CC BY
60
НЕСУКАЙ Е.Г.
ГУ ННЦ Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско НАМН Украины, г. Киев
СНИЖЕНИЕ РИСКА ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У ПАЦИЕНТОВ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ
ОГЛЯД
REVIEW
АРТЕРИАЛЬНАЯ
I ГИПЕРТЕНЗИЯ
Артериальная гипертензия (АГ) сегодня является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем, что определяется ее высокой распространенностью (от 25 до 40 % взрослого населения развитых стран), влиянием на состояние здоровья и продолжительность жизни пациентов [18, 65, 66]. С возрастом увеличивается риск осложнений АГ — ишемической болезни сердца, инсульта, сердечной и почечной недостаточности и внезапной смерти [23]. Цереброваскуляр-ные заболевания (ЦВЗ) — инсульт и сосудистая демен-ция являются финальными событиями, отражающими влияние долговременного повышения артериального давления (АД) на структурные и функциональные изменения в головном мозге. К последним относят микроаневризмы, атеросклероз, ремоделирование сосудов, повреждение белого вещества мозга (демиелинизация) и лакунарные повреждения. Инсульт в структуре причин смерти в большинстве развитых стран Европы и в США занимает третье место и является основной причиной инвалидизации и смертности у лиц старше 60 лет. АГ повышает риск возникновения инсульта в 2—4 раза.
В Украине зарегистрировано 12 млн больных с АГ, из них 5 млн — трудоспособного возраста, при этом нельзя сказать, что АД контролируется удовлетворительно: только 16,5 % пациентов с АГ лечатся эффективно, то есть достигают целевых значений АД. В 2012 г. в Украине зарегистрировано 111 615 инсультов, которые более чем в 50 % случаев возникали на фоне АГ (Коваленко В.Н. и соавт., 2013).
В клинических исследованиях было показано, что относительный риск развития инсульта уменьшается, если АД контролируется с помощью антигипертен-зивных препаратов [27, 35, 46]. Еще в 1990 г. R. Collins и R. Petto в метаанализе 14 исследований, включавшем 37 000 человек, показали, что снижение диастолического АД на 5—6 мм рт.ст. в течение 5 лет способствует уменьшению относительного риска развития инсульта на 42 %. В более поздних исследованиях (SHEP — Systolic Hypertension in the Elderly Program, 1991; Syst-Eur — Systolic Hypertension in Europe, 1996, и Syst-China — Systolic Hypertension in China, 1996) были получены аналогичные результаты: снижение систолического АД на 10—12 мм рт.ст. на протяжении 3—5 лет приводило к уменьшению риска развития инсульта на 37 % [37, 57, 58, 64].
Особенного искусства врача требует выбор антиги-пертензивного препарата у пожилых больных в связи с
наличием множественной сопутствующей патологии и особенностями фармакодинамики лекарственных препаратов [11].
В исследованиях Syst-Eur и Syst-China, проведенных соответственно в Европе и Китае, участвовали больные пожилого возраста с изолированной систолической АГ (ИСАГ) [13, 64].
В многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование Syst-Eur было включено 4695 пациентов пожилого возраста (60 лет и старше) с ИСАГ (систолическое АД (САД) > 160 мм рт.ст., диастолическое АД (ДАД) < 95 мм рт.ст)., получавших нитрендипин в стартовой дозе 10 мг/сут с последующим повышением до 20—40 мг/сут в 2 приема или плацебо [58]. При необходимости в обеих группах как вторую линию терапии назначали энала-прил до 20 мг/сут и гидрохлортиазид до 25 мг/сут. Средняя доза нитрендипина и эналаприла составила 28 и 13,5 мг соответственно. Средний период последующего наблюдения составил 2 года, основной конечной точкой был инсульт (фатальный и нефатальный), дополнительными конечными точками являлись фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые события [47, 58].
Результаты показали, что в группе пациентов, получавших нитрендипин, АД снизилось в среднем на 23/7 мм рт.ст., тогда как в контрольной группе — на 13/2 мм рт.ст. Общая частота мозговых инсультов в основной группе уменьшилась на 42 % (р = 0,003), нефатальных инсультов — на 44 % (р = 0,007), частота всех фатальных и нефатальных сердечных осложнений (инфаркт миокарда, внезапная смерть, сердечная недостаточность) — на 26 % (р = 0,03) и частота всех сердечно-сосудистых осложнений — на 31 % (р < 0,001) по сравнению с соответствующими показателями в контрольной группе. Под влиянием активной терапии недостоверно уменьшились смертность от сердечно-сосудистых причин (на 27 %; р = 0,07) и общая смертность (на 14 %; р = 0,22). В целом по результатам Syst-Eur было подсчитано, что лечение 1000 пациентов с АГ на протяжении 5 лет при помощи блокатора кальциевых каналов (БКК) нитрендипина в качестве первой линии терапии с последующим до-
© Несукай Е.Г., 2014 © «Артериальная гипертензия», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
бавлением ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) эналаприла и диуретика позволяет предупредить 29 инсультов или 53 серьезных сердечнососудистых события.
