CC BY
72
6. Плапперт, Т. Эхокардиография : краткое руководство / Т. Плапперт, М. Саттон. - М. : ГЭО-ТАР-Медиа, 2016.
7. Шарыкин, А. С. Перинатальная кардиология : практическое руководство / А. С. Шарыкин. - М. : Волшебный фонарь, 2007.
8. Флакскампф, Ф. А. Курс эхокардиографии /
Ф. А. Флакскампф. - М. : МЕДпресс, 2016.
9. Флакскампф, Ф. А. Практическая эхокардиография / Ф. А. Флакскампф. - М.: МЕДпресс-информ, 2016.
10. Соколов, А. А. Практическая эхокардиография врожденных пороков и структурной патологии сердца у детей / А. А. Соколов, Г. И. Марцинкевич, Е. В. Кривоще-ков, В. И. Варваренко // Томский НИИ кардиологии. - 2014.
УДК 616.155.294-074:577.15
А. Л. ФРОЛЕНКО, Е. И. АФАНАСЬЕВА, Н. В. РЕЗНИК, М. Ю. КАГАН
СЛУЧАЙ ВРОЖДЁННОЙ ТРОМБОТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРЫ, ДИАГНОСТИРОВАННЫЙ С ПОМОЩЬЮ ОПРЕДЕЛЕНИЯ АКТИВНОСТИ ADAMTS13
ГБУЗ «Областная детская клиническая больница», г. Оренбург
A. L. FROLENKO, E. I. AFANASYEVA, N. V. REZNIK, M. U. KAGANTHE
CASE OF CONGENITAL THROMBOTIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA DIAGNOSED WITH THE HELP OF DETERMINATION OF ACTIVITY ADAMTS13
State Budgetary Health Organization «Regional children's clinical hospital», Orenburg
РЕЗЮМЕ
Врожденная тромботическая тромбоцитопе-ническая пурпура (ТТП), известная как синдром Ап-шоу-Шульмана, является редким наследственным заболеванием, обусловленным дефицитом АБАИТБ13. В отличие от приобретенной ТТП, при которой имеются аутоантитела к АБАИТБ13, у пациентов с синдромом Апшоу-Шульмана отмечается абсолютный врождённый дефицит этой протеазы. Врожденная ТТП обычно проявляется с первых месяцев жизни повторными эпизодами тромбоцитопении и микроангиопатиче-ской гемолитической анемии (МАГА). Эти эпизоды, как правило, провоцируются интеркуррентными заболеваниями, или физиологическим стрессом. Инфузии свежезамороженной плазмы (СЗП) являются эффективным методом лечения данной болезни, купирующим острые эпизоды и при регулярном применении предотвращающим развитие дальнейших рецидивов [1]. Мы представляем случай 7-летнего мальчика с врожденной ТТП, у которого отмечалось сочетание тромбоцитопении и анемии с первых месяцев жизни. Тем не менее правильный диагноз был установлен только в возрасте 7 лет.
Фроленко Анна Львовна - к. м. н., заведующая отделением кардиологии ГБУЗ «Областная детская клиническая больница», главный внештатный специалист детский кардиоревматолог Минздрава Оренбургской области; тел. +7(987)8587574; e-mail: annafr@mail.ru, ассистент кафедры педиатрии ФГБОУ ВО ОрГМУ
Афанасьева Елена Ивановна - гематолог кардиологического отделения ГБУЗ «Областная детская клиническая больница», г. Оренбург, главный гематолог Минздрава Оренбургской области; тел. +7(922) 6282626; e-mail: elena.afanaseva56@gmail.com
Резник Наталья Васильевна - к. м.н., заместитель главного врача по медицинской части; +7(987) 341 70 55; e-mail: n.reznik@gmail.com Каган Михаил Юрьевич - нефролог ГБУЗ «Областная детская клиническая больница»; тел. +7(987)7635159; mkaganorenburg@yahoo.com
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ТТП, ADAMTS13, ГЕМОЛИЗ, СИНДРОМ АПШОУ-ШУЛЬМАНА, ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ.
