CC BY
12doi: 10.1711 6/terarkh201587458-61 © Коллектив авторов, 201 5
Соблюдение схемы терапии ингибиторами протонного насоса при постоянном приеме нестероидных противовоспалительных средств
С.И. ПИМАНОВ, Е.В. МАКАРЕНКО, Е.А. ДИКАРЕВА
Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет, Витебск, Белоруссия
Adherence with proton pump inhibitor therapy, by continuously taking nonsteroidal antiinflammatory drugs
S.I. PIMANOV, E.V. MAKARENKO, E.A. DIKAREVA
Vitebsk State Order of Peoples' Friendship Medical University, Vitebsk, Belarus
Резюме
Цель исследования. Оценить, как влияет соблюдение схемы терапии ингибиторами протонного насоса (ИПН) на частоту развития гастропатии, индуцированной приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии), у пациентов с ревматоидным артритом (РА).
Материалы и методы. Соблюдение схемы фармакотерапии ИПН оценивали с использованием опросника MAQ (Medication Adherence Questionnaire) у 92 пациентов с РА, из которых 32 не принимали ИПН и 60 использовали ИПН. Группы не различались по возрасту, длительности заболевания и используемым нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). Всем опрошенным выполняли видеоэзофагогастродуоденоскопию.
Результаты. По данным анкетирования с использованием опросника MAQ из числа пациентов, принимавших ИПН, выделены подгруппы больных с низкой, средней и высокой степенью соблюдения схемы такой терапии. НПВС-гастропатии выявлена у 43,8% пациентов, которые не применяли ИПН, у 50% больных с низкой приверженностью лечению ИПН, у 12,5% со средней приверженностью и у 4,5% с высокой приверженностью терапии ИПН. У пациентов с низкой приверженностью терапии ИПН НПВС-гастропатия зарегистрирована в 11 раз чаще, чем при высокой приверженности (Х2=7,77; p=0,005). У пациентов, принимавших НПВС без профилактического использования ИПН в отсутствие факторов риска развития НПВС-гастропатии, она возникла в 28,6% случаев.
Заключение. Только 36,7% больных, которым рекомендован прием ИПН для профилактики НПВС-гастропатии, строго следовали назначениям врача. Низкая приверженность фармакотерапии ИПН может служить дополнительным фактором риска развития НПВС-гастропатии для пациентов, которым показано профилактическое антисекреторное лечение одновременно с использованием НПВС.
Ключевые слова: соблюдение схемы фармакотерапии, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы протонного насоса, ревматоидный артрит.
Aim. To estimate the impact of adherence with proton pump inhibitor (PPI) therapy on the incidence of nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID)-induced gastropathy (NSAID gastropathy) in patients with rheumatoid arthritis (RA). Subjects and methods. PPI pharmacotherapy adherence was estimated using the Medication Adherence Questionnaire (MAQ) in 92 patients with RA, including 32 patients did not take a PPI and 60 used a PPI. The groups were matched for age, disease duration, and used NSAIDs. All those asked underwent video esophagogastroduodenoscopy.
Results. According to the data of MAQ survey, low, moderate, and high adherence subgroups could be identified among the patients treated with a PPI. NSAID gastropathy was detected in 43.8% of the patients taking no PPI, in 50% of those with low PPI treatment adherence, in 12.5% with moderate adherence, and in 4.5% with high adherence. In the patients with low adherence to PPI therapy, NSAID gastropathy was recorded 11 times more frequently than in those with high adherence (c2=7.77; p=0.005). This condition occurred in 28.6% of the patients taking NSAID without preventively using a PPI in the absence of risk factors for NSAID gastropathy.
Conclusion. Only 36.7% patients who had been recommended to use a PPI for the prevention of NSAID gastropathy strictly observed their doctor's directions. Low PPI pharmacotherapy adherence may serve as an additional risk factor for NSAID gastropathy in patients in whom preventive antisecretory therapy used in combination with NSAID is indicated.
Key words: pharmacotherapy adherence, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, proton pump inhibitors, rheumatoid arthritis.