Исследование Syst-China включало 2394 больных с ИСАГ, которые были рандомизированы к приему ни-трендипина или плацебо [64]. В качестве второй линии терапии использовали каптоприл, гидрохлортиазид или их комбинацию. Через два года наблюдения в группе получавших нитрендипин частота инсульта уменьшилась на 38 %, общая и сердечно-сосудистая смертность — на 39 % (Р = 0,03), смерть от инсульта — на 58 % (Р = 0,02), частота всех неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов — на 37 % [37]. Положительное влияние нитрен-дипина на прогноз сохранялось и в группах пациентов с ассоциированными факторами риска, в том числе у курильщиков [64]. По результатам Syst-China было подсчитано, что лечение 1000 пациентов с АГ на протяжении 5 лет позволяет предупредить 55 смертей, 39 инсультов или 59 серьезных сердечно-сосудистых событий.
Таким образом, в исследованиях Syst-Eur и Syst-China были не только получены убедительные доказательства высокой антигипертензивной эффективности нитрендипина, но и продемонстрирована его способность достоверно снижать риск осложнений: общей и сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта у пожилых пациентов с ИСАГ [29, 42]. Через 18 месяцев снижение систолического АД менее 150 мм рт.ст. или на 20 мм рт.ст. и более было достигнуто у 40 % больных, получавших нитрендипин, по сравнению с 15 % в группе плацебо [59].
Для достижения целевых уровней АД в соответствии с рекомендациями большинству пациентов требуется комбинированная терапия, включающая два и более препарата [35, 44]. Комбинация антигипертензивных препаратов предоставляет больше возможностей для контроля АД и предотвращения развития сердечно-сосудистых заболеваний [25, 60]. Добавление второго препарата в 5 раз повышает эффективность антигипертензивной терапии по сравнению с удвоением дозы при монотерапии [27].
Проблема подбора антигипертензивной терапии вытекает из многофакторности заболевания [24]. При АГ одновременно вовлекается ряд патогенетических механизмов повышения АД, среди которых активация нейрогуморальных систем (ренин-ангиотензин-аль-достероновой и симпатоадреналовой), дисфункция эндотелия, снижение растяжимости сосудистой стенки, нефросклероз, повышенная чувствительность к поваренной соли, хронический стресс, генетические факторы и др. [7]. Комбинированная терапия призвана обеспечить усиление антигипертензивного эффекта в результате воздействия на разные патогенетические механизмы АГ; улучшение переносимости лечения и уменьшение частоты побочных эффектов, а также улучшение приверженности больного к лечению вследствие удобства применениия фиксированных комбинаций и улучшения контроля АД [7, 23].
Среди современных комбинаций антигипертензивных препаратов особое место занимает сочетание БКК и инги-
битора АПФ, которое, по результатам крупных международных исследований, позволяет дополнительно снизить риск основных сердечно-сосудистых осложнений [43].
Опубликованный в 2003 году метаанализ 29 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, включавших 162 341 пациента с АГ, показал несомненное преимущество иАПФ и БКК по сравнению с плацебо в снижении риска больших кардиоваскуляр-ных событий (иАПФ — на 22 % и БКК — на 18 %) [43, 61]. Сочетанное применение иАПФ и БКК доказанно способствует не только нормализации уровня АД, но и улучшению прогноза жизни больных с АГ, в связи с чем в современных рекомендациях по лечению АГ эта комбинация является одной из приоритетных [18, 45].
В основе антигипертензивного действия БКК лежит механизм неконкурентной блокады медленных кальциевых каналов L-типа в кардиомиоцитах и гладкомы-шечных клетках сосудистой стенки, в результате чего происходит стойкое снижение тонуса крупных артерий и артериол, уменьшение общего периферического сосудистого сопротивления, системного систолического и диастолического АД.
В соответствии с современными данными дигидро-пиридиновые БКК длительного действия благодаря своей метаболической нейтральности, антиишеми-ческим и органопротективным свойствам являются одним из самых эффективных классов антигипертен-зивных средств в профилактике инсультов при АГ [26]. Метаанализ, включавший 13 крупных исследований и 103 793 больных с АГ, показал, что риск инсульта в группе БКК (производных дигидропиридина) был достоверно ниже, чем при приеме других препаратов, независимо от степени снижения АД [62]. В плацебо-контроли-руемых клинических исследованиях БКК достоверно уменьшали риск сердечно-сосудистых осложнений на 28 %, инсультов — на 39 % и сердечно-сосудистой смертности — на 28 %. Важным аспектом органо- и нейро-протективного эффекта БКК, не зависящим от анти-гипертензивного действия, является предупреждение или замедление ремоделирования сосудов, способность позитивно влиять на дисфункцию эндотелия (снижать жесткость сосудистой стенки, улучшать эндотелийза-висимую вазодилатацию за счет увеличения продукции NO). У пожилых больных с АГ БКК высокоэффективны и хорошо переносимы.
