CC BY
9
СМОГУТ ЛИ ДОКАЗАТЕЛЬСТВА ВЛИЯТЬ НА ФОРМИРОВАНИЕ СТАНДАРТОВ ОКАЗАНИЯ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ? А ЕСЛИ НЕТ -ЗАЧЕМ И КОМУ НУЖНЫ РЕЗУЛЬТАТЫ МЕТААНАЛИЗОВ И СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОБЗОРОВ?
И. В. Самородская
Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А. Н. Бакулева, Москва
В статье обобщены результаты метаанализов и систематических обзоров по проблеме эффективности методов реваску-ляризации миокарда в сравнении друг с другом и с медикаментозной терапией при стабильной стенокардии. Обзор выполнен без количественного объединения результатов в метаанализ. Выявлены доказательства преимущества аортокоронарного шунтирования (АКШ) над медикаментозной терапией по выживаемости у больных с определенными клиническими характеристиками, но не по предотвращению инфаркта миокарда; преимущества АКШ над эндоваскулярной реваскуляризацией миокарда по частоте повторных реваскуляризаций, но не по увеличению продолжительности жизни (исключение — пациенты с сахарным диабетом); преимущества стентирования коронарных артерий над транслюминальной баллонной ангиопластикой (ТЛЕА) по частоте повторных реваскуляризаций, но не по увеличению продолжительности жизни и предотвращению инфаркта миокарда (аналогичные результаты получены в отношении стентов с покрытием и без покрытия). Также выявлены доказательства преимущества АКШ, ТМЛР, стен-тирования и ТЛЕА над медикаментозной терапией по облегчению симптомов стенокардии. Ни один из методов реваскуля-ризации не заменяет полностью консервативное лечение.
Ключевые слова: систематический обзор, метаанализ, аортоко-ронарное шунтирование (АКШ), транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБА), стентирование коронарных артерий, медикаментозная терапия, реваскуляризация, трансмиокардиальная лазерная реваскуляризация (ТМЛР).
Учитывая, что одним из основных компонентов, необходимых для реализации Национального проекта «Здоровье», является стандартизация работ и услуг в здравоохранении, хочется еще раз остановиться на принципах создания стандартов оказания медицинской помощи. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации не один раз провозглашало необходимость использования прин-
ципов доказательной медицины, а следовательно, ее инструментов — метаанализов и систематических обзоров, для организации эффективной работы системы, то есть работы, способной на единицу затрат дать лучшие показатели общественного здоровья. Как этого можно добиться? Руководитель отдела стандартизации в здравоохранении НИИ общественного здоровья и управления здравоохранением Московской меди-
цинской академии им. И. М. Сеченова П. А. Воробьев неоднократно в своих выступлениях подчеркивал, что экспертная оценка врача ограничена рамками его собственной практики. Сторонники доказательной медицины приводили тысячи примеров, когда теоретически обоснованное с научной точки зрения суждение оказывалось ложным. Однако на сегодняшний день в общественном сознании, особенно среди ведущих ученых-клиницистов, преобладает стремление использовать именно собственный опыт в создании стандартов, в обосновании предложений по реформированию здравоохранения, улучшению медицинской помощи.
На примере обобщения данных метаанали-зов и систематических обзоров, в которых представлены сравнительные результаты реваскуля-ризации миокарда, хотелось бы еще и еще раз привлечь внимание к тому, что необходимо отличать доказанные факты и экспертные мнения.
В 1928 г. радикальным методом лечения ишемической болезни сердца (ИБС) считалась перевязка внутренней грудной артерии. После проведения рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) выявлено, что пациенты после перевязки не отличались от пациентов, которым перевязку не выполняли, ни по частоте приступов, ни по переносимости нагрузки.
В 1964 г. была выдвинута гипотеза о том, что создание обходного шунта вокруг стенози-рованной артерии может предотвратить инфаркт миокарда и смерть пациента, и было предложено выполнять аортокоронарное шунтирование (АКШ). В 70-х гг. XX в. были организованы крупные РКИ по сопоставлению АКШ и медикаментозного лечения. В 1977 г. предложено использовать расширение стенози-рованного участка сосуда с помощью баллона (транслюминальная баллонная ангиопластика, ТЛБА), и тогда же были проведены рандомизированные исследования по сравнению ее с АКШ. В связи с высокой частотой повторных реваскуляризаций после ТЛБА стали использовать атерэктомию (эндоваскулярное удаление атеросклеротической бляшки), а в последую -щем стенты (металлические трубочки, препятствующие спадению сосуда после ТЛБА). В дальнейшем в связи с сохраняющейся высокой частотой рестеноза стенты стали покрывать фармакологическим составом, препятствующим пролиферации. В 80-х гг. XX в. при невозмож-
ности выполнить реваскуляризацию миокарда интервенционными методами или АКШ предложено использовать метод трансмиокардиальной лазерной реваскуляризации (ТМЛР) — создание в миокарде с помощью лазера каналов, по которым теоретически кровь может поступать из полости левого желудочка в зоны нарушенного кровоснабжения.
Однако E. Braunwald [7] приводит доказательства, что инфаркт миокарда чаще развивается при умеренном поражении коронарных артерий, а атеросклероз прогрессирует в 3—6 раз быстрее в шунтированных сосудах, по сравнению с нешунтированными, и высказывает мнение о том, что АКШ может принести вред пациенту за счет закрытия в последующем шунтов. Сегодня часть исследователей приходит к выводу, что, несмотря на рутинное использование АКШ и эндоваскулярных вмешательств, доказательств их преимуществ над медикаментозной терапией не так много [1, 6, 10, 15].
Целью данного исследования явилось обобщение данных метаанализов и систематических обзоров, в которых оценивали клинически значимые исходы (выживаемость, облегчение симптомов стенокардии, частота развития в последующем инфаркта миокарда, повторных ре-васкуляризаций) различных методов реваскуляризации миокарда при стабильной стенокардии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Поиск и обобщение информации выполнялись следующим образом.
Проблема: лечение стабильной стенокардии, сравнение немедикаментозных методов между собой и с медикаментозной терапией.
Оцениваемые клинические исходы:
— выживаемость;
— частота инфарктов миокарда;
— частота повторных реваскуляризаций;
— продолжительность антиангинального эффекта.
Анализируемые исследования: метаанализы и систематические обзоры (в том числе Кокрановские обзоры), проведенные другими авторами.
Источники информации: базы данных Medline, Medscape, Кокрановская библиотека, англоязычные медицинские журналы и материалы конференций на английском языке; библиографические ссылки в статьях.
