CC BY
82
мнение по проблеме
СНИЖЕНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 2 ТИПА НА ФОНЕ ЛЕЧЕНИЯ ЛИРАГЛУТИДОМ И ЕГО ПЛЕЙОТРОПНЫЙ ЭФФЕКТ - МАНДАТ ДЛЯ КАРДИОЛОГА И ТЕРАПЕВТА
Недогода С. В.
Результаты целого ряда крупных исследований (LEADER, EMPA-REG, CANVAS) убедительно доказывают целесообразность применения современных саха-роснижающих препаратов для успешного управления кардиоваскулярным риском у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа. В данной работе всесторонне рассмотрены и проанализированы возможные механизмы и преимущества снижения сердечно-сосудистого риска у пациентов с СД 2 типа при назначении агониста глюкагон-подобного пептида 1 лираглутида (Виктоза®).
Российский кардиологический журнал 2018, 4 (156): 89-92
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4-89-92
Ключевые слова: сахарный диабет, сердечно-сосудистый риск, лираглутид, глюкагон-подобный пептид 1, адипокины.
ФГБОУ ВО Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России, Волгоград, Россия.
Недогода С. В. — д.м.н., профессор, зав. кафедрой терапии и эндокринологии факультета усовершенствования врачей ФУВ.
Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): [email protected]
АД — артериальное давление, ГПП1 — глюкагоноподобный пептид-1, ИМ — инфаркт миокарда, ЛПНП — липопротеиды низкой плотности, СД — сахарный диабет, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, ССО — сердечно-сосудистое осложнение, ССР — сердечно-сосудистый риск, HbA1c — гликированный гемоглобин.
Рукопись получена 13.03.2018 Рецензия получена 16.03.2018 Принята к публикации 23.03.2018
LIRAGLUTIDE PLEIOTROPIC EFFECT IN CARDIOVASCULAR RISK REDUCTION IN TYPE 2 DIABETES -A MANDATE FOR CARDIOLOGIST AND INTERNIST
Nedogoda S. V.
The data from a range of large trials (LEADER, EMPA-REG, CANVAS) show evidently the practical use of the modern glucose lowering drugs usage for successful management of cardiovascular risk in type 2 diabetes (DM2) patients. The article is focused on analysis and review of possible mechanisms and benefits of cardiovascular risk reduction in DM2 with prescription of the antagonist of glucagon-like peptide 1 — liraglutide (Victoza®).
Russ J Cardiol 2018, 4 (156): 89-92
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2018-4-89-92
Key words: diabetes, cardiovascular risk, liraglutide, glucagon-like peptide 1, adipokines.
Volgograd State Medical University of the Ministry of Health, Volgograd, Russia.
Результаты последних исследований (LEADER, EMPA-REG, CANVAS), продемонстрировавших, что новые сахароснижающие препараты снижают сердечно-сосудистый риск (ССР) при сахарном диабете (СД) 2 типа (СД 2), поставили вопросы о том, почему это происходит, и насколько широко должны использовать эти фармакотерапевтические технологии врачи других специальностей (терапевты и кардиологи) [1], помимо эндокринологов [2-7], тем более, что в России предпринята попытка достижения консенсуса по этой проблеме [8].
Сегодня в Российской Федерации из 4,5 млн человек, страдающих СД, около 90% имеют СД 2 и избыточную массу тела или ожирение [9] и около 80% из них умирают от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [10, 11]. При этом, необходимо отметить, что, как СД 2, так и ожирение являются основой для развития полиморбидности и сосудистой коморбидно-сти [12], при том что и сам СД является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний
(ССЗ), повышающим риск развития ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта минимум в 4-5 раз [13-15].
До недавнего времени основным подходом к снижению ССР при СД было достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с), артериального давления (АД) и липидов [16]. И на этом направлении были достигнуты несомненные успехи. Однако, очевидно, что потенциал современных анти-гипертензивных препаратов (включая их комбинации) и гиполипидемической терапии (статины) в значительной степени представляется исчерпанным (в ближайшей перспективе появление новых "прорывных" препаратов не предвидится). Потому наиболее реалистичным представляется подход с использованием новых сахароснижающих препаратов, позволяющих добиться дополнительного снижения ССР на фоне выполнения уже существующих стандартов антигипертензивной и гиполипидемической терапии. И результаты ряда исследований с использова-
нием агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП1) (LEADER — лираглутид против плацебо, SUSTAIN 6 — семаглутид* против плацебо) и ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (EMPA-REG OUTCOME — эмпаглифлозин против плацебо, CANVAS — канаглифлозин против плацебо) подтверждают правомочность такого подхода. В этих исследованиях частота назначения гипотензивных препаратов, статинов и дезагрегантов составляла, соответственно, около 90% (причем около 40% были на комбинации с диуретиками), 75% и 65%.