Ингибиторы АПФ, по данным многочисленных клинических и экспериментальных исследований, по антигипертензивной активности сопоставимы с другими основными классами препаратов, применяемыми для лечения АГ, но превосходят большинство из них по органопротективному действию, могут предотвращать, а также вызывать обратное развитие изменений, происходящих в органах-мишенях при АГ, и этому классу лекарственных средств отводится важное место в лечении пациентов высокого кардиоваскулярного риска [2, 38].
Ретроспективный анализ исследования Syst-Eur, проведенный в 2010 г. по двум группам — монотерапия нитрендипином в дозе 24,9 мг/день (п = 1552) и комбинация эналаприла в дозе 12,4 мг/день и нитрендипина в
дозе 35,6 мг/день (n = 871), показал, что в группе комбинированной терапии достигнуто снижение показателя общей смертности на 46 % и кардиоваскулярной смертности — на 25 %, на 28 % снижалась частота развития сердечно-сосудистых осложнений и на 50 % — частота возникновения инсультов. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах применения комбинированной антигипертензивной терапии по сравнению с монотерапией.
В последние годы растет интерес к разработке новых комбинаций антигипертензивных препаратов [52, 58]. Фиксированная комбинация нитрендипина и энала-прила была реализована при создании препарата Энеас (эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг), выбор составляющих для этой комбинации основан на результатах исследования Syst-Eur. При разработке препарата Энеас анализировались различные варианты соотношения доз нитрендипина и эналаприла для подбора наилучшей комбинации с точки зрения эффективности и безопасности. Было проведено двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование с факториальным дизайном «4 х 4» в параллельных группах при участии 414 пациентов с АГ 1-2-й степени. Длительность исследования составила 3 месяца. Из 16 возможных комбинация эналаприл 10 мг + нитрендипин 20 мг показала наибольшее снижение диастолического АД — на 14 мм рт.ст. и значительное снижение систолического — на 16,9 мм рт.ст.
При совместном применении БКК и иАПФ высвобождение ренина и рефлекторная активация симпатической нервной системы, вызванная БКК, контррегулируется соответственно антагонизмом ренин-ангиотензиновой системы и модулированием симпатической активности, вызванным ингибированием АПФ. Оба компонента препарата Энеас (эналаприл и нитрен-дипин) быстро всасываются после перорального приема. Биодоступность компонентов составляет 60 и 88 % от принятой дозы, причем биодоступность нитрендипи-на при применении комбинированного препарата выше, чем при применении компонентов по отдельности.
Максимальная концентрация достигается через 3-4 и 1-3 ч соответственно. Разница в достижении максимальной концентрации связана с тем, что эналаприл является пролекарством, которое после перорального приема и абсорбции гидролизуется в печени, превращаясь в активное вещество — эналаприлат. В кишечнике всасывается 60-70 % эналаприла малеата, 60 % которого трансформируется в эналаприлат. После приема эналаприла период полувыведения составляет 11 часов.
Нитрендипин — активная форма лекарства, поэтому проявляет гипотензивное действие сразу же после всасывания. Перед стадией выведения он претерпевает значительный метаболизм в печени (катализируется цитохромом P450). В результате этого с мочой выводятся 4 основных неактивных метаболита. Эналаприл выводится главным образом с мочой, а неактивные метаболиты нитрендипина выводятся с мочой и через желчные пути с калом.
Важным преимуществом комбинации эналаприл + + нитрендипин является хорошая переносимость. Необходимо отметить, что кроме повышения эффективности
антигипертензивной терапии использование комбинации иАПФ с БКК позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов каждого из препаратов [53, 58, 64]. Отеки в области лодыжек остаются важной проблемой, которая ограничивает применение БКК у значительного числа пациентов. Появление периферических отеков обусловлено преимущественной дилатацией артериол при отсутствии существенного влияния на венозное русло и не связано с системной задержкой жидкости в организме. Комбинированная терапия с включением ингибитора АПФ значительно снижает частоту развития отеков, связанных с применением БКК. Расширяя посткапиллярные венулы и нормализуя гидростатическое давление в капиллярах, обусловленное дилатацией прекапиллярных артериол на фоне применения БКК, иАПФ уменьшают выраженность отечного синдрома. Применение БКК позволяет уменьшить частоту сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения иАПФ.
Таким образом, анализируемое сочетание демонстрирует главные качества рациональной комбинации: повышение эффективности и безопасности терапии [1, 3, 6, 14, 15, 39, 40].
Эффективность препарата Энеас по сравнению с монотерапией каждым из компонентов данной комбинации изучали в исследовании ENEAS-1 и ENEAS-2 [51]. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом с параллельными группами исследовании [51], включавшем пациентов с легкой и умеренной АГ, у которых на фоне ранее проводимой терапии эналаприлом в дозе 10 мг/сут (ENEAS-1) или нитрен-дипином 20 мг/сут (ENEAS-2) целевые уровни АД не достигались, назначалась фиксированная комбинация эналаприл 10 мг/сут плюс нитрендипин 20 мг/сут. Данные этих двух исследований в дальнейшем были объединены. В результате объединенного анализа двух фаз исследования было установлено, что прием Энеаса продемонстрировал более значительное снижение систолического и диастолического АД, более высокий показатель пациентов, ответивших на лечение в отношении систолического и диастолического АД, чем в группе, принимавшей эналаприл или нитрендипин в виде монотерапии [51, 52].