Ключевые слова, используемые при поиске: randomized trial (рандомизированное исследование); angina-pectoris-surgery (хирургическое лечение при стенокардии); angioplasty-transluminal-percutaneous-
coronary (транслюминальная чрескожная коронарная ангиопластика); balloon excimer laser-rotational atherectomy (баллонная лазерно-ротационная ате-рэктомия); coronary artery bypass (АКШ); stents (стенты); minimally invasive coronary artery bypass (минимально-инвазивное АКШ); follow-up studies (исследования—наблюдения); transmyocardial revascularization (трансмиокардиальная реваскуляри-зация); coronary-disease-mortality-survival (смертность и выживаемость при болезнях коронарных артерий); health resources (ресурсы здравоохранения); outcome assessment (оценка исходов); health care (здравоохранение).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПО СРАВНЕНИЮ С АОРТОКОРОНАРНЫМ ШУНТИРОВАНИЕМ И ТРАНЛЮМИНАЛЬНОЙ БАЛЛОННОЙ АНГИОПЛАСТИКОЙ
S. Yusuf с соавт. [34] объединили в метаана-лизе результаты 7 РКИ, включавших в общей сложности 2649 пациентов. В результате выявлено статистически достоверное различие по показателю «общая смертность»: через 5 лет смертность после АКШ была достоверно ниже (10,2 %), чем среди больных, которым в качестве начальной стратегии назначено медикаментозное лечение (15,8 %) (рисунок), через 10 лет различие было статистически незначимо (26,4 и 30,5 % соответственно). Отношение шансов для общей смертности равно 0,68 (95 % доверительный
%
35 и 25 -15 -5
-5 -
р = 0,03
5 лет
Аортокоронарное шунтирование
7 лет 10 лет
я Медикаментозная терапия
Летальность в нестратифицированных группах после аортокоронарного шунтирования и медикаментозного лечения (по данным метаанализа [34])
интервал (ДИ) 0,56—0,83) через 7 лет, и 0,83 (95 % ДИ 0,70—0,98) через 10 лет.
Различия в показателях смертности по подгруппам представлены в табл. 1.
При определении дополнительного преимущества АКШ над медикаментозным лечением по выживаемости авторами метаанализа выявлено, что в среднем из расчета на одного пациента увеличение продолжительности жизни через 10 лет после рандомизации составило:
— при стенозе ствола левой коронарной артерии (более 50 % диаметра) — 19 мес,
— при 3-сосудистом поражении — 6 мес,
— при 1—2-сосудистом — 2 мес,
— при снижении фракции выброса — 6 мес,
— для всех пациентов — 4 мес.
Таблица 1
Смертность после аортокоронарного шунтирования (АКШ) и медикаментозного лечения через 5 лет среди пациентов с различными клиническими характеристиками (данные метаанализа)*
Подгруппа Смертность, % Р
АКШ медикаментозная терапия
Поражение 1—2 сосудов (без левой передней нисходящей артерии) 8,3 8,3 0,88
Поражение 3 сосудов (без левой передней нисходящей артерии) 7,7 14,5 0,02
Поражение ствола левой коронарной артерии (без левой передней нисходящей артерии) 18,5 45,8 0,03
Поражение левой передней нисходящей артерии (изолированное или +1—2 сосуда) 9,2 14,6 0,05
Поражение левой передней нисходящей артерии + 3 сосуда 12 19,1 0,009
Поражение ствола левой коронарной артерии + левой передней нисходящей артерии 12,8 32,7 0,02
Сократимость нормальная 8,5 13,3 0,001
Сократимость снижена 16,5 25,2 0,02
Толерантность к физической нагрузке высокая 9 11,6 0,38
Толерантность к физической нагрузке снижена 9,4 16,8 0,0001
*По [34].
Авторы обращают внимание, что за период наблюдения 37,4 % пациентов, получавших медикаментозное лечение после рандомизации, выполнено в последующем АКШ, но почти во всех исследованиях анализ полученных результатов выполнен в соответствии с назначаемым вмешательством (англ. т1еп1юп-1о-1геа1), то есть без учета изменения вида лечения в процессе наблюдения за пациентами. Преимущество АКШ над лекарственным лечением по облегчению симптомов стенокардии статистически достоверно зарегистрировано во всех подгруппах пациентов и сохранялось в течение 10 лет после операции, но АКШ не имело преимуществ по сравнению с медикаментозной терапией в предотвращении инфаркта миокарда.
После этого базового метаанализа исследователи-аналитики неоднократно обращались к результатам практически тех же самых РКИ. Так, Б. ОиппеП с соавт. [14] пришли к выводам, что до 1995 г. не было выполнено РКИ по сравнению 3 видов лечения (АКШ, ТЛБА и медикаментозная терапия); требуются дальнейшие исследования для сравнения выживаемости на фоне АКШ и современного лекарственного лечения. К. Б. Б1итепШа1 с соавт. [6], обобщив результаты РКИ в качественном (без метаана-лиза) систематическом обзоре, пришли к выводу, что медикаментозное лечение, АКШ и эндо-васкулярные вмешательства скорее являются взаимодополняющими, чем взаимоисключающими методами лечения. Все пациенты с ИБС должны получать адекватное медикаментозное лечение и вести соответствующий образ жизни. Авторы обращают внимание, что во всех исследованиях по сопоставлению лекарственной терапии и инвазивных методов лечения не было сделано акцента на оптимальную для пациента коррекцию фармакотерапии. У. Б. К'№ок с соавт. [16], используя методику марковского моделирования, повторно обобщили результаты РКИ и метаанализов, сравнивающих фармакотерапию и АКШ за 5- и 10-летний периоды. Авторами не выявлено статистически значимого различия по выживаемости среди пациентов, не стратифицированных по факторам риска: 5-летняя выживаемость на фоне медикаментозного лечения составила 90 %, после АКШ — 94 % (р > 0,05). Результаты медикаментозного лечения и АКШ были сопоставимы во всех группах, в том числе в группе с поражением трех со-
судов. Статистически достоверное различие было выявлено у пациентов с низкой функцией выброса (<40 %): 5-летняя выживаемость составила 85 % в группе медикаментозного лечения и 92 % — в группе АКШ. Ни одна из процедур реваскуляризации не оказывала влияния на частоту развития в последующем инфаркта миокарда. Авторы объясняют различие результатов с предыдущим метаанализом тем, что достигнутые успехи в лечении стабильной стенокардии улучшили прогноз как для тех пациентов, которым выполняют АШК сразу после выявления соответствующих изменений при ко-ронарографии, так и тех, кому в качестве первичной стратегии назначают медикаментозное лечение, а АКШ выполняют только в случае рефрактерной к консервативному лечению стенокардии, снижении функции выброса, ухудшении толерантности к физической нагрузке на фоне адекватной фармакотерапии. К. М. Бе1ге с соавт. [11] также повторно обобщили данные первой генерации РКИ и подтвердили преимущества АКШ по выживаемости среди пациентов со стенозом левой коронарной артерии (или его эквивалентом), пациентов с множественными факторами риска летального исхода (наличие рефрактерной к медикаментозному лечению стенокардии III—IV класса, низкая толерантность к физической нагрузке, функция выброса менее 40 %, но наличие жизнеспособного миокарда, выявляемое с помощью стресс-эхокардиографии). Эти результаты продолжают являться основой для создания руководств по тактике ведения пациентов с ИБС.