ДПК — двенадцатиперстная кишка ОШ — отношение шансов
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт РА — ревматоидный артрит
ИПН — ингибиторы протонного насоса СО — слизистая оболочка
НПВС — нестероидные противовоспалительные средства ФР — фактор риска
НПВС-гастропатии — гастропатии, индуцированные прие- ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия
мом НПВС ЭЯП — эрозивно-язвенные поражения
Установлено, что пациенты с высоким риском развития эрозивно-язвенных поражений (ЭЯП) слизистой оболочки (СО) желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), прини-
мающие нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), не получают гастропротективные препараты в необходимом объеме [1, 2]. На развитие гастропатии, ин-
дуцированной приемом нестероидных противовоспалительных средств (НПВС-гастропатии), влияет соблюдение схемы («приверженность») терапии гастропротектив-ными средствами [3, 4]. Лечение и профилактика ЭЯП СО пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) при приеме НПВС, в частности у больных ревматоидным артритом (РА), обусловливает необходимость длительного применения ингибиторов протонного насоса (ИПН). Вместе с тем остается неясным значение степени соблюдения схемы фармакотерапии ИПН в профилактике ЭЯП СО ЖКТ. Оценка степени соблюдения схемы терапии ИПН стандартизированными методами у больных РА, которые продолжительное время используют НПВС, ранее не проводилась.
Цель исследования — изучить влияние соблюдения схемы терапии ИПН на частоту развития НПВС-гастро-патии у пациентов с РА.
Материалы и методы
В одномоментное (поперечное) исследование со случайной выборкой включили 92 пациента, удовлетворяющих классификационным критериям Американской коллегии ревматологов для РА (1987 г.) [5] и подписавших форму информированного согласия для участия в исследовании. Все обследованные в течение длительного времени использовали один из следующих НПВС: нимесулид, мелоксикам, диклофенак или ацеклофенак в стандартной дозе. Больных распределили на 2 группы в зависимости от того, принимали они ИПН для профилактики НПВС-гастропатии или нет.
В 1-ю группу вошли 32 пациента с РА (29 женщин и 3 мужчин в возрасте от 21 года до 77 лет, средний возраст 53,9+11,2 года), которые не принимали ИПН. Длительность заболевания была от 3 мес до 39 лет, в среднем 13,3+10,2 года. Все обследуемые использовали НПВС от 3 мес до 35 лет. Средняя длительность приема НПВС равнялась 152,4+112,5 мес. Критериями включения в 1-ю группу служили отсутствие назначения врачом ИПН и его приема пациентом. При этом 14 больных 1-й группы не имели факторов риска (ФР) развития НПВС-гастропатии и им не был показан прием ИПН согласно существующим положениям международных рекомендаций по профилактике НПВС-гастропатии [6], а 18 пациентов нуждались в таком профилактическом лечении, однако оно не было своевременно назначено врачом.
В группу больных, которые принимали ИПН (2-я группа), включили 60 человек с РА (53 женщины и 7 мужчин в возрасте от 20 до 79 лет, средний возраст 56,3+11,4 года). Длительность заболевания составила от 6 мес до 36 лет, в среднем 12,1+8,7 года. Все обследуемые употребляли НПВС от 6 мес до 36 лет. Средняя длительность приема НПВС составила 129,8+90,9 мес. Для профилактики НПВС-гастропатии 57 пациентов принимали оме-празол в дозе 20 мг/сут, 2 — пантопразол 40 мг/сут и 1 — эзоме-празол 20 мг/сут. Продолжительность приема ИПН достигала от 1 мес до 13 лет, средняя длительность лечения — 37,5+38,4 мес. Критериями включения во 2-ю группу был прием ИПН по одной из следующих причин: а) наличие ФР развития НПВС-гастропатии (у 36); б) наличие у пациента диспепсических жалоб, потребовавших рекомендации постоянного приема ИПН лечащим врачом (у 18); в) субъективное решение лечащего врача о назначении ИПН без достаточных формальных оснований (у 6).
Степень риска возникновения НПВС-гастропатии оценивали в соответствии с рекомендациями Первой международной рабочей группы по изучению желудочно-кишечных и сердечно-со-
Сведения об авторах:
Пиманов Сергей Иванович — д.м.н., проф., зав. каф. терапии №2 факультета повышения квалификации и переподготовки кадров Макаренко Елена Владимировна — д.м.н., проф. каф. терапии №2 факультета повышения квалификации и переподготовки кадров
судистых эффектов НПВС и антиагрегантов от 2008 г. [6]. Данные рекомендации представляют собой наиболее удобный для практической работы и полный вариант ряда аналогичных международных согласительных документов [7—9]. Учитывали следующие ФР: 1) наличие в анамнезе осложненной язвы желудка и ДПК; 2) наличие в анамнезе неосложненной язвы с клиническими проявлениями; 3) сочетанный прием с НПВС любого из уль-церогенных препаратов (аспирина или других антиагрегантов, антикоагулянтов, глюкокортикостероидов); 4) возраст 70 лет и старше. Для констатации высокого риска развития НПВС-гастропатии достаточно было установить наличие хотя бы одного из перечисленных факторов. Если у пациента не выявляли ни одного ФР, то это расценивали как низкий риск развития НПВС-гастропатии.
