CC BY
746
Смена житеиивной терапии
Смена антидепрессивной терапии: причины и тактика
Государственный научный центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского
В настоящее время можно считать общепринятым мнение о том, что антидепрессив-ную терапию (АД-терапию) предпочтительно проводить длительными курсами. Традиционная схема подразумевает этапность применения антидепрессантов (АД): 8-16 нед активной терапии с последующим переходом к поддерживающей терапии длительностью 3—9 мес, за которой следует длительный этап профилактической терапии. На всех этих этапах может возникать необходимость комбинирования АД с другими психотропными и соматотропными препаратами. Применение комбинированных схем лечения требует от врача тщательного подхода к выбору АД с учетом эффективности, переносимости, безопасности и возможности нежелательных лекарственных взаимодействий. Это тем более важно, что в настоящее время примерно 30% пациентов прекращают АД-терапию через месяц после ее начала, а еще 15% — в течение последующих 3 мес. Часто возникающая необходимость изменить АД-терапию предъявляет свои требования к выбору препарата и тактике смены лечения.
Среди причин, определяющих необходимость смены АД в процессе терапии, традиционно лидируют две основных: непереносимость препарата из-за возникновения нежелательных эффектов (НЭ) и его недостаточная эффективность у данного пациента. В большинстве случаев обе причины проявляются преимущественно в первые недели, реже - в первые месяцы терапии (исключениями являются нарушения сексуальной функции и прибавка веса), однако возникшая необходимость в проведении сопутствующей терапии или выявление соматической отягощенности могут сделать вопрос о смене
АД-терапии актуальным и на более поздних этапах.
С начала 1990-х годов в качестве АД первой линии, назначаемых при первичном обращении пациента, начинают использоваться селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), постепенно заменившие в этом качестве трициклические антидепрессанты (ТЦА). Основные преимущества СИОЗС - лучшая по сравнению с ТЦА переносимость при существенно меньшей выраженности НЭ и независимость терапевтического эффекта от дозы — обусловили их широкое использование как в условиях стационара, так и (в значительно большей степени) в амбулаторной практике.
В последнее время возрастает частота назначений новых селективных АД двойного действия (серотонинергического и норадре-налинергического), достигшая в 2001 г. 20% среди назначений всех АД. Среди причин этого явления стоит упомянуть недостаточную в ряде случаев эффективность СИОЗС, не позволявшую после их внедрения в широкую клиническую практику окончательно отказаться от назначения ТЦА, а также формирование значительного контингента пациентов, резистентных к СИОЗС при повторном их назначении. Сказанное обусловливает необходимость обратить внимание на ряд препаратов, традиционно указываемых в числе АД второй линии, которые назначаются при непереносимости или неэффективности первоначальных средств (например, СИОЗС). Многие авторы сходятся во мнении, что в этом качестве предпочтительным является выбор упомянутых АД двойного действия (таких как венлафаксин, милнаципран, ду-локсетин), которые позволяют добиться более выраженного ответа. Поскольку меха---------------------Лечебное дело 3.2007
Рекомендации по ведению больных
*4
8
о
о
О 7 ш М з §§ э| ^8 192
а> &
ц
°@1
&
ч
ю0
Данные
ЬеспЫег et а.1., 1996 Маскег е/ а1., 1989
А
Данные Каярег^аЬ, 1996, Щпо1 & а1,1998
▼
Плацебо
Имипрамин
Преимущество
милнаципрана
♦ I
Данные Преимущество
Лпз!!еаие1а1., 1994, препарата
Lopez-Iboretal., 1996 сравнения
сиозс
Рис. 1. Метаанализ исследований антидепрессивной эффективности милнаципрана (100 мг/сут) в сравнении с плацебо (3 исследования), имипрамином (6 исследований) и флуоксетином/флувокса-мином (по 1 исследованию) при лечении большого депрессивного расстройства. Отношение шансов благоприятного терапевтического ответа между группами обозначено горизонтальными линиями, границы 95% доверительного интервала — стрелками.
низм действия этих препаратов является сходным, а показатели терапевтической эффективности равнозначны, при выборе препарата решающую роль начинают играть вопросы безопасности и переносимости.