В ходе последующих этапов разработки Энеаса изучалась его антигипертензивная эффективность при однократном назначении по сравнению с фиксированной комбинацией лозартан + гидрохлортиазид, что было оценено с помощью амбулаторного мониторинга АД и изучения соотношения Т/Р [55]. Соотношение между степенью снижения АД на момент до приема следующей дозы и степенью снижения на пике действия получило название «корыто/пик» (Т/Р) и отражает антигипер-тензивную эффективность в течение 24 часов. Согласно действующим требованиям в США и Европе, антигипер-тензивный препарат разрешается принимать один раз в день, если он сохраняет не менее 50 % антигипертензив-ной эффективности в момент «корыто» по сравнению с «пиком» для обеспечения контроля АД в ночное время и ранние утренние часы. Применение Энеаса проде-
монстрировало значительно более высокий показатель контроля систолического АД, чем комбинации лозарта-на и гидрохлортиазида, и соотношение T/P, составляющее 90 %, обеспечивало антигипертензивное действие в течение 24 часов при приеме один раз в день [55].
Важной частью общей программы исследований с препаратом Энеас было проведение многоцентрового рандомизированного двойного слепого клинического исследования EN-VIDA в 2 параллельных группах, изучавшего эффективность и безопасность Энеаса и монотерапии амлодипином в начальной дозе 5 мг, которую затем удваивали, а также частоту возникновения побочных эффектов, в частности отеков на лодыжках. В исследовании участвовали 245 пациентов с АГ 1-2-й степени, длительность лечения составила 12 недель. В обеих группах наблюдался сопоставимый уровень снижения и контроля АД, однако возникновение отеков у пациентов, получавших 10 мг эналаприла + 20 мг ни-трендипина, было на 1/3 ниже, чем у тех, кто получал удвоенную дозу амлодипина.
Три наблюдательных постмаркетинговых исследования IV фазы с Энеасом в Испании, Германии, Австрии по эффективности, безопасности и экономической целесообразности позволили сделать вывод о том, что препарат является вариантом осуществления эффективной стратегии контроля АД у пациентов, нуждающихся в соче-танной терапии. Через 3 месяца лечения было отмечено значительное снижение систолического и диастоличе-ского АД, что подтвердило клиническое значение препарата Энеас для достижения контроля АД и снижения сердечно-сосудистого риска. Частота возникновения нежелательных явлений была сопоставимой в исследованиях в Испании и Австрии, в Германии была отмечена более низкая частота возникновения этих явлений, что связывают с более высоким процентным соотношением пациентов, ранее принимавших нитрендипин в виде монотерапии, в немецкой популяции. Результаты фарма-коэкономического исследования в Испании, Австрии и Германии продемонстрировали, что при приеме комбинированного препарата Энеас соотношение стоимость/ эффективность является самым низким. Это указывает на то, что стоимость комбинированной терапии для каждого пациента, достигшего контроля АД, ниже, чем стоимость других вариантов лечения.
После того, как стало очевидным, что не все антиги-пертензивные препараты оказывают одинаковое цере-бропротекторное действие, возникает вопрос о способности антигипертензивных препаратов предупреждать развитие деменции у пациентов с АГ.
Деменция (лат. Dementia — безумие) — недостаточность когнитивных функций (память, мышление, поведение и способность выполнять ежедневные действия). Деменция является распространенным и инвалидизи-рующим пациентов состоянием, особенно в пожилом возрасте. Проведенный L. Fratiglioni в 1999 году анализ 36 исследований по распространенности и 15 исследований, анализирующих заболеваемость, показал, что распространенность деменции составляет 0,3-1,0 на 100 человек в возрасте 60-64 лет и повышается до 42,3-68,3 %
в возрасте старше 95 лет. С учетом растущего процента пожилых в популяции деменция становится глобальной медицинской проблемой. В связи с этим профилактику деменции и когнитивных нарушений следует рассматривать как одну из основных медико-социальных задач ближайших лет. Сосудистая деменция занимает второе место по частоте среди причин деменции после болезни Альцгеймера.
Качество жизни тесно связано с когнитивными функциями центральной нервной системы — памятью, концентрацией внимания, ориентацией в пространстве, которые являются наиболее важными в повседневной жизни человека. Их расстройство (когнитивная дисфункция) существенно влияет на процесс выздоровления и реабилитации.
Ряд популяционных исследований показал, что АГ является наиболее изученным и доказанным сердечнососудистым фактором риска развития болезни Альцгей-мера и сосудистой деменции [28, 32, 56]. Существует прямая связь между уровнем АД в 50 лет и состоянием мышления в 70 лет: чем ниже АД, тем лучше когнитивная функция.
Значение АГ как важного фактора риска развития деменции подтверждено в длительных клинических исследованиях, и этой проблеме сегодня уделяется большое внимание, учитывая широкую распространенность де-менции в популяции лиц пожилого возраста и характер этого заболевания, приводящего к инвалидизации пациентов и потере способности вести полноценную жизнь в социуме [31]. АГ является фактором риска развития инсульта, как геморрагического, так и ишемического, который сам по себе повышает риск деменции в 5—10 раз.