SUMMARY
Congenital thrombotic thrombocytopenic purpura (CTP), known as Apshou-Shulmans syndrome, is a rare hereditary disease caused by deficiency of ADAMTS13. Unlike the acquired CTP with which patients have autoimmune antibodies to ADAMTS13, patients with Apshou-Shulman's syndrome have absolute congenial deficiency of this protease. Congenial CTP usually becomes evident in the first months of life by repeated episodes of throm-bocytopenia and microangiopathic hemolytic anemia (MAHA). As a rule, these episodes are caused by intercurrent diseases or physiological stress. Infusions of freshly frozen plasma (FFP) are an effective treatment method of this disease, stopping sharp episodes and, at regular application, preventing development of future recurrences [1]. We introduce the case of seven-year-old boy with congenital CTP, who had combination of thrombocytopenia and anemia from the first months of life. Nevertheless, the right the diagnosis has been established at the age of 7.
KEY WORDS: TTP, ADAMTS13, HEMOLYSIS, UPSHAW-SCHULMAN, THROMBOTIC MICROANGIOPATHY.
ВВЕДЕНИЕ
Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) относится к группе заболеваний с различными этиологией и патогенезом, которые вследствие образования тромбов в микроциркуляторном русле объединяются термином «тромботическая микроангиопатия» (ТМА) [2]. Любая ТМА проявляется тромбоцитопенией потребления и микро-
ангиопатической гемолитической анемией (МАГА) вследствие механического повреждения эритроцитов в частично закупоренных мелких артериолах и капиллярах [3].
Отличительными признаками МАГА являются отрицательная реакция Кумбса и наличие в циркуляции более 1% фрагментированных эритроцитов (шизоци-тов). При этом присутствуют и другие лабораторные маркёры внутрисосудистого гемолиза, такие как повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и снижение уровня гаптоглобина плазмы [3]. За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в понимании механизмов двух основных вариантов ТМА: ТТП и гемолитико-уремического синдрома (ГУС). До недавнего времени эти два заболевания пытались различать в основном с помощью оценки клинических проявлений. Считалось, что преобладание симптомов острой почечной недостаточности позволяло диагностировать ГУС, в то время как доминирующее ишемическое поражение центральной нервной системы (ЦНС) расценивалось как ТТП. При этом принимался во внимание возраст пациента. ТТП в основном диагностировалось у взрослых, а ГУС - у детей [3]. Однако специфичность подобного подхода оказалась довольно низкой, т. к. каждый из этих вариантов ТМА является системным заболеванием со значительным клиническим полиморфизмом и может встречаться у пациентов любого возраста. Достоверная идентификация ТТП стала возможной после того, как была открыта АБАМТ813 - протеаза фактора фон Вилле-брандта (ФВБ), снижающая тромбогенный потенциал этого протеина путём расщепления его сверхкрупных мультимеров [4]. Было доказано, что причиной ТТП является тяжёлый дефицит АБАМТ813, врождённый вследствие генетического дефекта или приобретенный, вызванный аутоиммунной продукцией ингиби-торных анти-АБАМТ813 антител [5]. Одновременно значительно улучшилось понимание механизмов эндотелиального повреждения при ГУС, причём как при типичном варианте, ассоциированном с шига-токсином, так и при атипичном (аГУС), обусловленном неконтролируемой активацией комплемента по альтернативному пути [3]. В настоящее время, исходя из различных механизмов ТТП и ГУС, с большой точностью может быть проведен дифференциальный диагноз между этими вариантами первичной ТМА.
Клиническое наблюдение. 7-летний мальчик поступил в апреле 2016 г. в ГБУЗ «ОДКБ» г. Оренбурга в связи с общей слабостью, головными болями, выраженной бледностью кожи и слизистых, петехия-ми и экхимозами на туловище и конечностях.