Для подсчета суммарного риска развития НПВС-гастропати любому ФР, имевшемуся у больного, присваивали 1 балл. Затем подсчитывали общее количество баллов у каждого пациента, и полученный результат использовали для суммарной оценки риска развития НПВС-гастропатии.
Соблюдение схемы фармакотерапии ИПН оценивали с помощью стандартизированного опросника MAQ (Medication Adherence Questionnaire). За каждый отрицательный ответ начисляли 1 балл. В соответствии с общепринятыми критериями, если пациент набирал 4 балла, то степень соблюдения схемы лечения оценивали как высокую, 2—3 балла — как среднюю, 0—1 балл — как низкую [10]. По результатам анкетирования всех обследуемых пациентов 2-й группы разделили на 3 подгруппы: с низкой (2А), средней (2Б) и высокой (2В) степенью соблюдения схемы профилактической терапии ИПН.
Соблюдение схемы фармакотерапии ИПН оценивали до выполнения эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС). Для визуализации ЭЯП СО желудка и ДПК всем пациентам проведена ЭГДС по стандартной методике. Для определения инфицированности микроорганизмом Helicobacter pylori использовали морфологический метод и серологическое определение антител в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа с использованием наборов фирмы «BiohitHealthCare» (Финляндия).
Проведено парное сравнение частоты возникновения НПВС-гастропатии между 1-й и 2-й группами, а также между 1-й группой и каждой из подгрупп — 2А, 2Б и 2В. Кроме того, подгруппы 2А, 2Б и 2В сравнивали между собой путем множественного парного сравнения.
Статистический анализ полученных данных выполняли при помощи программы Statistica 6.0. Оценку соответствия нормальному распределению проводили с помощью критерия Колмогорова—Смирнова и критерия W Шапиро—Уилка. Сравнение показателей возраста, длительности заболевания РА, длительности приема НПВС и ИПН, а также оценки (в баллах) риска развития гастропатии в группах пациентов выполняли методом непараметрической статистики с использованием критерия U Манна— Уитни. При сравнении перечисленных показателей в подгруппах пациентов 2А, 2Б и 2В применяли метод непараметрической статистики ANOVA Крускала—Уоллиса. Сравнение частоты развития ЭЯП СО желудка и ДПК осуществляли по критерию х2 Пирсона—Фишера. Различия считали статистически значимыми при р<0,05. В связи с тем что использовались множественные парные сравнения между подгруппами с разной степенью соблюдения схемы фармакотерапии, введена поправка Бонферрони. Число парных сравнений равно 3, поэтому различия считали статистически значимыми при р<0,017 [11].
Результаты и обсуждение
Из 60 пациентов, принимавших ИПН с целью профилактики НПВС-гастропатии, у 63,33% выявлена низкая
Контактная информация:
Дикарева Елена Александровна — аспирант каф. терапии №2 факультета повышения квалификации и переподготовки кадров; 210023 Витебск, просп. Фрунзе, 27; e-mail: ruselikelena@mail.ru
С.И. Пиманов и соавт.
Характеристика обследованных больных и соблюдение ими схемы лечения ИПН
Группа Число пациентов Возраст, годы Длительность заболевания РА, годы Длительность приема НПВС, мес Риск развития НПВС-гастропатии, баллы
1-я 32 53,94+11,20 13,31 + 10,15 152,37+112,49 0,75+0,84
2-я 60 56,30+11,42 12,13+8,74 129,80+90,90 0,93+0,94
Р=0,29 р=0,76 р=0,49 р=0,41
2А 14 59,64+6,42 10,90+8,06 95,71+56,16 1,07+1,07
р=0,10 р=0,48 р=0,15 р=0,39
2Б 24 56,92+10,65 10,94+8,06 127,83+94,62 0,70+0,91
р=0,33 р=0,49 р=0,55 р=0,74
2В 22 53,5+14,19 14,19+9,56 153,64+100,43 1,09+0,87
р=0,98 р=0,55 р=0,81 р=0,14
Примечание. Указано р для сравнений с показателями у пациентов 1-й группы.