Терапевтическая эффективность АД при смене терапии
Современные практические руководства постулируют необходимость смены АД в случае его недостаточной эффективности в течение 3—4 нед (после этого срока вероятность появления положительного ответа на терапию не превышает 20%). По разным данным на первичную АД-терапию не отвечают от 20 до 45% пациентов. Тактика врачей в этих случаях бывает различной и определяется в большей степени собственным опытом или мнением коллег, чем доказательными данными клинических исследований. Интервьюирование 432 практикующих психиатров показало, что в случае отсутствия эффекта от АД-терапии большинство из них предпочитает сменить первоначально назначенный СИОЗС на препарат другого класса, при недостаточной выраженности ответа на терапию — увеличить дозу СИОЗС (несмотря на отсутствие линейной зависимости терапевтического эф-
фекта от дозы для этих АД), а при непереносимости — заменить один СИОЗС другим (несмотря на то, что профиль НЭ у препаратов этого класса в значительной степени сходен).
Не вызывает сомнения тот факт, что эффективность АД, назначаемого при смене терапии, должна как минимум не уступать эффективности первоначального АД. Сравнение АД двойного действия с другими АД показывает их достаточную терапевтическую эффективность, превосходящую СИОЗС и сравнимую с ТЦА. Выбор АД двойного действия считается наиболее эффективным методом усиления терапевтического действия при недостаточном ответе. Тимолептическая активность таких современных АД, как милна-ципран, показана при широком спектре аффективных нарушений: от психотических депрессий до пограничных расстройств невротического уровня. Метаанализ данных, полученных в многочисленных сравнительных исследованиях, показывает, что по анти-депрессивному эффекту милнаципран в дозе 100—200 мг в сутки сравним с ТЦА и в большинстве случаев превосходит СИОЗС (рис. 1). При этом частота НЭ, ассоциированных с его приемом, существенно меньше,
Лечебное дело 3.2007
Рекомендации по ведению больных
Клозапин Трициклические антидепрессанты
Амитриптилин
Трициклические антидепрессанты
Антипсихотические препараты Т]рициклические антидепрессанты
Степень ингибирования СУР-ферментов
Іклоперидол
Амитриптилин
Барбитураты
Бензодиазепины
Карбамазепин
---- Слабая
....Умеренная
Значительная
Рис. 2. Ингибирование препаратами группы СИОЗС изоэнзимов цитохрома Р450 и возможные лекарственные взаимодействия с другими психотропными препаратами.
чем во всех группах сравнения за исключением плацебо.
Проблема лекарственного взаимодействия
Подавляющее большинство антидепрессантов и других лекарственных средств подвергаются метаболизму в печени с участием пяти изоэнзимов системы цитохрома Р450 (СУР1Л2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6 и СУР3Л4). Активность этих изоэнзимов зачастую ингибируется самим лекарственным препаратом или его метаболитами, что увеличивает вероятность развития токсических реакций либо вследствие общей низкой активности энзимных систем у пациента, либо из-за неблагоприятного лекарственного взаимодействия (рис. 2).
Эти особенности СИОЗС необходимо учитывать при смене АД-терапии, поскольку ингибируемые ими изоэнзимы цитохрома Р450 вовлечены в метаболизм некоторых АД двойного действия. Так, за метаболизм дулоксети-на ответственны изоэнзимы СУР1Л2 и СУР2Б6, ингибитором которых (слабым и умеренным соответственно) он является, в результате чего совместное назначение дулоксе-тина с флувоксамином (ингибитор СУР1Л2) приводит к возрастанию в 2,5 раза максималь-
Лечебное дело 3.2007---------------------
ной концентрации дулоксетина в плазме, а период его полувыведения удлиняется в 3 раза. Аналогичным образом, венлафаксин мета-болизируется с участием СУР2Б6, что приводит к возможному взаимодействию при последовательном или одновременном назначении с флуоксетином и пароксетином.
Особенности фармакокинетики милнаци-прана заметно выделяют его в ряду других АД. Лишь 10—20% принятой дозы подвергается окислению в печени. Такое ограниченное взаимодействие милнаципрана с изоэнзимами цитохрома Р450 наряду с низким уровнем связывания с белками плазмы крови определяют минимальную степень взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Проведенные исследования не выявили существенных изменений концентрации мил-наципрана в плазме крови при совместном назначении с активно метаболизируемыми печенью нейролептиками (левомепромазин), антидепрессантами (флуоксетин), нормоти-миками (карбамазепин) и транквилизаторами (лоразепам), при этом не менялись концентрации и совместно назначаемых лекарственных средств. Это позволяет заключить, что комбинированная терапия с применением милнаципрана не требует изменения дозировок. Подобным образом, назначение милна-ципрана непосредственно после отмены флу-
Смена антидепреиивной терапии
25 г
^20 о В
= I
Ь15
ё I ю
и Й |? &
& 5
0
р < 0,01
р < 0,01
р < 0,01
6,1
Плацебо Милнаципран СИОЗС ТЦА
п= 394 п=1871 п = 940 п = 394
Рис. 3. Частота досрочного прекращения терапии различными АД из-за НЭ (в сравнении с плацебо).