Из анамнеза: дата рождения - 12.12.2008 г. при сроке гестации 40 недель, от третьих неосложнённых ро-
дов. Национальность - русский. Брак близкородственный - родители являются двоюродными сибсами. Старший брат ребёнка умер в возрасте 10 дней в 2003 г. от неясных причин. Старшая сестра, 16 лет, и родители пациента здоровы. При рождении вес - 3000 граммов, рост - 50 см. Ранний неонатальный период протекал с выраженной гипербилирубинемией, в связи с чем в роддоме были назначены гемотрансфузии, объём которых не отражён в медицинской документации. До 2-х лет считался здоровым. Однако при анализе амбулаторной карты выяснено, что с 2-х месяцев у ребёнка отмечалась постоянная лёгкая тромбоцитопения -100-120х109/л и нетяжёлая анемия с НЬ 90-100 г/л. В 2-летнем возрасте впервые появились петехии и экхимозы на коже туловища и конечностей. В общем анализе крови (ОАК) была выявлена тромбоцитопе-ния 60х109/л и анемия с НЬ 71 г/л. Была диагностирована идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП), и пациент получал лечение курсом внутривенного и коротким курсом пероральных стероидов. Эффекта от этой терапии не было, и в дальнейшем в связи с отсутствием опасных геморрагических проявлений ребёнок находился под наблюдением без медикаментозного лечения. Тромбоцитопения в сочетании с анемией сохранялись. В апреле 2015 г. в возрасте 6 лет у ребёнка отмечалось снижение тромбоцитов до 40х109/л. На этом фоне развился эпизод желудочного кровотечения, которое было купировано переливанием СЗП, после чего впервые в жизни уровень тромбоцитов периферической крови достиг 400х109/л. Однако нормализация показателя тромбоцитов оказалась транзиторной и через месяц вновь развилась тромбо-цитопения с уровнем тромбоцитов 65х109/л и анемией с НЬ 82 г/л. В ноябре 2015 г. был доказан гемолитический характер анемии. Отмечалось повышение непрямого билирубина до 35 мкмоль/л, повышение уровня ЛДГ до 1407 Е/л, выявлен ретикулоцитоз - 2,7%. В общем анализе мочи (ОАМ) отмечалась постоянная небольшая протеинурия в концентрации 0,155-0,233 г/л, которую расценили как осложнение гемолиза. Ребёнку вновь был назначен курс внутривенного который не привёл к улучшению показателей периферической крови. Сохранялась выраженная тромбоци-топения и анемия, рецидивировал кожный геморрагический синдром.
В конце марта 2016 г. был госпитализирован в ГБУЗ «ОДКБ» г. Оренбурга с жалобами на слабость, головные боли, выраженную бледность кожи и слизистых, геморрагии на туловище и конечностях. В ОАК НЬ - 40 г/л, эритроциты - 1,99х1012/л, тромбоциты -29х109/л. В мазке периферической крови найдены ши-зоциты - 7-10%. Ретикулоцитоз - 6%. Группа крови 0 (1) Б.Ь (+). В биохимическом анализе крови: мочевина -
14,4 ммоль/л, креатинин - 130 мкмоль/л, непрямой билирубин - 52 мкмоль/л, АЛТ - 8 Е/л, АСТ - 41 Е/л, ЛДГ - 3200 Е/л (< 430), комплемент фактор 3 (С3) -78,6 мг/дл (90-180), комплемент фактор 4 (С4) -20,4 мг/дл (10-40). Коагулограмма: АЧТВ - 34 секунды (24-35), протромбиновый индекс - 72% (70-120), фибриноген - 2,18 г/л (1,8-4,0), Д-димер - 0,13 мкг/мл (0-0,55). Пункция костного мозга выявила гипертрофию мегакариоцитарного ростка. Исследование маркеров аутоиммунных заболеваний дало негативные результаты: антинуклеарные антитела - 0,5 Ед/мл (< 1,5), антитела к двуспиральной ДНК - 5 ЕД/мл (< 25), антитела к односпиральной ДНК - отрицательные, прямая реакция Кумбса отрицательная. Отмечалась стойкая протеинурия. В ОАМ белок в концентрации 2,56 г/л, эритроциты - 5-7 в п/зр. Суточная протеинурия - 1,6 г/л. УЗИ выявило диффузное повышение эхогенности паренхимы почек. У пациента был предположен синдром Фишера-Эванса (аутоимунная тромбоцитопеническая пурпура в сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией). Ребёнку было назначено однократное переливание эритромассы и три ежедневных внутривенных введения метилпред-низолона в дозе 250 мг на одно введение. В связи с отсутствием эффекта от терапии, отрицательной реакцией Кумбса и большим количеством шизоцитов в мазке периферической крови диагноз синдрома Фишера - Эванса был подвергнут сомнению. В лабораторию общей физиологии института биологии развития им. Н. К. Кольцова, г. Москва, была отправлена замороженная цитратная плазма пациента для определения активности ADAMTS13. 