стоимость лечения у пациента с массой тела 70 кг и более Эральфоном 10 000 МЕ составила 234 153 руб. (и лечение продолжается), Эральфоном 12 000 МЕ - 187 643 руб.
С экономической точки зрения для пациентов с массой тела ниже 70 кг более выгодно использовать Эральфон® 10 000 МЕ, так как средняя стоимость курса лечения составляет 112 484 руб., а при массе тела 70 кг и выше - Эральфон® 12 000 МЕ, средняя стоимость курса лечения составила 187 643 руб.
Заключение
Постхимиотерапевтическая анемия развивается у большинства онкологических пациентов. Как видно из нашего ретроспективного анализа, Эральфон® эффективно повышает уровень НЬ и уменьшает количество гемотрансфузий. Профиль безопасности достаточно благоприятный. При выполнении оценки стоимости лечения на шесть курсов химиотерапии нами было отмечено, что для пациентов с массой тела менее 70 кг наиболее оптимально использовать Эральфон® 10 000 МЕ. Для пациентов с массой тела 70 кг и более - экономически выгоднее применять Эральфон® 12 000 МЕ. При назначении схем химиотерапии с включением препаратов платины достоверно быстрее НЬ повышается при введении Эральфона 12 000 МЕ.
Литература/References
1. Groopman JE, Itri LM. Chemotherapy-induced anemia in adults: incidence and treatment. J Natl Cancer Inst 1999; 91 (19): 1616-342. Rodgers GM, Becker PS, Blinder M et al. Cancer - and chemotherapy-induced anemia. J Natl Copmr CancNetw 2012; 10 (5): 628-53.
3. Wood PA, Hrushesky WJ. Cisplatin-associated anemia: an erythropoietin deficiency syndrome. J Clin Invest 1995; 95 (4): 1650-9.
4. BohliusJ, Weingart O, Trelle S, Engert A Cancer-related anemia and recombinant human erythropoietin - an update overview. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3 (3): 152-64.
5. Spivak JL. The anemia of cancer: death by thousand cuts. Nat Rev
Cancer 2005; 5 (7): 543-556. Miller CB, Jones RJ, Pinatadosi S et al. Decreased erythropoietin response in patients with anemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322 (24): 1689-92.
7. LudwigH, StrasserK. Symptomatology of anemia. Semin Oncol 2001; 28 (2 Suppl. 8): 7-14.
8. Van Belle SJ-P, Cocquyt V. Impact of haemoglobin levels on the outcome of cancers treated with chemotherapy. Crit Rev Oncol Hematol 2003; 47 (1): 1-11.
9. BlomerJ-U, DunstJ, Harrison L et al. Cancer-related anemia: biological findings, clinical implications and impact on quality of life. Oncology 2005; 68 (Suppl. 1): 12-21.
10. Caro JJ, Salas M, Ward A, Goss G. Anemia as an independent prognostic factor for survival in patients with cancer: a systemic, quantitative review. Cancer2001; 91 (12): 2214-21.
11. Nissman B, Barak V, Hubert A et al. Prognostic factors for survival in metastatic breast cancer during first-line paclitaxel chemotherapy. Anticancer Res 2003; 23 (2C): 1939-42.
12. Hauser CA, Stockler MR, Tattersall MHN. Prognostic factors in patients with recently diagnosed incurable cancer: a systemic review. Support Care Cancer2006; 14 (10): 999-1011.
13. Klein HG, Spahn DR, Carson JL. Red blood cell transfusion in clinical practice.Lancet2007;379 (9585):415-26.
14. Broudy VC, Lin N, Brice M et al. Erythropoietin receptor characteristics on primary human erythroid cells. Blood 1991; 77:2583-90.
15. Witthuhn BA, Quelle FW, Silvennoinen O et al. JAK2 associated with erythropoietin receptor and is tyrosinephosphorylated and activated following stimulation with erythropoietin. Cell 1993; 74: 227-36.
16. Huang LJ, Constantinescu SN, Lodish HF. The N-terminal domain of Janus kinase 2 is required for Golgi processing and cell surface expression of erythropoietin receptor.Mol Cell 2001; 8:1327-38.
17. Jelkmann W, BohliusJ, Hallek M et al. The erythropoietin receptor in normal and cancer tissues. Crit Rev OncolHematol 2008; 67:39-61.
18. Bennett CL, Silver SM, Djulbegovic B et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and dar-
Сведения об авторах
bepoetin administration for the treatment of cancer - related anemia. JAMA 2008; 299 (8): 914-2419. European Medicines Agency. Neorecormon. Available from: http:www.ema.europa.eu/ema/indexjsp?curl=pages/medicines/hu-man/medicines/0001l6/human_med_0000921jsp&mid=WC0b0 1ac058001d124.
20. Rizzo JD, SomerfieldMR, Hagerty KL et al. Use of epoetin and darbepoetin in patients with cancer: 2007American Society of Clinical Oncology. American Society of Hematology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2008; 26 (1): 132-49-
Большакова Светлана Алексеевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. группы противоопухолевой лекарственной терапии научно-исследовательского отд. инновационных технологий радиотерапии и химиолучевого лечения злокачественных новообразований ФГБУ РНЦРР. E-mail: bolshakovasvetlana@rambler.ru Бычков Юрий Маркович - канд. мед. наук, зав. дневным стационаром ФГБУ РНЦРР Казарова Мария Валерьевна - врач-онколог дневного стационара ФГБУ РНЦРР