Особый интерес среди новых классов сахаросни-жающих препаратов представляет агонист рецепторов ГПП1, лираглутид, в связи с его высоким потенциалом не только по нормализации углеводного обмена, но и по снижению веса, что несомненно важно для современной популяции пациентов с СД 2.
На что можно рассчитывать при назначении лира-глутида с точки зрения снижения ССР? В исследовании LEADER® (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) [17] у 9340 пациентов с СД 2 со средним возрастом 64 года, из которых 20% были старше 60 лет, имели множественные факторы риска развития ССЗ, а более 80% имели сердечно-сосудистую патологию (инсульт, ИМ, тромбоэмболия легочной артерии, тяжелый стеноз периферических артерий, реваскуляризация, хроническая сердечная недостаточность, хроническая болезнь почек), терапия лираглутидом в дозе 1,8 мг (препарат Виктоза®) на протяжении в среднем 3,8 лет привела к достоверному снижению риска наступления комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт) на 13%, смертности от ССЗ на 22% и общей смертности на 15%. В основе этих положительных изменений лежали снижение риска ИМ на 14%, инсульта на 14%, почечных осложнений на 22% и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью на 13% (статистически достоверным из вышеперечисленного было влияние на почечные осложнения). Важно отметить, что детальный анализ результатов исследования продемонстрировал, что максимальное снижение риска ССО наблюдалось у более тяжелых пациентов (перенесли сердечно-сосудистое событие ранее и имели хроническую болезнь почек тяжелее 3 стадии).
Таким образом, назначение лираглутида при СД 2 приводило к дополнительному снижению ССР у пациентов с СД2, с индексом массы тела 32,5 кг/м , со средним уровнем АД — 136/77 мм рт.ст., липопро-теиды низкой плотности (ЛПНП) — 2,22 ммоль/л, HbA1c — 8,7% и на фоне проводимой терапии (гипотензивные препараты получали — 92,6%, гиполипи-демические препараты — 76,1% (72,7% статины)
* В настоящее время семаглутид не зарегистрирован в РФ.
и дезагреганты — 68,6%). Надо подчеркнуть, что фактически исходно в группе были достигнуты рекомендуемые для пациентов с СД 2 типа целевые показатели по АД и ЛПНП.
Что же лежит в основе этого выраженного снижения общей и сердечно-сосудистой смертности?
Известно, что снижение HbA1c на 1% приводит к уменьшению общей смертности на 7% при СД 2 вместе со снижением всех микрососудистых осложнений на 35%, смертности по причинам, связанным с СД на 25% и ИМ на 18%. В исследовании LEADER снижение HbA1c на лираглутиде было клинически и статистически более значимым, чем в группе стандартной терапии на фоне приема меньшего количества сопутствующих сахароснижающих препаратов, включая более редкое применение препаратов суль-фомочевины и инсулина (через 3 года средний уровень HbA снизился на 1,16% и 0,77%, соответ-
1c
ственно; разница составила 0,4%). При этом лучший гликемический контроль на лираглутиде ассоциировался с меньшей частотой гипогликемии.
По данным мета-анализа [18], при снижении холестерина ЛПНП на 1,0 ммоль/л при СД наблюдается уменьшение на 9% общей смертности, на 21% ССО, на 13% смертности от сосудистых причин, на 21% инсульта и на 22% коронарных событий. В исследовании LEADER снижение холестерина ЛПНП было на 0,04 ммоль/л больше, чем на стандартной многофакторной терапии.
По данным мета-анализа [19] снижение систолического АД на 10 мм рт.ст. приводит к уменьшению общей смертности на 13%, ССО на 20%, ишемиче-ской болезни сердца на 17%, инсульта на 27%, сердечной недостаточности на 28% и хронической почечной недостаточности на 5%. В исследовании LEADER снижение систолического АД также было более выраженным в группе лираглутида (через 3 года разница составила 1,2 мм рт.ст.).