20.04.2016 г. был получен результат: активность ADAMTS 13 - менее 1%. Инги-биторные антитела к ADAMTS13 не обнаружены. В лаборатории молекулярной генетики и клеточной биологии научного центра здоровья детей, г. Москва, было проведено молекулярно-генетическое исследование. Методом прямого автоматического секвенирования были исследованы все кодирующие экзоны (1-29) гена ADAMTS13, а также прилегающие интронные области. В экзоне 08 обнаружена ранее не описанная де-леция c.943_974del в гомозиготном состоянии, приводящая к сдвигу рамки считывания и аминокислотной замене p.Phe315Glnfs*64. По данным компьютерного анализа (Alamut Visual) эта мутация является патогенной, приводящей к нарушению функции белка. Таким образом, была диагностирована врождённая ТТП. Ребёнку были назначены инфузии СЗП по 10 мл/кг в течение 2 дней подряд. Отмечался быстрый положительный эффект. На следующий день отмечалось значительное улучшение самочувствия пациента. Через 2 дня после введения плазмы уровень тромбоцитов достиг 220х109/л, ЛДГ снизилось до 700 Е/л. Отмечалось
постепенное повышение уровня гемоглобина периферической крови. Через неделю отмечалось снижение протеинурии до 300 мг в сутки, уровень креатинина снизился до 60 мкмоль/л. Ещё через несколько дней ребёнок был выписан из стационара с уровнем тромбоцитов 350х109/л и ЛДГ 380 Е/л. Было рекомендовано в медицинском учреждении по месту жительства проводить профилактические инфузии СЗП в дозе 10 мл/ кг каждые 2 недели с интенсификацией этой терапии при интеркуррентных заболеваниях и/или при появлении первых признаков рецидива ТТП.
ОБСУЖДЕНИЕ
У нашего пациента заболевание длилось более 5 лет и не сопровождалось диареей, что позволило исключить типичный ГУС и остановиться на дифференциальном диагнозе между ТТП и атипичным ГУС. На этом этапе крайне важным было определение активности АБАМТ813. В данном случае был выявлен тяжёлый дефицит АБАМТ813, после чего рефе-ренсная лаборатория выполнила тест на определение ингибиторных аутоантител к этой протеазе. Отсутствие аутоантител доказало врождённый дефицит АБАМТ813. Диагноз был подтверждён молекуляр-но-генетическим исследованием, обнаружившим в гомозиготном состоянии делецию c.943_974del в гене АБАМГ813.
Представленный клинический случай демонстрирует важность точного диагноза при врождённой ТТП. Нашему пациенту на протяжении нескольких лет ошибочно диагностировали ИТП и синдром Фишера - Эванса, в результате чего ему назначались курсы внутривенного иммуноглобулина и стероидов. Подобная терапия оказалась абсолютно бесполезной и не предотвратила развития опасных для жизни рецидивов болезни. После того как правильный диагноз был установлен, ребёнку были назначены инфузии СЗП, которые продемонстрировали высокую эффективность. В связи с персистированием тромбоцито-пении и анемии на протяжении всей жизни ребёнка, развитием тяжёлых рецидивов и ренальных осложнений, глубоким дефицитом АБАМТ813 (активность -менее 1%) мы приняли решение о назначении нашему пациенту регулярных профилактических инфузий СЗП каждые 2 недели. Мы считаем, что польза от такой терапии в данном конкретном случае значительно превышает возможные негативные последствия. К моменту подготовки данной статьи к печати у ребёнка сохранялось удовлетворительное самочувствие и нормальный ОАК. Единственным отклонением в анализах была небольшая протеинурия (100-150 мг в сутки). В связи со всем вышеизложенным мы намерены продолжить подобную терапию до тех пор, пока не станет доступной рекомбинатная АБАМТ813.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Bennett, M. Experiences in a family with the Upshaw-Schulman syndrome over a 44-year period / M. Bennett, Y. Chubar, I. Gavish [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. - 2014. - № 20. - Р. 296.
2. Von Auer C. Current insights into thrombotic microangiopathies: Thrombotic thrombocytopenic purpura and pregnancy / Von Auer C., von Krogh A. S., Kremer Hovinga J. A. [et al.] // Thromb Res. - 2015. - 135 Suppl 1. - S. 30-3.
3. George, J. N. Syndromes of thrombotic microan-
giopathy / J. N. George, C. M. Nester // N Engl J. Med. -2014. - № 371 (7). - P. 654-66.