Таким образом, метаанализы и систематические обзоры подтвердили преимущества АКШ над медикаментозной терапией по выживаемости у пациентов с определенными характеристиками [1, 3, 6, 11, 16]. Авторы систематических обзоров сегодня склонны рассматривать медикаментозную терапию и инвазивные вмешательства не как альтернативные, а как взаимодополняющие методы лечения. В то же время Б. К. Cundiff [10] ставит под сомнение сам эффект АКШ как причины увеличения продолжительности жизни и облегчения симптомов стенокардии. Автор выдвигает гипотезу, что причиной могли являться другие факторы (эффект плацебо, денервация миокарда, более значительное изменение образа жизни после АКШ, чем при медикаментозном
лечении или после ТЛБА). Следует учитывать также, что в РКИ включали очень ограниченную категорию пациентов, которым в равной степени на момент исследования можно было как провести АКШ, так и назначить консервативное лечение. Систематических обзоров и метаанализов, сравнивающих ТЛБА с медикаментозным лечением у пациентов со стабильной стенокардией, не выявлено.
ТРАНСЛЮМИНАЛЬНАЯ БАЛЛОННАЯ
АНГИОПЛАСТИКА ПО СРАВНЕНИЮ С АОРТОКОРОНАРНЫМ ШУНТИРОВАНИЕМ
R. A. Filart с соавт. [13] в метаанализе 6 рандомизированных и 17 нерандомизированныгх исследований по сравнению АКШ и ТЛБА показали, что смертность после этих вмешательств статистически значимо не различалась. Частота повторных ревас-куляризаций была достоверно выше после ТЛБА. Авторы обращают внимание на значительные различия в результатах исследований.
I. Sim с соавт. [26] в метаанализе 5 РКИ (2943 пациентов) не выявили статистически значимого различия по риску летальных исходов в течение 3 лет (в группе АКШ — 3,7 % и в группе ТЛБА — 3,9 %, p = 0,67). Относительный риск летальных исходов равен 0,93 (95 % ДИ 0,63—1,34; p = 0,67), смерти и инфаркта миокарда — 1,03 (95 % ДИ 1,32—0,81). После АКШ «свобода» от стенокардии (статистический показатель, основанный на принципе построения кривых выживаемости) составила 80,7 против 73,1% после ТЛБА, p < 0,00001; относительный риск 1,57 (95 % ДИ 1,32—1,87). Частота повторных реваскуляризаций представлена в табл. 2.
Метаанализ, выполненный S. J. Pocock [21], объединил результаты 8 РКИ (3371 пациент). Средняя продолжительность наблюдения за пациентами составила 2,7 года. 17,8 пациентам, рандомизированным на ТЛБА, в последующем в течение года выполнена операция АКШ. Авторами не выявлено различий в смертности при сравнении результатов АКШ и ТЛБА (относительный риск 1,08; 95 % ДИ 0,79—1,50). При однососудистом поражении риск развития сердечных событий и инфаркта миокарда выше при операции АКШ, но при поражении нескольких сосудов достоверных различий между АКШ и ТЛБА
Таблица 2
Результаты метаанализа по оценке сравнительной эффективности аортокоронарного шунтирования (АКШ) и транслюминальной баллонной ангиопластики (ТЛБА)*
Частота повторных
Группа реваскуляризаций, %
АКШ ТЛБА
После АКШ 1,0 6,0
После ТЛБА 19,7 22,9
*По [26]. Статистическая значимость различий — р < 0,00001.
не выявлено. Частота повторных реваскуляризаций и рецидивов стенокардии была достоверно выше после ТЛБА. Относительный риск рецидивов стенокардии в течение первого года составил 1,56 (95 % ДИ 1,30—1,88), через 3 года — 1,23 (95 % ДИ 0,99—1,54). Среди пациентов с од-нососудистым поражением в течение первого года наблюдалась статистически достоверно меньшая частота стенокардии, повторных реваскуляризаций и летальных исходов.
R. Pretre [23], K. M. Detre [11], обобщив результаты исследований, сопоставляющих АКШ и ТЛБА, выявили, что выживаемость пациентов одинакова, за исключением больных сахарным диабетом (выживаемость выше у пациентов, которым выполнено АКШ). Частота госпитальных осложнений и стоимость лечения выше при АКШ.
АОРТОКОРОНАРНОЕ
ШУНТИРОВАНИЕ ПО СРАВНЕНИЮ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ
N. Mercado с соавт. [18] представили метаанализ 5 РКИ, сравнивающих АКШ и стенти-рование при многососудистом поражении коронарного русла за период с 1995 по 2000 г. В исследования включены 3050 пациентов из 113 центров. Характеристика пациентов приведена в табл. 3. В табл. 4 представлены особенности самих вмешательств, а в табл. 5 — результаты исследований.
Авторами не выявлено статистически достоверных различий по выживаемости и частоте последующих инфарктов миокарда. Обращает внимание, что продолжительность ожидания вмешательства по данным метаанализа, равна
Таблица 3
Характеристика пациентов, включенных в метаанализ исследований результатов стентирования коронарных артерий и аортокоронарного шунтирования (АКШ)*
*По [18].
Таблица 4
Особенности проведения вмешательств во включенных в метаанализ исследованиях результатов стентирования коронарных артерий и аортокоронарного шунтирования (АКШ)*
Характеристика Стентирование (n = 1518) АКШ (n = 1533)
Длительность ожидания 15 ± 22 20 ± 29
вмешательства после
рандомизации, дни^
Получили запланирован- 98 96
ное лечение, %
Среднее число реваску- 2,4 ± 1,1 2,7 ± 0,8
ляризированных пора-
жений, абс.
Полная реваскуляриза- 54 82
ция, %**
Продолжительность ле- 2 (1, 4) 8 (6, 10)
чения, дни*
*По [18]; **p < 0,001; < 0,01.
почти трем неделям, в то время как продолжительность госпитализации не превышает 8 дней при АКШ и 3 дня при стентировании. Это результат использования несколько других организационных технологий ведения пациентов, чем это принято в России.