или средняя степень соблюдения схемы лечения антисекреторными препаратами (см. таблицу). Низкая степень соблюдения схемы лечению ИПН выявлена в 23,33% случаев.
Для оценки однородности обследуемых групп проведено сравнение по ряду показателей, которые могли оказаться независимыми ФР образования язв. Исследуемые группы не различались по возрасту, продолжительности заболевания, длительности приема НПВС, частоте использования различных НПВС и ФР развития НПВС-гастропатии (см. таблицу). Не выявлено также различий между 1-й и 2-й группами по частоте инфицирования Н. ру1огу. Подгруппы 2А, 2Б и 2В также не различались по перечисленным показателям (р>0,1). Между подгруппами 2А, 2Б и 2В не выявлено различий по длительности лечения ИПН (р=0,62).
НПВС-гастропатия констатирована у 14 (43,75%) пациентов, не принимавших ИПН (1-я группа): у 13 имелись эрозии желудка и у 1 — эрозии СО желудка и ДПК. У 18 (56,25%) обследуемых ЭЯП гастродуоденальной СО отсутствовали.
Из числа пациентов, которые принимали ИПН (2-я группа), у 11 (18,33%) выявлена НПВС-гастропатия. При этом у 10 человек имелись эрозии желудка, а 1 — язва желудка. НПВС-гастропатия в 1-й группе выявлялась статистически значимо чаще, чем во 2-й (х2=5,59; р=0,018).
В подгруппе 2А эрозии СО желудка по данным ЭГДС определялись у 7 (50%) больных. В подгруппе 2Б ЭЯП СО желудка отмечались у 3 (12,5%) пациентов: в 2 случаях обнаружены эрозии желудка и в 1 — язва желудка. У пациентов подгруппы 2В эрозии СО желудка зафиксированы в 1 (4,54%) случае. Таким образом, при низкой степени соблюдения схемы приема ИПН НПВС-гастропатия встречалась в 11 раз чаще, чем при высокой (х2=7,77; р=0,005).
ЭЯП СО желудка и ДПК статистически значимо чаще возникали у пациентов, которые не принимали ИПН (1-я группа), по сравнению с теми, кто имел высокую (х2=8,13; р=0,004) и среднюю (х2=4,94; р=0,026) степень соблюдения схемы терапии ИПН (подгруппы 2В и 2Б). Не установлено различий по распространенности НПВС-гастропатии в подгруппе 2А по сравнению с таковой у пациентов 1-й группы (х2=0,0; р=0,944).
Риск развития НПВС-гастропатии между подгруппами с низкой (2А) и средней (2Б) степенью соблюдения схемы фармакотерапии (х2=4,62; р=0,032), а также между подгруппами с высокой (2В) и средней (2Б) степенью
ОШ развития НПВС-гастропатии у больных с различной степенью соблюдения схемы профилактического лечения ИПН.
Подсчет осуществлен относительно пациентов с высокой степенью соблюдения схемы профилактического лечения ИПН (подгруппа 2В).
(х2=0,19; р=0,665) не различался с учетом поправки Бон-феррони.
Весьма показательным оказалось отношение шансов (ОШ) возникновения НПВС-гастропатии в различных группах больных (см. рисунок). ОШ рассчитывали относительно пациентов с высокой степенью соблюдения схемы фармакотерапии ИПН, при этом наибольшее значение ОШ (21,0) выявлено у больных с низкой степенью. Полученные результаты вполне объяснимы с учетом того, что эти пациенты характеризовались высокой частотой возникновения НПВС-гастропатии. Среди пациентов со средней степенью соблюдения схемы приема ИПН ОШ составило 3. Таким образом, низкая степень соблюдения схемы терапии ИПН может явиться дополнительным ФР развития НПВС-гастропатии у пациентов, которым показано профилактическое лечение ИПН.
В 1-й группе среди 18 пациентов с высоким риском развития НПВС-гастропатии в отсутствие лечения ИПН эрозии желудка или ДПК выявлялись у 10 (55,56%), в то время как при использовании ИПН — только у 1 (6,25%) из 16. Настораживает относительно высокая распространенность эрозивного поражения желудка среди больных без ФР развития НПВС-гастропатии — 4 (28,6%) из 14. В связи с отсутствием риска развития НПВС-гастропатии этим пациентам не показан профилактический прием ИПН.