Framingham study показало, что каждые 4,5 кг прибавки веса способствуют увеличению систолического АД на 4,4 мм Hg у мужчин и на 4,2 мм Hg у женщин [20]. Фактически, каждый лишний килограмм веса повышает АД на 1 мм рт.ст. Соответственно, эффекты по влиянию на ССО при снижении веса на 10 кг будут сопоставимы с эффектом от снижения АД на 10 мм рт.ст. Косвенным подтверждением этого является снижение общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ожирением при уменьшении их веса более чем на 15%. В исследовании LEADER снижение веса на лираглутиде было в среднем на 2,1 кг больше, чем на стандартной терапии.
Если допустить прямую корреляцию и линейность между изменением веса, АД, ЛПНП и HbA1c, то получится, что лираглутид за счет влияния на эти показатели должен был снизить общую смертность на 7,45% (-2,73% за счет веса, -1,56% за счет АД, -0,36% за счет
МНЕНИЕ ПО ПРОБЛЕМЕ
ЛПНП, -2,8% за счет НЬА1с), в сравнении со стандартной терапией, тогда как в исследовании это снижение составило 15%, то есть в 2 раза больше. Следовательно, это произошло за счет других механизмов.
Итак, какие иные факторы кроме перечисленных выше могли привести к такому эффекту? По-видимому, можно говорить о глюкозо-липид-АД-незави-симом влиянии ГПП-1 на сердечно-сосудистую систему. Механизм действия ГПП-1 обусловлен влиянием на рецепторы, расположенные в бета-клетках поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, нервной системе, сердце, гладкомышечных клетках сосудов, эндотелиальных клетках и макрофагах.
Результаты последних исследований продемонстрировали, что применение лираглутида снижает количество висцеральной жировой ткани, замедляет жировой гепатоз, уменьшает альбуминурию и низкоинтенсивное неинфекционное воспаление у пациентов с СД 2 [21].
Более того, уже через 3 мес. приема лираглутида, начиная с дозы 0,65 мг пациентами с СД 2, имеет место положительная динамика по уровням лептина, адипонектина, В-типа натрийуретического пептида, С-реактивного белка (высокочувствительный тест), интерлейкина-6, ингибитора активатора плазмино-гена 1, фактора некроза опухоли альфа [22, 23]. Здесь важно отметить, что каждый из этих параметров рассматривается как важный маркер ССР и развития хронической болезни почек. Через влияние на эти адипокины и провоспалительные цитокины можно объяснить положительный эффект лираглутида на функцию почек. Возможно, что именно влияние на адипокины делает перспективным применение лираглутида у пациентов с предиабетом [24].
Помимо гуморальных эффектов лираглутида положительная роль в снижении ССО может быть обусловлена его специфическим влиянием на сердце и сосуды.
Показано, что применение агонистов ГПП-1 улучшает сократительную функцию миокарда, увеличивает фракцию выброса [25, 26], уменьшает размер зоны инфаркта [27-30].
При уточнении механизма снижения АД у больных СД 2 был выявлен сосудорасширяющий [31] и натрийуретический эффект ГПП-1 [32].
Таким образом, очевидно, что лираглутид сегодня является мощным усилением комплексной стратегии лечения СД 2 [11], способствующим снижению массы тела, висцерального жира, АД, ЛПНП, триглицери-дов, адипокинов и провоспалительных цитокинов
и сочетающим в себе кардио-, ангио- и нефропротек-тивное действие [17, 33-37].
Извечный вопрос о наличии "класс-специфических" эффектов не миновал и группу ГПП1. Со строгих позиций доказательной медицины сегодня из всех агонистов рецепторов ГПП-1 только лираглутид доказал преимущество в снижении общей и сердечно-сосудистой смертности у лиц с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ [38].
В 2017г FDA одобрило назначение препарата Вик-тоза® (лираглутид) для "снижения риска серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 и диагностированными ССЗ". В феврале 2018г инструкция по применению лекарственного препарата в России также была расширена дополнением в показаниях в отношении профилактики ССО: "Препарат Виктоза® показан для снижения риска серьёзных нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы (смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, ИМ без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода) у взрослых пациентов с СД 2 и диагностированными ССЗ, в качестве дополнения к стандартному лечению ССЗ". Следовательно, препарат стал "междисциплинарным" для эндокринологов, кардиологов и терапевтов, не создающим дополнительных фармакотерапев-тических проблем для них в связи с минимальным риском побочных эффектов, включая гипогликемиче-ские состояния. Лираглутид позволяет в значительной мере воплотить в условиях реальной клинической практики концепцию многоцелевой моно- или олиго-терапии, когда назначение одного препарата позволяет добиться множественных целей лечения.