В систематический обзор A. Bakhai с соавт. [5] включили исследования, в которых сравнивали результаты лечения пациентов со стабильной, нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда с помощью АКШ и стентирования при единичном и множественном поражении коронарных артерий. Авторы провели поиск РКИ в базах данных CENTRAL (2-е изд., 2004), EMBASE (1990—2004), Medline (1990—2004) включая июль 2004 г. В обзор включено 9 исследований, в которых содержались данные на 3519 пациентов. 4 РКИ включали пациентов с множественным поражением коронарных артерий и 4 — при поражении одного сосуда. Через год не было статистически достоверных различий между пациентами, перенесшими АКШ и стентирова-ние, по смертности, частоте последующих инфарктов, но результаты разных исследований значительно отличались. Частота повторных ре-васкуляризаций достоверно ниже после АКШ. Метаанализ показал, что через 1 год отношение шансов так называемых больших побочных клинических событий по показателю MACE (major adverse cardiac events) равнялось 0,43 (95 % ДИ 0,35—0,54), через 3 года — 0,37 (95 % ДИ 0,29—0,48). Отношение шансов повторных ре-васкуляризаций через год — 0,18 (95 % ДИ 0,13—0,25), через 3 года — 0,09 (95 % ДИ 0,02—0,34). Выводы авторов обзора: преимущества АКШ над стентированием заключаются в меньшей потребности в повторных реваскуляри-зациях миокарда. Однако авторы обзора акцентируют внимание на том, что использование результатов РКИ в клинической практике ограничено в связи с чрезвычайно быстрым развитием новых технологий, а также с тем, что пациенты в реальной практике имеют другие характеристики, чем в исследованиях, и выбор лечения больного зависит от индивидуальных факторов риска.
Таблица 5
Результаты метаанализа исследований ARTS-1, SoS, ERACI-2 и MASS-2*
Исход Стентирование (n = 1518) АКШ (n = 1533) Отношение шансов (95 % доверительный интервал)
Смерть + острое нарушение мозгового кровообращения + 9,1 8,7 0,95 (0,74—1,23)
+ нефатальный инфаркт миокарда (MACE 1), %
Смерть + острое нарушение мозгового кровообращения + 24,0 13,0 1,94 (1,61—2,34)
+ нефатальный инфаркт миокарда + частота повторных
реваскуляризаций (MACE 2), %
Смерть, % 3,0 2,8 Нет достоверный различий
Характеристика Стентирование (n = 1518) АКШ (n = 1533)
Средний возраст, лет 61 (53—68) 61 (54—68)
(разброс)
Мужчин, % 77 77
Инфаркт миокарда 43 41
в анамнезе, %
Сахарный диабет, % 18 18
Нестабильная стено- 29 27
кардия, %
Фракция выброса, % 59 ± 11 59 ± 11
*По [18]. MACE — major adverce cardiac events (главные побочные кардиологические события).
АОРТОКОРОНАРНОЕ ШУНТИРОВАНИЕ: МИНИ-ИНВАЗИВНОЕ ПО СРАВНЕНИЮ С ОБЫЧНЫМ
N. A. Scott [24] выполнен систематический обзор исследований по эффективности и безопасности мини-инвазивного и обычного АКШ: различий в исходах не выявлено при одинаковой частоте осложнений. Но автор считает, что в настоящее время практически нет хорошо спланированных сравнительных исследований этих методов лечения, поэтому нельзя сделать вывод о том, что мини-АКШ более эффективный метод лечения, чем АКШ.
Наиболее подробный систематический анализ госпитальных результатов лечения выполнен авторами американского руководства по АКШ [4]. Авторы отмечают, что существующие методики мини-АКШ обладают преимуществом перед АКШ (меньшее число осложнений, меньшая стоимость лечения, меньшая смертность и продолжительность госпитализации). Вместе с тем обращает внимание, что в приведенных ссылках на первоисточники частота выполнения мини-АКШ намного меньше частоты выполнения АКШ (от 10 до 30 % от всех больных с АКШ). Не выявлено метаанализов и систематических обзоров, анализирующих отдаленные результаты лечения.
СТЕНТИРОВАНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ ПО СРАВНЕНИЮ С ТРАНСЛЮМИНАЛЬНОЙ БАЛЛОННОЙ АНГИОПЛАСТИКОЙ
M. Mori с соавт. [19] включили в метаанализ 5 РКИ (1247 пациентов). В исследованиях сравнивали традиционную практику ТЛБА и целесообразность дополнительного стентирова-ния после успешной ТЛБА у пациентов с хронической окклюзией одной из коронарных артерий. Результаты: стентирование ограничивает частоту выявления на ангиографии рестенозов на 50 %. Авторы пришли к выводу, что на сегодняшний день не ясно, чем руководствуются исследователи, используя тактику стентирования в случаях субоптимальных результатов ТЛБА. При такой тактике можно предотвратить один случай рестеноза на 10 пациентов в год, однако преимущества в качестве жизни (по стандартизированным показателям) при использовании такой тактики лечения минимальны, в то же
время стоимость лечения значительно выше. Авторы обращают внимание, что ни в одном из включенный: в метаанализ исследований не приведены данные по отдельным клиническим исходам и отдаленные результаты лечения.
В метаанализ по сопоставлению результатов стентирования [27] включены исследования, выполненные до 1998 г. Авторы структурировали поиск и анализ информации следующим образом:
1) использование в качестве рутинной процедуры либо только ТЛБА либо стентирования;
2) выполнение стентирования коронарных артерий по показаниям: в случае неудовлетворительного или субоптимального результата ТЛБА.
Результаты выглядели следующим образом. 4 из 5 РКИ показали, что стентирование значительно ограничивает частоту рестенозов, выявляемых при ангиографиии. 4 исследования представили результаты по клинически значимым исходам. Все они не выявили различий по частоте смертей за период наблюдения. Только в двух исследованиях представлены доказательства снижения частоты клинически значимыгх событий по комбинированным показателям в случае использования стентирования.
До 1998 г. авторы обзора не выявили публикаций РКИ по сравнению второй стратегии ведения пациентов. Исследования по данной стратегии носили предварительный характер, использовалось описание случаев «до и после». Кроме того, авторы считают, что оценить эффективность данного подхода невозможно из-за представления в публикациях результатов в виде комбинированных показателей.