Импотенция
1$
V
Снижение либидо
Расстройства эякуляции
Нарушения эрекции
■О \ /-$ \ /-0
"Чу -Ч
ф
о
о
>
•ъ
%
Рис. 4. Частота расстройств сексуальной сферы (число случаев) при приеме милнаципрана в зависимости от используемой дозировки.
оксетина (выраженный ингибитор CYP2D6 с длительным периодом полувыведения) не сопровождалось изменениями фармакокинетических показателей и метаболизма. Указанные особенности биотрансформации милнаципрана сохраняются даже при 4-кратном превышении его терапевтической дозы. Таким образом, вне зависимости от дозы вклад печеночного пути в общий метаболизм мил-наципрана остается минимальным.
Вопросы безопасности и переносимости
НЭ, возникающие при назначении современных АД и нередко являющиеся причиной
смены терапии, достаточно разнообразны. В их числе головная боль и тошнота (большинство СИОЗС), седация (миртазапин, па-роксетин, флувоксамин), инсомния (бупро-пион), артериальная гипертензия (венлафак-син), увеличение массы тела (миртазапин).
При смене терапии необходимо учитывать, что профиль переносимости препарата второй линии должен быть сравнимым или лучшим, так как риск досрочного прекращения терапии пациентами непосредственно определяется возникновением НЭ (рис. 3).
Для милнаципрана нехарактерны такие НЭ, часто встречающиеся при назначении СИОЗС, как тошнота, боль в животе, тремор
---------------------Лечебное дело 3.2007
Рекомендации по ведению больных
АД второй линии
дц первой линии Венлафаксин Дулоксетин Миртазапин Милнаципран
ТЦА 1 1 2 1
Флуоксетин 2* 3* 2 1
Флувоксамин 1* 1 2 1
Сертралин 1* 1* 2 1
Пароксетин 1 1 2 1
Миртазапин 2 2 2
Милнаципран 1 1 2
Венлафаксин 1 2 1*
ГЛ Возможно одномоментное “переключение” с одного препарата на другой
Я1 Желательна постепенная замена одного препарата другим в течение 1—2 нед
В Рекомендуется проведение периода полной отмены предыдущего препарата для его “вымывания”
* У пациентов пожилого возраста или при нарушении функции печени желательно проведение периода полной отмены предыдущего препарата для его “вымывания”
Рис. 5. Рекомендации по смене АД первой линии.
и усиление тревоги (последнее обстоятельство нередко требует присоединения транквилизаторов к терапии СИОЗС в первые дни или недели терапии).
Примерно 60% пациентов, принимающих СИОЗС и миртазапин, предъявляют жалобы на расстройства сексуальной функции. Антидепрессанты двойного действия при регулярном приеме реже вызывают указанные нарушения, чем ТЦА или классические СИОЗС, что подтверждается данными об их использовании в разных дозах большой выборкой пациентов (п = 869) мужского пола (рис. 4).
Благоприятный профиль переносимости милнаципрана, открывающий перспективы использования для длительной терапии, во многом объясняется высокой селективностью и отсутствием взаимодействия с а-адре-норецепторами.
Методика смены АД
Данных, позволяющих клиницисту обоснованно применять ту или иную тактику смены АД в каждом конкретном случае, относи-
Лечебное дело 3.2007--------------------
тельно немного. Рекомендации такого рода подлежат формализации только с рядом существенных оговорок, поскольку данные клинических исследований, базирующихся на оценке с использованием стандартизованных методов и фиксированных доз препаратов в монотерапии, могут лишь ограниченно использоваться в повседневной практике.