Известно, что повышенное АД обусловливает более значительное прогрессирование нейродегенеративных процессов и более быструю их клиническую реализацию. При этом в группу высокого риска когнитивных нарушений наряду с пожилыми пациентами входят и лица среднего возраста, наличие АГ у которых является неблагоприятным прогностическим фактором. АГ может вызывать гиалиновое перерождение сосудистых стенок, уменьшая мозговое кровообращение и вызывая ишемию в уязвимых зонах, например в глубинном белом веществе мозга. Это может приводить к разрыву ассоциативных проводящих путей между корой и подкорковыми структурами, который является одним из вероятных механизмов, приводящих к нарушению когнитивного функционирования. Считается, что АГ ассоциируется с разрушением гематоэнцефалическо-го барьера, подвергая головной мозг воздействию системных факторов. Повышение АД, с одной стороны, служит фактором, способствующим прогрессированию атеросклеротического поражения сосудов, вызывающим протромботические сдвиги, а с другой — является компенсаторной реакцией, связанной с нарушением ауторегуляции церебрального кровообращения.
Умеренные нарушения когнитивной функции могут быть начальными проявлениями патологии мозга. Установлены несколько механизмов развития когнитивной дисфункции и деменции на фоне АГ: функциональные
(эндотелиальная дисфункция/оксидативный стресс; снижение клиренса бета-амилоида; нарушения циркад-ного ритма АД); структурные (лейкоареоз, увеличение количества амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубочков; уменьшение размеров мозга, атрофия гип-покампа); гуморальные (активация ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы); инсультзависимые [30].
Сегодня уже ясно, что до развития явных проявлений деменции или инсульта часто обнаруживаются ранние нарушения когнитивной функции. Легкие когнитивные нарушения представляют собой переход от нормальных возрастных изменений к легкой деменции, при которой у пациентов сохраняется способность к повседневной деятельности при нарушениях краткосрочной памяти [33, 34]. Таким образом, важным является оптимальное ведение пациентов на всех стадиях когнитивных нарушений [41].
Снижения риска когнитивных нарушений при помощи антигипертензивной терапии удалось достичь лишь в немногих исследованиях. Исследование S.S. Richards показало, что назначение антигипертен-зивных препаратов, за исключением центрально действующих средств, приводит к существенному снижению риска когнитивных нарушений (OR 0,64, р < 0,01) [49]. Напротив, первоначальные данные Фрамингемского исследования говорили об отсутствии связи между АД и когнитивными нарушениями [19], тогда как проспективный анализ данных в течение 8—10 лет выявил обратную связь между когнитивной функцией, уровнем АД и длительностью АГ [17]. Эти противоречивые данные свидетельствуют о сложности реальной оценки связи между лечением АГ и состоянием когнитивной функции.
Может ли сосудистая деменция быть предотвращена с помощью антигипертензивной терапии?
Роль антигипертензивной терапии в профилактике когнитивных нарушений стала изучаться относительно недавно.
Первым крупным исследованием, в котором рассматривалась эта проблема, стало исследование Syst-Eur [20], в котором 2800 пациентов в возрасте старше 60 лет с ИСАГ (САД > 160-219 мм рт.ст., ДАД < 95 мм рт.ст.) были рандомизированы на две группы — принимавших БКК нитрендипин и плацебо. Результаты показали снижение риска сосудистой деменции на 55 % в группе активной терапии (с 7,4 до 3,3 случая на 100 больных в год). В абсолютных цифрах было рассчитано, что лечение 1000 пациентов в течение 5 лет позволяет предотвратить 19 случаев когнитивных расстройств [50]. Данный эффект касался в равной степени болезни Альцгеймера и постинсультной деменции [20]. Исследователи высказали предположение, что церебропротективное действие нитрендипина не может быть объяснено только снижением АД [21].
В настоящее время установлен специфический антиатеросклеротический эффект БКК — их способность уменьшать толщину комплекса интима-медиа артерий и улучшать эндотелиальную функцию сосудов с увеличением синтеза оксида азота. Не менее важными являются данные, свидетельствующие о снижении на фоне терапии БКК транспорта через гематоэнце-
фалический барьер бета-амилоида — белка, составляющего основу синильных бляшек в сосудах головного мозга, которые играют существенную роль в развитии болезни Альцгеймера. Известно, что не все антагонисты кальция обладают способностью влиять на транспорт и клиренс бета-амилоида, наиболее выражено данное свойство у нитрендипина [12]. В то же время у амлодипина, фелодипина, исрадипина, нифедипина такая способность отсутствует.
Нейропротекторное действие нитрендипина может включать ингибирование входа кальция в нейроны головного мозга (тем самым предупреждая «кальциевые» механизмы гибели нейронов, проникновение через гематоэнцефалический барьер и накопление в участках мозга (коре, таламусе, гиппокампе), где возникает апоптоз клеток, вследствие нарушения регуляции внутриклеточного кальция) и увеличение синтеза нейротрансмиттеров, количество которых уменьшается при деменции.