В метаанализ P. W. Serruys с соавт. [25] включили 4 исследования и сопоставили результаты успешной ТЛБА с и без дополнительного стентирования коронарных артерий (всего 775 пациентов). В цели метаанализа не входила оценка выживаемости или частоты развития в последующем инфаркта миокарда. 4 из 5 исследований выявили, что стентирование значительно ограничивает частоту рестенозов, выявляемых ангиографиче-ски. В двух исследованиях сообщается об отсутствии преимуществ стентирования над ТЛБА, в двух других представлены доказательства снижения частоты клинически значимых событий по комбинированным показателям в случае использования стентирования за счет частоты повторных реваскуляризаций. При оценке ангио-графических показателей стентирования с по-
Таблица 6
Результаты метааиализа исследований стентирования коронарных артерий по сравнению с транслюминальной баллонной ангиопластикой (ТЛБА)*
Название исследования Смерть (абс., %) Инфаркт миокарда (абс., %) MACE (абс., %)
стентирование ТЛБА стентирование ТЛБА стентирование ТЛБА
Первичное поражение коронарных артерий
BENESTENT II 4 (1,0) 4 (1,0) 14 (3,4) 18 (4,4) 65 (15,7) 92 22,4)
OCBAS 0 (0) 1 (1,7) 0 (0) 1 (1,7) 11 (19,2) 10 16,9)
BOSS 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 6 (19) 14 21)
EPISTENT 8 (1,0) 17 (2,1) 47 (5,9) 61 (7,7) 160 (20,2) 201 25,3)
OPUS-1 1 (0,4) 3 (1,2) 4 (1,7) 6 (2,4) 14 (6,1) 37 14,9)
FROST 3 (2,4) 0 (0) 4 (3,2) 3 (2,4) — —
AS 1 (0,52) 0 (0) 3 (1,6) 3 (1,5) 38 (19,8) 54 27,5)
DESTINI 3 (0,8) 3 (0,8) 12 (3,2) 14 (3,8) 66 (17,8) 69 18,9)
Острый инфаркт миокарда
PASTA 3 (4,5) 6 (8,7) — — 15 (22,4) 34 49,3)
GRAMI 2 (3,8) 4 (7,7) 0 (0) 4 (7,7) 9 (17,3) 18 34,6)
FRESCO 2 (2,7) 3 (4,0) 2 (2,7) 2 (2,7) 10 (13,3) 26 34,7)
STENTIM-2 3 (3,0) 2 (1,8) 4 (4,0) 6 (5,5) 20 (19,8) 31 28,2)
Stent-PAMI 26 (5,8) 14 (3,1) 13 (2,9) 12 (2,7) 77 (17,0) 111 24,8)
Zwolle 3 (2,7) 4 (3,5) 1 (0,9) 10 (8,7) 18 (16,1) 44 38,3)
CADILLAC* 26 (5,0) 15 (2,9) 12 (2,3) 13 (2,5) 66 (12,5) 105 19,8)
CADILLAC 16 (3,2) 27 (5,3) 8 (1,6) 10 (2,0) 67 (13,1) 109 21,2)
Хроническая тотальная окклюзия
SPACTO 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 12 (30) 22 55)
TOSCA 7 (3,5) 6 (2,9) 28 (13,9) 14 (6,7) 81 (40,1) 95 45,7)
SARECCO 0 (0) 0 (0) 1 (1,8) 1 (1,8) 26 (47) 41 75)
MAJIC 0 (0) 1 (0,9) 0 (0) 0 (0) 33 (30,6) 54 49,5)
Маленький диаметр сосудов
ISAR-SMART 2 (1,0) 3 (1,5) 4 (2,0) 2 (1,0) 47 (23) 38 19)
SISA 1 (0,6) 1 (0,6) 7 (4,5) 18 (10,5) 35 (22,4) 46 26,9)
Park 0 (0) 0 (0) 1 (1,7) 2 (3,3)
BESMART 1 (0,5) 4 (2,1) 1 (0,5) 2 (1,1) 24 (12,5) 45 23,8)
Всего 112 (2,2) 118 (2,3) 166 (3,3) 202 (3,9) 900 (18,2) 1296 25,8)
*По [28]. MACE (major adverse cardiac events — главные побочные кардиологические события) — комбинированный показатель исходов лечения болезней системы кровообращения, включающий смерть + острое нарушение мозгового кровообращения + нефатальный инфаркт миокарда.
мощью стента Ра1таг-БсЬа1г у больных с однососудистым поражением на протяжении менее 15 мм, но различным диаметром сосуда, выявлено, что при более крупном диаметре сосуда (>3 мм) ангиографические исходы лучше («чем больше, тем лучше»).
Р. Беггиу8 [25] и W. Б. ,№ет1гаиЬ [33] считают, что столь быстрое распространение методики стентирования коронарных артерий невозможно объяснить только медицинскими показаниями. Авторы считают, что стентирование не решает полностью проблему рестенозов. Рес-тенозы за счет «ремоделирования» и «спадения сосуда» регистрируются преимущественно после ТЛБА, в то время как рестенозы за счет активной пролиферации выражены больше после
стентирования коронарных артерий, чем при ТЛБА. В среднем частота рестенозов в течение 1—3 лет после ТЛБА, по данным различных исследований, составляет от 15 до 40 %, после стентирования (без фармакологического покрытия) — от 10 до 32 %. После ТЛБА чаще требуется повторная эндоваскулярная реваску-ляризация миокарда, но стентирование коронарных артерий намного более дорогостоящее лечение. Однако О. W. Уе1гоуес [31] считает, что нельзя сопоставлять частоту рестенозов в настоящее время и в более ранних исследованиях (1994—1997). Это связано с тем, что сейчас модифицированные инвазивные технологии применяют в более сложных случаях, у более тяжелых пациентов.
J. A. Suwaidi с соавт. [28] включили в систематический обзор 23 РКИ, содержащих данные на 10 347 пациентов (902 пациентам вид лечения быт изменен, в связи с тем что при ТЛБА не был достигнут оптималыный резулытат и исследователи считали неэтичным оставиты пациента без дополнителыного стентирования). Время наблюдения за пациентами составило 12,8 мес. Резулытаты исследований представлены в табл. 6.
Авторы пришли к заключению, что по смертности и частоте последующих инфарктов миокарда между ТЛБА и стентированием достоверных различий нет. Частота повторных реваску-ляризаций (и соответственно показателы MACE) во всех исследованиях ниже после стен-тирования, чем после ТЛБА.
Таким образом, в исследованиях не выявлено преимуществ стентирования коронарных артерий над ТЛБА по таким клиническим исходам, как выживаемосты и частота развития в последующем инфаркта миокарда. Частота повторных реваскуляризаций эндоваскулярны-ми методами ниже после стентирования, что, вероятно, и заставляет интервенционных кардиологов предпочитаты стентирование методу ТЛБА. Поводом для выполнения повторных ре-васкуляризаций в болышинстве исследований служили выявляемые ангиографически рестено-зы и новые стенозы коронарных артерий.
РАЗЛИЧНЫЕ ЭНДОВАСКУЛЯРНЫЕ МЕТОДИКИ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИИ МИОКАРДА
В табл. 7 представлены обобщенные E. D. Peterson [20] резулытаты четырех эндоваску-лярных методик лечения в период пребывания в стационаре на основе базы данных National Cardiovascular Network Database.