4. Zheng, X. Structure of von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13), a metalloprotease involved in thrombotic thrombocytopenic purpura / X. Zheng, D. Chung, T. K. Takayama [et al.] // J Biol Chem. - 2001. -№ 276 (44). - № 410. - P. 59-63.
5. Levy, G. G. Mutations in a member of the AD-AMTS gene family cause thrombotic thrombocytopenic purpura / G. G. Levy, W. C. Nichols, E. C. Lian [et al.] // Nature. - 2001. - № 413 (6855). - P. 488-94.
УДК 616.12-007-053.2-0.89-0.36.85
Т. Б. ХАЙРЕТДИНОВА1, А. В. БАЙДАЛИН2, А. Р. ХАБИБУЛЛИНА1, Д. Г. ФАРШАТОВА2, М. И. РАМЕНТЬЕВА2
ПЕРСПЕКТИВЫ РЕАБИЛИТАЦИИ ДЕТЕЙ С ВРОЖДЁННЫМИ ПОРОКАМИ СЕРДЦА В РЕСПУБЛИКЕ БАШКОРТОСТАН
1 - ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России
2 - Санаторно-оздоровительный лагерь круглогодичного действия «Салют» Республики Башкортостан
T. B. KHAIRETDINOVA1, A. V. BAIDALIN2, A. R. KHABIBULLINA1, D. G. FARSHATOVA2, M. I. RAMENTIEVA2
POSSIBILITY OF REHABILITATION OF CHILDREN WITH CONGENITAL HEART DISEASES IN THE REPUBLIC BASHKORTOSTAN
1 - Bashkir State Medical University
2 - The «Salyut» year-round health camp of sanatorium type, Republic of Bashkortostan
РЕЗЮМЕ
ЦЕЛЬ - оценить результаты комплексного подхода в реабилитации детей с врождёнными пороками сердца в условиях ГУП СОЛ «Салют» Республики Башкортостан.
Оценена динамика показателей здоровья 35 детей двух возрастных групп (дошкольной и младшей школьной), которым в послеоперационном периоде были проведены реабилитационные мероприятия на базе реабилитационного отделения санатория «Салют».
Разработана методика балльной оценки эффективности реабилитационных мероприятий.
Результаты. При оценке эффективности реабилитации оценивалась динамика показателей состояния здоровья и функциональных резервов организма: асте-но-вегетативные симптомы, симптомы сердечной
Хайретдинова Татьяна Борисовна - заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «БГМУ» Минздрава России, д. м. н., профессор; тел. +79379376395; e-mail: doctor-76@mail.ru Хабибуллина Алия Рашитовна - аспирант кафедры пропедевтики детских болезней; тел. +79053569371; e-mail: aliyarkhab@gmail.com Байдалин Алексей Владимирович - заместитель директора по лечебной работе ГУП СОЛ «Салют» РБ, к. м. н.; тел. +7 (347) 2289792; е-mail: solsalut@yandex.ru
Фаршатова Дания Галеевна - заведующая отделением ГУП СОЛ «Салют» РБ
Раментьева Мария Игоревна - врач-педиатр; тел. +79625319996
недостаточности, частота сердечных сокращений и дыхания в покое, данные электрокардиограмм, реакция сердечно-сосудистой системы на нагрузку, когнитивная и эмоционально-волевая сферы. У дошкольников средний балл - 8,7. В группе школьников - 8,3.
Результаты санаторного лечения показали умеренное улучшение у 89%, значительное - у 6%, отсутствие - у 6% пациентов.
Заключение. Восстановительное лечение детей с ВПС, прооперированных по поводу ВПС, требует разработки индивидуальных комплексных программ с медико-психолого-педагогическим сопровождением и обязательным участием родителей.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ВРОЖДЁННЫЕ ПОРОКИ СЕРДЦА, РЕАБИЛИТАЦИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ, ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫЙ ПЕРИОД.
SUMMARY
The object: appraise results of the complex approach in rehabilitation children with congenital heart diseases in conditions SUB SSC «Salute» the Republic Bashkortostan.
It was appraised the dynamics of health indicators 35 children of two age groups (pre-school and junior school), which in the postoperative period were carried out rehabilitation activities on the basis of the rehabilitation department of the sanatorium «Salute».
A methodology for scoring the effectiveness of rehabilitation measures was developed.