Общие принципы антигипертензивной терапии при сосудистой патологии мозга в целом соответствуют общим подходам, используемым при лечении АГ: непрерывность и регулярность лечения; назначение препаратов с доказанными эффективностью и безопасностью; применение эффективных комбинаций лекарственных средств [4, 6, 10].
Экономический анализ эффективности терапии говорит о важности улучшения когнитивной функции по данным ММSЕ. Так, в шведском исследовании в популяции пожилых пациентов изменение результатов теста ММSЕ на 1 балл сопровождалось существенным уменьшением затрат на медицинское обеспечение. Дополнительное улучшение когнитивной функции на 1 балл приводило к снижению затрат на каждого пациента на 2000 долларов США (Тс^оп Ь, 1999) [36, 48].
Таким образом, применение комбинации иАПФ и дигидропиридинового БКК у пациентов с АГ является патогенетически обоснованным методом профилактики цереброваскулярных осложнений. Взаимопотенци-рующий антигипертензивный эффект нитрендипина и эналаприла обеспечивает эффективный и мягкий контроль АД на протяжении 24 ч, нормализует его цир-кадный ритм и устраняет риск наиболее опасного утреннего повышения АД. Фиксированная комбинация эна-лаприла и нитрендипина — препарат Энеас — является эффективным антигипертензивным средством, которое можно назначать пациентам с АГ с целью снижения риска как сердечно-сосудистых, так и цереброваскуляр-ных осложнений, в том числе инсульта и когнитивных нарушений.
Кроме того, оба компонента данной комбинации обладают рядом дополнительных свойств, благоприятный метаболический профиль комбинации ни-трендипина и эналаприла позволяет использовать ее у широкого круга пациентов, в том числе имеющих метаболические нарушения. Комбинация эналаприла с ни-трендипином особенно эффективна у пациентов с АГ и высоким кардиоваскулярным риском, а также у лиц пожилого возраста.
Список литературы
1. Ápmepíañbna гшертензы. Оновлена та адаптована клтчна настанова, заснована на доказах / Свщенко С.П., Багрт Á.E., бна Л.М. [та т.]. — К, 2012. — 129 с.
2. Беловол А.Н, Князькова И.И. Лечение артериальной гипер-тензии: от клинических испытаний к врачебной практике//Лжи Украгни. — 20)10). — № 2. — С. 51-56.
3. Колесник Т.В. Преимущества комбинированной антигипер-тензивной терапии: антагонисты кальция и ингибиторы АПФ// Медицина неотложных состояний. — 2006. — № 2. — С. 42-50.
4. Конради А. О. Антигипертензивная терапия в профилактике и коррекции когнитивных расстройств // Артериальная гипертензия. — 2005. — Т. 11, № 3. — С. 160-163.
5. Левин О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике. — М., 2010. — С. 66-91.
6. Остроумова О.Д. и др. Артериальная гипертония и когнитивные нарушения: возможности антигипертензивной терапии //Сердце. — 2005. — Т. 4, № 6. — С. 328-332.
7. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Скорик А.В., Некрасова Н.И. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертензии: новая фиксированная комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и антагониста кальция// Consilium Medicum. — 2007. — Т. 9, № 11.
8. Сиренко Ю.Н. Дигидропиридиновые антагонисты кальция — новый резерв снижения риска осложнений при артериальной гипертензии // Артериальная гипертензия. — 2010. — № 1. — С. 47-52.
9. Оренко Ю.М. Áртерiальна гтертензы та супутня пато-логы / Ю.М. Оренко. — Донецьк: Видавець Заславський О.Ю., 2010. — 384 с.
10. Шнайдер Н.А. Фармакологическая коррекция когнитивных нарушений у больных артериальной гипертонией // Когнитивные нарушения при старении. — К., 2007. — С. 73-74.
11. Aronow S., Fleg J, Pepine C. et al. ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // Circulation. — 2011. — Vol. 123. — P. 2434-2506.
12. Bachmeier С. еt al. Selective dihydropyridin compounds facilitate the clearence of B amiloid across the blood-brain barrier// European Journal of Pharmacology. — 2011. — Vol. 659. — P. 124-129.
13. Celis H., Yodfat Y, Thijs L. Systolic hypertension — Europe// Fam. Pract. — 1996. — Vol. 13. — P. 138-143.
14. Chen N., Zhou M, Yang M. et al. Calcium channel blockers versus other classes of drugs for hypertension // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2010, Issue 8. — CD003654.
15. Chui H. Vascular cognitive impairment: today and tomorrow// Alzheimer's Dement. — 2006. — Vol. 3. — P 185-194.
16. Costanzo P., Perrone-Filardi P., Petretta M. et al. Calcium channel blockers and cardiovascular outcomes: a meta-analysis of 175 634patients// J. Hypertens. — 2009. — Vol. 27. — P. 1136-1151.
17. Elias M.F., Wolf P.A., D'Agostino R..B. et al. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning the Framing-ham Study //Am J. Epidemiol. — 1993. — Vol. 138(6). — P. 353-364.