По мнению автора, внедрение коронарного стентирования в клиниках США с 1994 по 1997 г. шло достаточно быстрыми темпами, в то время как применение других технологий постепенно сокращалосы. К концу 1997 г. стентиро-вание применяли более чем в 69 % всех случаев, а в половине центров — более чем в 70 %. Практика при этом не соответствовала рекомендациям Управления по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами исполызоваты данный метод для узкой категории пациентов с оп-
Таблица 7
Результаты эндоваскулярных методик лечения в период пребывания в стационаре*
Стентиро- Пря- Ротаци-
Показатель ТЛБА вание ко- мая онная
ронарных атерэк- атерэк-
артерий томия томия
Госпитальная 1,5 1,1 0,9 1,2
летальность, %
Госпитальная 6,8 4 7** 5,6 5,7**
летальность +
повторные ре-
васкуляризации
*По [20]. **p < 0,01.
ределенным видом повреждения сосудов, встречающимся не более чем в 30 % всех клинических случаев. Новые технологии характе-ризовалисы взаимозаменяемостыю, и следова-телыно, медицинские показания для лечения конкретных групп пациентов, или склонносты центров к внедрению новых технологий не могли быты причиной разнообразия применяемых методов. Таким образом, причина такого различия, вероятно, быта обусловлена предпочтениями персонала клиники, несмотря на более высокую стоимосты стентирования для плателыщика (пациента, государства, страховой компании).
Достоверное различие в полызу стентирования (по сравнению с другими эндоваскулярны-ми методиками) по показателю госпиталыная леталыносты + госпиталыные повторные ревас-куляризации объясняет позицию врачей стационара отдаваты предпочтение стентированию, несмотря на то, что отдаленные резулытаты лечения разными методиками не отличаются.
Е. V. УШапиеуа с соавт. [32] в метаанализе представили резулытаты сравнения ротационной атерэктомии + ТЛБА (со стентированием) и толыко ТЛБА (со стентированием). В метаана-лиз включены резулытаты 9 исследований, в которых содержалисы сведения о 3066 пациентах. Частота рестеноза через 6 мес в группе с «простым» и «осложненным» поражением коронарный: артерий статистически достоверно не раз-личаласы (относителыный риск 1,00; 95 % ДИ 0,83—1,20; через год относителыный риск 1,21; 95 % ДИ 0,95—1,55). Не было выявлено преимуществ при исполызовании ротационной атерэктомии + ТЛБА по сравнению с ТЛБА по комбинированному показателю, включающему ин-
фаркт миокарда + неотложное АКШ + смерты в госпиталыном периоде (относителыный риск 1,19; 95 % ДИ 0,78—1,83). Однако при ротационной атерэктомии + ТЛБА риск ангиогра-фически выявляемого спазма был выше в 9 раз по сравнению с ТЛБА (относителыный риск 9,23; 95 % ДИ 4,61—18,47), риск перфорации коронарных артерий — в 4 раза (относителыный риск 3,87; 95 % ДИ 0,82—18,21), транзи-торной окклюзии коронарных артерий — в 2 раза (относителыный риск 2,28; 95 % ДИ 1,00—5,19), вместе с тем реже отмечаласы дис-секция коронарных артерий (относителыный риск 0,49; 95 % ДИ 0,33—0,75) и необходимость исполызования стентов (относителыный риск 0,38; 95 % ДИ 0,22—0,65). Авторы пришли к выводу, что при хороших резулытатах ТЛБА выполнение ротационной атерэктомии + ТЛБА нецелесообразно. Ротационную атерэкто-мию + ТЛБА можно применяты в отделыных случаях (невозможносты выполниты АКШ, комплексное поражение сосуда при неудовлет-ворителыном резулытате ТЛБА).
Таким образом, в отделыных случаях в части стран, кроме традиционной ТЛБА, АКШ и стен-тирования коронарных артерий исполызуются другие эндоваскулярные методы лечения. Сравнителыные исследования не выявили их преимуществ по сравнению с ТЛБА или стен-тированием в нестратифицированных группах. Вероятно в клиниках, имеющих достаточный опыт применения, вышеуказанные вмешателы-ства могут улучшиты клиническое состояние неболышого контингента пациентов с определенными клиническими характеристиками. Маловероятно, что эти вмешателыства в далы-нейшем найдут широкое применение в клиниках РФ.
ПРЯМОЕ СТЕНТИРОВАНИЕ ПО СРАВНЕНИЮ СО СТЕНТИРОВАНИЕМ С ПРЕДИЛАТАЦИЕЙ
Р. ВигаоИа с соавт. [8] объединили в мета-анализе резулытаты 10 рандомизированных исследований, сравнивающих прямое стентирова-ние коронарных артерий и стентирование с пре-дилатацией. Все, кроме одного исследования включали пациентов со стабилыной и нестабилы-ной стенокардией без инфаркта миокарда. Почти во всех исследованиях исполызовано в сред-
нем по одному стенту на одного пациента. Количество пациентов в метаанализе — 2650. Не выявлено различий между двумя методиками по частоте успешных вмешательств и госпитальных осложнений. Стоимость прямого стентирования была меньше на 22 %. Выявлено преимущество прямого стентирования над стен-тированием с предилатацией по таким показателям, как смертность и частота последующих инфарктов миокарда, и не выявлено преимуществ по частоте повторных реваскуляризаций (табл. 8).
Таким образом, ряд рандомизированных исследований и метаанализов подтвердил идентичность клинических результатов двух методов стентирования: прямое и с предшествующей дилатацией. Стоимость лечения стентирования с предилатацией была выше стоимости лечения с помощью прямого стенти-рования.
СТЕНТИРОВАНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ СТЕНТОВ С РАЗНЫМИ ВИДАМИ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ПОКРЫТИЯ
В обзоре P. P. Dobesh с соавт. [12] обобщают результаты 148 публикаций о результатах исследований, оценивающих стентирование с использованием стентов с фармакологическим покрытием в зависимости от ангиографических особенностей поражения коронарного русла. В данном обзоре авторы рассматривают резуль-
Таблица 8
Результаты метаанализа исследований прямого стентирования коронарных артерий по сравнению со стентированием с предилатацией (исходы через 6 мес)*
Показатель Прямое стенти-рование Стенти-рование с преди-латацией Отношение шансов (95 % ДИ)
Смертность, % 0,6 1,6 0,47
(0,19—1,27)
Частота инфарк- 3,5 4,8 0,72
та миокарда, % (0,45—1,25)
Частота после- 9,5 9,0 1,07
дующих повтор- (0,77—1,46)
ных реваскуля-ризаций, %
*По [8].