Это означает, что общепринятая система оценки ФР развития НПВС-гастропатии и назначения профилактического лечения хотя и работает, но не идеальна по конечному результату. Создавшееся положение отмечали ряд авторов [12, 13].
Заключение
Только 36,7% больных, которым рекомендован прием ИПН для профилактики НПВС-гастропатии, строго
следуют назначениям врача. У больных с высокой степенью соблюдения схемы профилактического приема ИПН эрозивные поражения желудка или ДПК встречались в 11 раз реже, чем у аналогичных больных с низкой степенью соблюдения схемы такого лечения. Низкая степень соблюдения схемы фармакотерапии ИПН может служить дополнительным ФР риска развития НПВС-гастропатии у пациентов, которым показано профилактическое антисекреторное лечение одновременно с использованием НПВС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Sturkenboom M.C., Burke T.A., Tangelder M.J., Dieleman J.P., Walton S, Goldstein J.L. Adherence to proton pump inhibitors or H2-receptor antagonists during the use of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther 2003; 18 (11 — 12): 1137—1147.
2. Sturkenboom M.C., Burke T.A., Dieleman J.P., Tangelder M.J., Lee F., Goldstein J.L. Underutilization of preventive strategies in patients receiving NSAIDs. Rheumatology 2003; 42 (3): 23—31.
3. Goldstein J.L., HowardK.B., Walton S.M., McLaughlin T.P., Kru-zikas D. T. Impact of adherence to concomitant gastroprotective therapy on nonsteroidal-related gastroduodenal ulcer complication. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4 (11): 1337—1345.
4. van Soest E.M., Sturkenboom M.C., Dieleman J.P., Verhamme K.M., Siersema P.D., Kuipers E.J. Adherence to gastroprotection and the risk of NSAID-related upper gastrointestinal ulcers and haemorrhage. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26 (2): 265—275.
5. Arnett F.C., Edworthy SM, Bloch D.A., McShane DJ, Fries J.F., Cooper N.S., Healey L.A., Kaplan S.R., Liang M.H., Luthra H.S., et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Artritis Rheum 1988; 31 (3): 315—324.
6. Chan F.K., Abracham N.S., Scheiman J.M., Laine L. Management of patients on nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a clinical practice recommendation from the First International Working Party on Gastrointestinal and Cardiovascular Effects of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs and Anti-platelet Agents. Am J Gastroenterol 2008; 103 (11): 2908—2918.
7. Пиманов С.И., Семенова Е.В., Макаренко Е.В., Руселик Е.А. Гастродуоденальные язвы, вызываемые антиагрегантными и нестероидными противовоспалительными препаратами:
профилактика по новым рекомендациям. Cons med Прило-жжение. Гастроэнтерология 2009; 11: 13—20.
8. Bhatt D.L., Sheiman J., Abraham N.S., Antman E.M., Chan F.K., Furberg C.D., Johnson D.A., Mahaffey K. W., Quigley E.M.; American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents ACCF/ACG/AHA 2008 Expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of anti-platelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008; 118 (18): 1894—1909.
9. Lanza F.L., Chan F.K., Quigley E.M. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications. Am J Gastroenterol 2009; 104 (3): 728—738.
10. Morisky D.E., Green L. W, Levine D.M. Concurrent and predictive validity of a self-reported measure of medication adherence. Med Care 198б; 24 (1): б7—74.
11. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М: МедиаСфера; 2002: 227—253.
12. Smalley W., Stein C.M., Arbogast P.G., Eisen G., Ray W.A., Griffin M. Underutilization of gastroprotective measures in patients receiving nonsteroidal antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2002; 4б (8): 2195—2200.
13. van Soest E.M., Valkhoff V.E., Mazzaglia G., Schade R., Molokhia M., Goldstein J.L., Hernández-Díaz S., Trifiró G., Dieleman J.P., Kuipers E.J., Sturkenboom M.C. Suboptimal gastroprotective coverage of NSAID use and the risk of upper gastrointestinal bleeding and ulcers: an observational study using three European databases. Gut 2011; б0 (12): 1б50—1б59.
Поступила 2б.0б.2014