Дополнительная информация. Статья подготовлена по инициативе и при непосредственном участии автора на основании анализа ранее проведенных исследований, при поддержке компании Ново Нордиск. Исследования LEADER и SUSTAIN 6 спонсированы компанией Novo Nordisk A/S (Дания). Компания Ново Нордиск не оказывала влияния на выбор источников, анализ и интерпретацию данных.
Профессор Недогода С. В. выступает с лекциями и принимает участие в составе экспертных и консультативных советов от компаний АстраЗенека, Байер, Берингер Ингельхайм, Гедеон Рихтер, КРКА, Новар-тис, Сервье, Такеда, Фармстандарт, Эбботт, а также принимает участие в исследованиях, проводимых при поддержке компаний АстраЗенека, Байер, Берингер Ингельхайм, Гедеон Рихтер, КРКА, Новартис, Ново Нордиск, Сервье.
Литература
1. Sattar N, Petrie MC, Zinman B, et al. Novel diabetes drugs and the cardiovascular specialist. Journal of the American College of Cardiology. 2017 May 22; 69 (21): 2646-56. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.04.014.
2. www.siditalia.it/news/1229-26-07-2016-position-statement-sid-farmaci-ipoglicemizzanti-malattie-cardiovascolari-e-renali.
3. Lehmann R, Bianda T, Brändle M, et al. Arbeitsgruppe der SGED/SSED Empfehlungen der SGED/SSED: Massnahmen zur Blutzuckerkontrolle bei Patien-ten mit Diabetes mellitus Type 2. http://sgedssed.ch/fileadmin/files/6_empfehlungen_fachpersonen/61_ richtlinien_fachaerzte/SGED_Empfehlung_BZ-Kontrolle_T2DM_Finale_Version_12_ korr_17.10.16.pdf.
4. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes. Nasjonal faglig retningslinje for diabetes Sist oppdatert 20.9.2016. https://www.google.ru/url?sa=t&rct=j&q=&esrc=s&source=web&c d=8&ved=0ahUKEwiFjdXg7IjVAhUoDZoKHRKCAR8QFghVMAc&url=https%3A%2F%2Fmi tt.uib.no%2Fcourses%2F1966%2Ffiles%2F213291%2Fdownload%3Fdownload_frd%3D 1&usg=AFQjCNGKGkmUfeZtHrmv41XGmwYnNk7VBw&cad=rjt.
5. Policies, Guidelines, and Consensus Statements Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes 2016; 40: 484-6.
6. Landgraf R, Kellerer M, Fach E, et al. Praxisempfehlungen DDG/DGIM. Diabetologie und Stoffwechsel. 2016 Oct;11 (S 02): S117-29.
7. Clinical guidelines. Algorithms of specialized medical care to patients with diabetes. Ed. Dedova II, Shestakova MV, Mayorova A.Yu. Diabetes mellitus 2017; 20 (1S): 1-112. (In Russ.) Клинические рекомендации "Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом", под ред. Дедова И. И., Шестаковой М. В., Майорова А. Ю. Сахарный диабет 2017; 20 (1S): 1-112. DOI: 10.14341/DM20171S8.
8. Editorial a. The possibility of reducing cardiovascular risk in patients with diabetes mellitus type 2. Russian Journal of Cardiology. 2017; 9: 99-103. (In Russ.) Редакционная с. Возможности снижения сердечно-сосудистых рисков у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2017; 9: 99-103. DOI: 10.15829/1560-4071-2017-9-99-103.
9. www.who.int
10. Manson JE, Colditz GA, Stampfer MJ, et al. A prospective study of maturity-onset diabetes mellitus and risk of coronary heart disease and stroke in women. Arch Intern Med 1991; 151: 1141-7.
11. Neaton JD, Wentworth DN, Cutler J, et al. Risk factors for death from different types of stroke. Multiple Risk Factor Intervention trial Research Group. Ann Epidemiol 1993; 3: 493-9.
12. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. The Lancet. 2010 Jun 26; 375 (9733): 2215-22.
13. IDF diabetes atlas. 7th ed. Brussels: International Diabetes Federation, 2015.
14. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, 2011. Atlanta, GA: U. S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2011.
15. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T. Mortality from coronary artery disease in subject with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229-34.
16. Rydén L, Grant P, Anker S, et al. ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Russian Journal of Cardiology. 2014; 3 (107): 7-61. (In Russ.) Rydén L, Grant P, Anker S, et al. Рекомендации по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям. EASD/ESC. Рабочая группа по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям Европейского общества кардиологов (ESC) в сотрудничестве с Европейской ассоциацией по изучению диабета (EASD). Российский кардиологический журнал 2014, 3 (107): 7-61.
17. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2016; 375: 311-22. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827.
18. Kearney PM, Blackwell L, Collins R, et al. Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaborators. Efficacy of cholesterol-lowering therapy in 18,686 people with diabetes in 14 randomised trials of statins: a meta-analysis. Lancet 2008; 371: 117-25.
19. Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. The Lancet 387.10022 (2016): 957-67. DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8.
20. Higgins M, Kannel W, Garrison R, et al. Hazards of Obesity-the Framingham Experience. Journal of Internal Medicine. 1987 Jan 12; 222 (S723): 23-36.
21. Bouchi R, Nakano X Fukuda T, et al. Reduction of visceral fat by liraglutide is associated with ameliorations of hepatic steatosis, albuminuria, and micro-inflammation in type 2 diabetic patients with insulin treatment: a randomized control trial. Endocrine journal. 2017; 64 (3): 269-81.
22. Courréges JP, Vilsboll T, Zdravkovic M, et al. Beneficial effects of once-daily liraglutide, a human glucagon-like peptide-1 analogue, on cardiovascular risk biomarkers in patients with Type 2 diabetes. Diabetic Medicine. 2008 Sep 1; 25 (9): 1129-31.
23. Díaz-Soto G, de Luis DA, Conde-Vicente R, et al. Beneficial effects of liraglutide on adipocytokines, insulin sensitivity parameters and cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes: a prospective study. Diabetes research and clinical practice. 2014 Apr 1; 104 (1): 92-6.
24. Kim SH, Abbasi F, Lamendola C, et al. Benefits of liraglutide treatment in overweight and obese older individuals with prediabetes. Diabetes Care. 2013 Oct 1; 36 (10): 3276-82.
25. Drucker DJ. The cardiovascular biology of glucagon-like peptide-1. Cell metabolism. 2016 Jul 12; 24 (1): 15-30.
26. Thorens B, Porret A, Bühler L, et al. Cloning and functional expression of the human islet GLP-1 receptor: demonstration that exendin-4 is an agonist and exendin-(9-39) an antagonist of the receptor. Diabetes. 1993 Nov 1; 42 (11): 1678-82.
27. Gutzwiller JP, Göke B, Drewe J, et al. Glucagon-like peptide-1: a potent regulator of food intake in humans. Gut. 1999 Jan 1; 44 (1): 81-6.
28. Deacon CF, Johnsen AH, Holst JJ. Degradation of glucagon-like peptide-1 by human plasma in vitro yields an N-terminally truncated peptide that is a major endogenous metabolite in vivo. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1995 Mar 1; 80 (3): 952-7.
29. Hansen L, Deacon CF, 0rskov C, et al. Glucagon-like peptide-1-(7-36) amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9-36) amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine. Endocrinology. 1999 Nov 1; 140 (11): 5356-63.
30. Eng J, Kleinman WA, Singh L, et al. Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. Journal of Biological Chemistry. 1992 Apr 15; 267 (11): 7402-5.
31. Falko JM, Crockett SE, Cataland S, et al. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) stimulated by fat ingestion in man. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1975 Aug 1; 41 (2): 260-5.
32. McIntyre NE, Holdsworth CD, Turner DS. Intestinal factors in the control of insulin secretion. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1965 Oct 1; 25 (10): 1317-24.
33. Nauck M. Incretin therapies: highlighting common features and differences in the modes of action of glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Obes Metab 2016; 18: 203-16.
34. Du Q, Wang XJ, Xang S, et al. Liraglutide for the treatment of type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Adv Ther 2014; 31: 1182-95.
35. Robinson LE, Holt TA, Rees K, et al. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ Open 2013; 3.
36. Davies MJ, Bain SC, Atkin SL, et al. Efficacy and Safety of Liraglutide Versus Placebo as Add-on to Glucose-Lowering Therapy in Patients With Type 2 Diabetes and Moderate Renal Impairment (LIRA-RENAL): A Randomized Clinical Trial. Diabetes Care 2016; 39 (2): 222-30.
37. Zavattaro M, Caputo M, et al. One-year treatment with liraglutide improved renal functionin patients with type 2 diabetes: a pilot prospective study. Endocrine 2015; 50 (3): 620-6.
38. American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes, 2017. Diabetes Care 2017; 40 (Suppl 1): 1-142.