Таблица 9
Клинические исходы при использовании разных типов стентов*
Название исследования, длительность наблюдения Смерть + + инфаркт миокарда, % Повторная реваскуля-ризация, %
RAVEL, 1 год
СКА/СКАф 5,9/5,0 23,7/0,8
RAVEL, 2 года
СКА/СКАф 5,9/7,5 13,6/0,8
RAVEL, 3 года
СКА/СКАф 9,3/10,8 13,6/2,5
SIRIUS, 9 мес
СКА/СКАф 3,8/3,7 16,6/4,1
SIRIUS, 2 года
СКА/СКАф 4,3/4,6 25,0/11,0
ASPECT, 6 мес
СКА/СКАф 1,7/3,4 3,4/3,4
TAXUS I, 12 мес
СКА/СКАф 0/0 10,0/3,0
TAXUS II, 12 мес
СКА/СКАф с медленным 6,8/2,3 15,9/10,1
выделением вещества
СКА/СКАф с быстрым 5,3/3,8 19,1/6,9
выделением вещества
TAXUS III (пациенты с рестенозами) 12 мес 3,6 21,4
TAXUS IV (кардиологическая смерть), 9 мес
СКА/СКАф 4,8/4,8 23,3/7,7
*По [12].
Примечание. СКА — стенты без покрытия, СКАф — стенты с фармакологическим покрытием.
таты как рандомизированных, так и нерандомизированных исследований, в том числе часть исследований I фазы клинических испытаний. Авторы пришли к выводу, что частота рестенозов резко возрастает с уменьшением диаметра сосудов, увеличением длины (протяженности) поражения и наличием у пациентов сахарного диабета. Клинические исходы в анализируемых исследованиях представлены в табл. 9.
Авторы приходят к выводу, что стенты с фармакологическим покрытием доказательно ограничивают рестеноз и частоту повторных эн-доваскулярных вмешательств, но не влияют на такие клинические исходы, как смерть и частота последующих инфарктов миокарда. Аналогичные результаты были получены авторами другого обзора [2].
ТРАНСМИОКАРДИАЛЬНАЯ ЛАЗЕРНАЯ РЕВАСКУЛЯРИЗАЦИЯ ПО СРАВНЕНИЮ С МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИЕЙ И АОРТОКОРОНАРНЫМ ШУНТИРОВАНИЕМ
J. M. V. Pons [22] провел систематический обзор имеющихся данных об эффективности и безопасности ТМЛР. В странах ЕС лазерному устройству для проведения ТМЛР присвоен знак «CE», наличие которого подтверждает соответствие стандартам безопасности и качества как электрического устройства, однако это не равнозначно его клинической эффективности. Присвоение такого знака предоставляет право на свободное распространение этого устройства на территории ЕС. В работах по оценке результатов ТМЛР отмечено существенное расхождение результатов, и все они относились к неконтролируемым испытаниям (клинические отчеты, описательные исследования). Отмеченные улучшения миокардиальной перфузии были статистически незначимы, а результаты изменения ле-вожелудочковой функции и гистологических исследований, оценивающих лазерные каналы, противоречивы. Почти во всех исследованиях установлено симптоматическое улучшение состояния пациентов, однако данный показатель, по мнению автора, очень субъективен и поэтому нельзя исключить эффект «плацебо». Автор обзора считает, что новые методы лечения должны испытываться только в центрах, которые обладают соответствующим персоналом, техническим оснащением, и только при наличии соответствующего протокола.
В 1998 г. коллективом авторов [9] был выполнен систематический обзор результатов исследований ТМЛР. Целью данного обзора была оценка безопасности, эффективности и полезности применения ТМЛР в лечении ишемиче-ской болезни. В обзоре представлен анализ:
1) результатов трех клинических испытаний (328 пациентов):
а) многоцентрового нерандомизированного исследования (200 пациентов);
б) одного отчета о клинической работе (116 пациентов);
в) одного проспективного испытания (12 пациентов) ;
2) 15 рефератов, содержащих результаты:
а) 14 клинических испытаний (704);
б) ретроспективного исследования (786 пациентов).
На момент составления обзора авторами не было выявлено ни одного рандомизированного исследования. Поиск данных проводился с использованием баз данных Medline, BIOSIS, EMBASE, Sci Search и Current Contents со следующими временными рамками — с января 1985 по март 1997 г. Дополнительная информация была получена от производителей оборудования и государственных органов. Характеристика пациентов, которые были включены в анализируемые исследования: тяжелые, рефрактерные к медикаментозной терапии формы стенокардии, нестабильная стенокардия. В обзоре проводилось изучение применения ТМЛР как в качестве единственного способа воздействия, так и в сочетании с коронарным шунтированием. Продолжительность наблюдения за пациентами составляла от 2 до 12 мес.
Авторы отмечают, что в анализируемых исследованиях после ТМЛР обнаружены значительные различия по смертности (от 0 до 27 % через 1 год). В большинстве исследований было отмечено симптоматическое улучшение стенокардии: у 75 % больных (через 3, 6, 12 мес) показатель тяжести стенокардии снизился на 2 класса (p < 0,001). Спустя год 6,5 % больным были сделаны дополнительные процедуры, у 56 % больных уменьшилась и у 19 % увеличилась потребность в лекарственных препаратах. Ни в одном исследовании исходы у пациентов после ТМЛР не были сопоставлены с исходами у пациентов, лечившихся другим методом. Авторы считают, что ТМЛР может оказаться полезным методом лечения пациентов на последней стадии ИБС, однако более точная оценка потребует тщательного анализа результатов рандомизированных исследований.
По мнению авторов обзора, подготовленного по заказу правительственного комитета по здравоохранению Австралии MSAC [29], имеется недостаточно доказательств того, что клинические выгоды от применения ТМЛР превышают потенциальный риск, связанный с данным методом: ТМЛР характеризуется 3—5 % периоперативной летальностью, кроме того, нет гарантий облегчения симптомов по итогам 12 мес. Показатели рентабельности также недостаточно благоприятные. Поэтому комитет
рекомендует на данный момент воздержаться от выделения общественных средств на финансирование данного метода.