При смене СИОЗС, обычно используемых в качестве АД первой линии, на АД двойного действия рекомендуется следовать определенному алгоритму. При переходе на препараты со сходным механизмом действия (блокирование обратного захвата), если отсутствует риск неблагоприятного лекарственного взаимодействия (возникающий при смене АД с длительным периодом полувыведения (флуоксетин) или у пациентов с пониженным уровнем активности ферментных систем), становится возможным избежать необходимости соблюдать классическую схему замены одного препарата другим, когда последовательно отменяют первый АД и после периода вымывания назначают препарат второй ли-
нии, подбирая его терапевтическую дозу. При такой возможности для соблюдения непрерывности терапии предпочтительны две тактики: последовательная отмена первого АД с параллельным наращиванием дозы второго или одномоментное “переключение” с первого АД в терапевтической дозировке на второй, сразу назначаемый также в терапевтической дозировке. Выбор оптимальной тактики должен основываться на механизмах действия препаратов первой и второй линий. Переход на препараты с механизмом действия, сходным с первоначальными АД (например, на милнаципран с ТЦА, СИОЗС или селективного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина), может быть проведен одномоментно. При смене препаратов, различающихся механизмом действия (переход с миртазапина или миансерина на милнаципран), напротив, предпочтительной является тактика постепенного снижения дозы первого АД с параллельным наращиванием дозы второго (рис. 5).
Рекомендуемая литература
Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ромасен-ко Л.В. и др. Терапия депрессий, протекающих с соматовегетативными расстройствами: перспективы применения милнаципрана // Психиатрия и психофармакология. 2004. Т. 6. № 1. С. 10-13.
Александровский Ю.А., Аведисова А.С., Ястребов Д.В. и др. Эффективность терапии икселом расстройств адаптации у лиц с нарушенными социальными связями // Психиатрия и психофармакология. 2003. Т. 5. № 6. С. 251-254. Baldwin D.S., Birtwistle J. Antidepressant drugs and sexual function: improving the recognition and management of sexual dysfunction in depressed patients // Antidepressant Therapy in the Dawn of the Third Millenium / Ed. by Briley M., Montgomery S. L., 1998. P. 231-253.
Briley M. Milnacipran, a well tolerated specific serotonin and norepinephrine reuptake inhibiting antidepressant // CNS Drug Rev. 1998. V. 4. № 2. P. 137-148.
Fava M., Davidson K.G. Definition and epidemiology of treatment-resistant depression // Psychiatr. Clin. North. Amer. 1996. V. 19. P. 179-200.
Ferentz K.S. A guide to switching antidepressant therapy // Pat. Care. 2007. V. 1. In print.
Fredman S.F., Fava M., Kienke A.S. et al. Partial response, nonresponse, and relapse with selective serotonin reuptake inhibitors in major depression: a survey of current next-step practices // J. Clin. Psychiatr. 2000 V. 61. P. 403-408.
Hirschfeld R.M., Montgomery S.A., Aguglia E. et al. Partial response and nonresponse to antidepressant therapy: Current approaches and treatment options // J. Clin. Psychiatry. 2002. V. 63. P. 826-837.
Janicak P., Davis J.M., Preskorn S.H. et al. Principles and Practice of Psychopharmacotherapy. 4th ed. Philadelphia, 2006.
Lin E.H., VonKorff M., Lin E. et al. The role of the primary care physician in patient’s adherence to antidepressant therapy // Med. Care. 1995. V. 33. P. 67-74.
Masand P.S., Gupta S. Selective serotonin-reuptake inhibitors: an update // Harv. Rev. Psychiatry. 1999. V. 7. P. 69-84.
Montgomery S. Milnacipran: a review // Int. Clin. Psychopharmacol. 2003. V. 18. Suppl. 1. P. S1-S9.
Nierenberg A.A., McLean N.E., Alpert J.E. et al. Early nonresponse to fluoxetine as a predictor of poor 8-week outcome // Amer. J. Psychiatry. 1995. V. 152. P. 1500-1503.
Preskorn S.H. Comparison of the tolerability of bupropion, fluoxetine, imipramine, nefazodone, paroxetine, sertraline, and venlafaxine // J. Clin. Psychiatry. 1995. V. 56. Suppl. 6. P. 12-21.
Puozzo C., Leonard B.E. Pharmacokinetics of mil-nacipran in comparison with other antidepressants // Int. Clin. Psychopharmacol. 1996. V. 11. Suppl. 4. P. 15-27.
Simon G.E., VonKorff M., Wagner E.H. et al. Patterns of antidepressant use in community practice // Gen. Hosp. Psychiatry. 1993. V. 15. P. 399-408.
Stafford R.S., MacDonald E.A., Finkelstein S.N. National patterns of medication treatment for depression, 1987 to 2001 // Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry. 2001. V. 3. P. 232-235.
Venturini F., Sung J., Nichol M. Utilization patterns of antidepressant medications in a patient population served by a primary care medical group // J. Manag. Care Pharm. 1999. V. 5. P. 243-249.
Лечебное дело 3.2007