18. ESH/ESC Guidelines for the management of arterialmhyper-tension // Eur-. Heart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2159-2219.
19. Farmer M.E., White L.R., Abbott R.D. et al. Blood pressure and cognitive performance. The Framingham Study // Am. J. Epidemiol. — 1987. — Vol. 126. — P. 1103-1114.
20. Forette F., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Prevention of dementia in randomised double-blind placebo-controlled Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial // Lancet. — 1998. — Vol. 352. — P. 1347-51.
21. Forette F, Seux M.L., Staessen J.A. et al. The prevention of dementia with antihypertensive treatment: new evidence from the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) study // Archives of Internal Medicine. — 2002. — Vol. 162. — P. 2046-2052.
22. Gasowski J., Staessen J., Celis H. et al. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) trial phase 2: objectives, protocol, and initial progress // Journal of Human Hypertension. — 2002. — Vol. 13. — P. 135-145.
23. Gil-NunezA.C., Vivancos-Mora J. Blood pressure as a riskfac-tor for stroke and the impact of antihypertensive tretament // Cerebro-vasc Dis. — 2005. — Vol. 20, Suppl. 2. — P. 40-52.
24. Glynn L.G., Murphy A.W., Smith S.M. et al. Interventions used to improve control of blood pressure in patients with hypertension // Cochrane Database Syst. Rev. — 2010. — 3. — CD005182.
25. Gradman A., Basile J., Carter B. et al. Combination therapy in hypertension // Journal of the American Society of Hypertension. — 2010. — Vol. 4. — P. 42-50.
26. Haller H. Effective management of hypertension with dihydro-pyridine calcium channel blocker-based combination therapy in patients at high cardiovascular risk // International Journal of Clinical Practice. — 2008. — Vol. 62(5). — P. 781-790.
27. Hansson L., Lindholm L., Ekbom T. et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hyper-tension-2study//Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 1751-1756.
28. Hofman A., Ott A., Breteler M.M. et al. Atherosclerosis, apoli-poprotein E. and prevalence of dementia and Alzheimer's disease in the Rotterdam Study//Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 151-154.
29. Hulthen U.L., Katzman P.L. Review of long-term trials with nitrendipine // J. Cardiovasc Pharmacol. — 1988 — 12 (Suppl. 4). — S11-5.
30. Kearney-Schwartz, A., Rossignol P., Bracard S. et al. Vascular structure and function is correlated to cognitive performance and white matter hyperintensities in older hypertensive patients with subjective memory complaints// Stroke. — 2009. — 40. — 1229-36.
31. Kennelly S., Lawlor B, Kenny R. Blood pressure and the risk for dementia: a double edged sword// Aging Clinical and Experimental Research. — 2009. — Vol. 8. — P. 61-70.
32. Kilander L., N'vman E.L., Boherg M. et al. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-vear follow-up of999 men //Hypertension. — 1998. — Vol. 31. — P. 780-786.
33. Kurshner H.S. Mild cognitive impairment: to treat or not to treat?//Curr. Neurol. Neurosci. Rep. — 2005. — 5(6). — 455-57.
34. Larrieu S., Letenneur L., Orgogozo J.M. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort//Neurology. — 2002. — Vol. 59. — P. 1594-1599.
35. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N., et al. for the Prospective Studies Collaboration: Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 1903-1913.
36. Lithell H, Hansson L., Skoog I. et al. SCOPE Study Group. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). ITinci-pal results of a randomised double-blind intervention trial // J. Hyper-tens. — 2003. — Vol. 21. — P. 875-886.
37. Liu L., Wang J.G, Gong L. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group// J. Hypertens. — 1998. — Vol.16(12 Pt 1). — P. 1823-9.
38. Lopez-Sendon J., Swedberg K., McMurray J. et al. Expert Consensus Document on Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors in Cardiovascular Disease // European Heart Journal. — 2004. — Vol. 25. — P. 1454-1470.
39. Marin-Iranzo R., de la Sierra-Iserte A., Roca-Cusachs A. et al. Double blind study ofthe efficacy and safety ofthe fixed dose combination of enalapril 10 mg/nitrendipine 20 mg versus the increase of amlopidine dose in essential hypertensive patients not controlled with amlodipine 5 mg//Revista Clinica Espanola. — 2005. — Vol. 205. — P. 418-424.
40. Maule S., Caserta M, Bertello C. et al. Cognitive decline and low blood pressure: the other side ofthe coin // Clinical and Experimental Hypertension. — 2008. — Vol. 30. — P 711-719.
41. McGuinness B, Todd S., Passmore P. et al. The effects ofblood pressure lowering on development of cognitive impairment and dementia in patients without apparent prior cerebrovascular disease // Cochrane Database Sys. Rev. — 2006. — 19. — CD004034.
42. Moser M, Cushman W., Oparil S. et al. Treating hypertension in the elderly — whom to treat, when and with what?// J. Clin. Hypertens. — 2001. — № 3. — P. 103-109.
43. Neal B, MacMahon S., Chapman N. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of ACE-inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 1955-1964.