В метаанализе 7 исследований (общее число пациентов — 1053), проведенных в 1999—2000 гг., не выявлено статистически значимого отличия по выживаемости между ТМЛР и медикаментозной терапией в течение года (отношение шансов 0,93; 95 % ДИ 0,59—1,49, р= 0,76) [17]. Класс стенокардии после ТМЛР значительно улучшился (отношение шансов 0,17, 95 % ДИ 0,1—0,27, р < 0,0001).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данные метаанализов и систематических обзоров свидетельствуют о доказанных преимуществах АКШ (в сочетании с последующей медикаментозной терапией) над консервативным лечением и эндоваскулярными вмешательствами по выживаемости для пациентов с определенными клиническими характеристиками. Не выявлено доказательств преимущества стентирова-ния коронарных артерий (с покрытием и без покрытия стентов) по выживаемости над ТЛБА или медикаментозной терапией. Не выявлено доказательств преимущества какого-либо из сравниваемых методов лечения ИБС с точки зрения снижения частоты инфарктов миокарда в последующем. Частота повторных реваскуля-ризаций ниже при АКШ, чем при ТЛБА и стен-тировании; при стентировании ниже, чем при ТЛБА, при использовании стентов с фармакологическим покрытием ниже, чем без покрытия. Выявлены доказательства преимущества АКШ, ТЛМР, стентирования и ТЛБА над медикаментозной терапией по облегчению симптомов стенокардии (продолжительность антиангинального действия более агрессивных по сравнению с фармакотерапией методов лечения значительно варьирует в разных исследованиях). Ни один из методов реваскуляризации не заменяет полностью консервативное лечение.
Представленные обобщенные результаты не являются статичными и нуждаются в дальнейшем периодическом пересмотре. Наблюдающаяся в последние годы тенденция к более широкому использованию эндоваскулярных вмешательств, вероятно, связана с тем, что выявлены преимущества ТЛБА (стентирова-ния) над АКШ по частоте госпитальных ос-
ложнений, меньшей продолжительности пребывания в стационаре, меньшей психологической травме пациента. При этом вместо доказательств используется логическое суждение: «АКШ имеет преимущества над медикаментозной терапией по выживаемости, выживаемость на фоне ТЛБА (со стентированием) сопоставима с АКШ, следовательно, ТЛБА (со стентированием) лучше, чем консервативное лечение».
ЛИТЕРАТУРА
1. Бокерия Л. А, Ступаков И. Н., Самородская И. В. // Бюлл. НЦССХ Сердечно-сосудистые заболевания. — Общие вопросы сердечно-сосудистой хирургии. — Сентябрь—октябрь 2001. — Т. 2. № 5. — С. 16—50.
2. Бокерия Л. А., Алекян Б. Г., Закарян Н. В., Стафе-ров А. В. // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. — 2004. — № 2. — С. 48—51.
3. Соломон А. Д., Герш Б. Д. // МЖМП. — 1999. — 8. — С. 27—33.
4. ACC/AHA 2004 Guideline Update for Coronary Artery Bypass Graft Surgery // J. Amer.-Coll-Cardiol. — 2004. — Vol. 44 (5). — P. 1146—1154 (полный текст на http://www.acc.org).
5. Bakhai A., Hill R. A., Dundar Y. et al. // The Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2005. — Issue 1. Art. N CD004588.pub3. DOI: 10.1002/ 14651858.CD004588.pub3.
6. Blumenthal R. S., Cohn G., Schulman S. P. // J. Amer. Coll-Cardiol. — 2000. — Vol. 36-h, N 3. — P. 668—673.
7. Braunwald E., ed. Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine. 5th ed. — Philadelphia: Pa: WB Saunders Company, 1998. Ch. 52.
8. Burzotta F., Trani C., Prati et al. // Amer. J. Card. — 2003. — 91. — P. 790—796.
9. Cummings J. P., Ratko T. A., Matuszewski K. A. // Amer. J. Managed Care. — 1998. — 4 (Special Issue). — SP152—SP166.
10. Cundiff D. K. // MedGenMed. — 2002 Jun. 19. — 4 (2). — P. 7—14.
11. Detre K. M., Holubkov R. // Mayo-Clin.-Proc. — 2002 Jan. — 77 (1). — P. 72—82.
12.Dobesh P. P., Stacy Z. A., Ansara A. J., Enders J. M. // Pharmacotherapy. — 2004. — 24 (11). — P. 1554— 1577.
13. Filart R. A., Ryan T. J. // Coronary artery disease. — 1993. — 4 (12). — P. 1039—1047.
14. Gunnell D., Harvey I., Smith L. // J. Epidemiol. and Community Health. — 1995. — 49. — P. 335—343.
15. Hueb W. A., Soares P. R., Gersh B. J. // JACC. — 2004. — Vol. 43. — P. 1743—1751.
16. Kwok Y. S., Kim C., Heidenreich P. A. // Amer. J. Med. — 2001 Aug. — 111 (2). — P. 89—95.
17. Liao L., Sarria-Santamera A., Huntington A. et al. // AJCC. — 2005. — Vol. 45 (Suppl A). — P. 357A.
18. Mercado N., Boersma E. // Europ. Society of Cardiology Congress, 2003; http://www.medscape.com
19. Mori M., Kurogane H., Hayashi T. et al. // Amer. J. Cardiol. — 1996. — 78. — P. 985—989.
20. Peterson E. D., Lansky A. J., Anstrom K. J. et al. // Amer. Heart J. — 2000. — 139. — P. 198—207.
21. Pocock S. J. // Lancet. — 1995 Nov. 4. — Vol. 346 (8984). — P. 1184—1189.
22. Pons J. M. V. // Scottish Health Purchasing Information Centre (SHPIC). IN96009. — 1996. — 61.
23. Pretre R., Turina M. I. // Semin. Interv. Cardiol. — 1999 Dec. — 4 (4). — P. 235—243.
24. Scott N. A., Knight J. L., Bidstrup B. P. et al. // Europ. J. Cardiothorac-Surg. — 2002 May. — 21 (5). — P. 804—817.
25. Serruys P. W., Kay I. P., Disco C. et al. // J. Amer. Coll-Cardiol. — 1999 Oct. — 34 (4). — P. 1067—1074.
26. Sim I. // Amer. J. Cardiol. — 1995 Nov. — 15. — 76 (14). — P. 1025—1029.
27. Stents for coronary artery disease. The Wessex Institute for Health Research and Development // The Cochrane Database of Systematic Reviews number DARE-989742.
28. Suwaidi J. A., Holmes D. R., Salam A. M. et al. // Amer. Heart J. — 2004. — 147 (5). — P. 815—822.
29. Transmyocardial laser revascularisation. Canberra: Medicare Services Advisory Committee. (MSAC). MSAC application 100. 1999. 22. http://www.health.gov.au/haf/msachttp
30. Van-Belle E., Bauters-C., Hubert E. // Circulation. — 1997 Sep. 2. — 96 (5). — P. 1374—1377.
31. Vetrovec G. W. // J. Invasive Cardiol. — 2002. — 14 (11). — P. 708—712.
32. Villanueva E. V., Wasiak J., Petherick E. S. // The Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 4. Art. N.: CD003334. DOI: 10.1002/14651858.CD003334.
33. Weintraub W. S. // J. Invasive Cardiol. — 2000. — 12 (4). — P. 200—202.
34. Yusuf S. // Lancet. — 1994 Aug 27. — Vol. 344 (8922). — P. 563—570.