44. Norris K., Neutel J.M. Emerging Insights in the First-Step Use of Antihypertensive Combination Therapy // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2007. — Vol. 9(12 Suppl. 5). — P. 5-14.
45. Pahor M, Psaty B, Alderman M.H. et al. Health outcomes associated with calcium antagonists compared with other first-line antihy-pertensive therapies: a meta-analysis of randomised controlled trials // Lancet. — 2000. — Vol. 356. — P. 1949-1954.
46. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual BP to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 1903-1913.
47. Qiu C. The age-dependent relation of blood pressure to cognitive function and dementia / C. Qiu, B. Winblad, L. Fratiglioni// The Lancet Neurology. — 2005. — Vol. 4. — P. 487-499.
48. Rashid P., Leonardi-Bee J., Bath P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascularevents: a systematic review// Stroke. — 2003. — Vol. 34(11). — P. 2741-2748.
49. Richards S.S., Emslev C.L., Roberts J. et al. The association between vascular risk factor-mediating medications and cognition and dementia diagnosis in a community-based sample of African-Americans // J. Am. Geriatr. Soc. — 2000. — Vol. 48(9). — P. 1035-1041.
50. Rigaud A.S., Seux M.L., Staessen J.A. et al. Cerebral complications of hypertension // J. Hum. Hypertens. — 2000. — Vol. 14. — P. 605-616.
51. Roca-Cusachs A, Spanish Group for Study of enalapril/Ni-trendipine. Efficacy of a fixed dose combination ofenalapril/nitrendip-ine in patients not controlled with enalapril or nitrendipine monotherapy, results of pooled analysis of two studies: ENEAS-1 and ENEAS-2 [abstract no. P-41]//Am. J. Hypertens. — 2002. — Vol. 15. — P. 48A.
52. Roca-Cusachs A., Torres F, Horas M. [et al.]. Nitrendipine and enalapril combination therapy in mild to moderate hypertension:
assessment of dose-response relationship by a clinical trial of factorial design // Journal of Cardiovascular Pharmacology. — 2001. — Vol. 38. — P. 840-849.
53. Rothwell P. Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability, instability, and episodic hypertension // The Lancet. — 2010. — Vol. 375. — P. 938-948.
54. Sierra А., Roca-Cusachs A., Reden J. et al. Effectiveness and tolerability of fixed-dose combination enalapril plus nitrendipine in hypertensive patients: results of the 3-month observational, postmarketing, multicentre, prospective CENITstudy // Clinical Drug Investigation. — 2009. — Vol. 29. — P. 459-469.
55. Sierra А., Gil-Extremera B, Calvo C. et al. Comparison ofthe antihypertensive effects of the fixed dose combination enalapril 10 mg/ nitrendipine 20 mg vs losartan 50 mg/hydrochlorothiazide 12.5 mg, assessed by 24-h ambulatory blood pressure monitoring, in essential hypertensive patients // Journal of Human Hypertension. — 2004. — Vol. 18. — P. 215-222.
56. Skoog I, Lerntelt D., Landahl S. et al. 15-year longitudinal study ofhloodpressure and dementia//Lancet. — 1996. — Vol. 347. — P. 1141-1145.
57. Staessen J., Fagard R., Amerv A. et al. Isolated systolic hypertension in the elderly: implications of Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP) for clinical practice and for the ongoing trials // J. Hum. Hypertens. — 1991. — Vol. 5(6). — P. 469-474.
58. Staessen J., Fagard R., Thijs L. et al. for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators: randomized doubleblind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic Hypertension // Lancet. — 1997. — Vol. 350. — P. 757-764.
59. The Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Effects of immediate versus delayed antihypertensive therapy on outcome in the Systolic Hypertension in Europe Trial// J. Hypertens. — 2004. — Vol. 22. — P. 847-857.
60. Thijs L., Richart T., de Leeuw P. et al. Morbidity and mortality on combination versus monotherapy: a posthoc analysis of the systolic hypertension in Europe trial // Journal of Hypertension. — 2010. — Vol. 28. — P. 865-874.
61. Turnbull F.; Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively-designed overviews of randomised trials // Lancet. — 2003. — Vol. 362. — P. 1527-1535.
62. Verdecchia P. et al. Calcium channel blockade to prevent stroke in hypertension: a meta-analysis of 13 studies with 103,793 subjects // Am. J. Hypertens. — 2004. — Vol. 17(9). — P. 817-822.
63. Wang J.G, Liu G, Wang X. Systolic hypertension in the elderly: Chinese trial// J. Hum. Hypertens. — 1996. — Vol. 10. — P. 735-742.
64. Wang J.G, Staessen J.A., Gong L. et al. Chinese trial on isolated systolic hypertension in the elderly. Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group //Arch. Intern. Med. — 2000. — Vol. 160(2). — P. 211-20.
65. Wang T.J, Vasan R.S. Epidemiology of uncontrolled hypertension in the United States // Circulation. — 2005. — Vol. 112(11). — P. 1651-1662.
66. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Kramer H. et al. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada and the United States//Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 10-17.
Получено... ■
