CC BY
124
© Е.Н.Никитина, П.Е.Повилайтите, А.Э.Мационис, 2014 УДК 616-002.182-06:616.61
Е.Н. Никитина1, П.Е. Повилайтите2, А.Э. Мационис2
СЛУЧАЙ ВНЕЛЕГОЧНОГО САРКОИДОЗА С ПОРАЖЕНИЕМ ПОЧЕК
E.N. Nikitina, P.E. Povilaytite, A.E. Matsionis
CASE OF EXTRAPULMONARY SARCOIDOSIS WITH RENAL INJURY
1 Областной консультативно-диагностический центр, 2 Патологоанатомическое бюро, г. Ростов-на-Дону, Россия
РЕФЕРАТ
Гранулематозный интерстициальный нефрит (ГИН) - редкий вариант поражения почек, морфологически манифестируется наличием гранулем саркоидного типа. Патогенез ГИН в настоящее время изучен недостаточно. Представлен клинический случай гИн с длительным субфебрилитетом неясного генеза и дисфункцией почек, без проявлений вне-почечного саркоидоза и гиперкальциемии. При нефробиопсии обнаружены гранулемы саркоидного типа. Длительная терапия малыми дозами кортикостероидов является эффективным методом лечения. Ключевые слова: лихорадка неясного генеза, саркоидоз, гранулематозный интерстициальный нефрит.
ABSTRACT
Granulomatous interstitial nephritis (GIN) is a rare variant of renal injury with morphological manifestation by presence of sarcoid type granulomas. Pathogenesis of this condition is poorly understood. We present the case of a patient with renal failure caused by GIN with unknown longtime subfebrility without extrarenal sarcoidosis and hypercalcaemia. Renal biopsy revealed sarcoid granupomas. Long-term small doses corticosteroid therapy is the most effective method of treatment GIN. Key words: unknown subfebrility, sarcoidosis, granulomatous interstitial nephritis.
ВВЕДЕНИЕ
Гранулематозный интерстициальный нефрит (ГИН) - довольно редкий вариант поражения почек, по данным морфологического исследования встречается в 0,5-0,9% случаев заболеваний почек и в 0,6% - при биопсиях почечного трансплантата [1]. Гистологическая картина характеризуется наличием в биоптате лимфоэпителиоидных гранулем саркоидного (без казеозного некроза) или туберкулоидного (с казеозным некрозом в центре) типа [2].
Наиболее распространенной причиной (5570% случаев ГИН) является прием различных лекарственных средств: антибиотиков, НПВС, тиа-зидных диуретиков, аллопуринола, противосудо-рожных препаратов (ламотриджин), омепразола, а также и употребление героина [3]. К основным инфекционным факторам возникновения данной патологии относят микобактериальные (в том числе, туберкулез) и грибковые инфекции. ГИН может быть первым проявлением системных заболеваний, таких как гранулематоз Вегенера, болезнь Крона, саркоидоз. Приблизительно в 15% выяснить этиологию заболевания не удается.
Клинические проявления ГИН включают уме-
Никитина Е.Н. 344010, г. Ростов на Дону, ул. Пушкинская, д. 127. ГАУ РО «ОКДЦ». Тел.: 8(863)2 18-01-21, E-mail: md.nikitina@gmail.com
ренную протеинурию и дисфункцию почек различной степени выраженности [4, 5]. О почечных паренхиматозных гранулематозных повреждениях при саркоидозе впервые было сообщено в 1933 г. [3]. В 1987 г. Ford и соавт. описали гранулематозный интерстициальный нефрит у пациента с саркоидозом и впервые связали его с развитием острой почечной недостаточности [6, 7]. Учитывая современную терминологию, острое повреждение почек при саркоидозе, в первую очередь, ассоциируется с гиперкальциемией, а хроническое - с нефрокальцинозом [8].
Патогенез ГИН изучен недостаточно. Однако данные, полученные в различных наблюдениях, указывают на преимущественно Т-клеточную реакцию гиперчувствительности замедленного типа, опосредованную активированными CD4, CD8, Т-лимфоцитами и мононуклеарными фагоцитами (моноциты, макрофаги) [4, 9]. Об этом свидетельствует наличие в интерстициальных воспалительных инфильтратах не только мононуклеар-ных клеток, но и большого числа Т-лимфоцитов, формирование эпителиоидных гранулем и отсутствие иммунных депозитов в канальцах. В целом такая реакция характерна для опосредованного Т-лимфоцитами механизма воспаления. Поскольку ГИН развивается при различных условиях, ме-
ханизмы повреждения ткани, как и компоненты гранулемы, также могут варьировать. В случае инфекционно-опосредованного развития грануле-матозного воспаления в инфильтрате присутствуют нейтрофилы, которые преобладают над всеми другими типами клеток, при лекарственной этиологии ГИН в инфильтрате обнаруживают преимущественно Т- и В-лимфоциты, а также макрофаги [7, 10, 11].
Описание клинического случая
В настоящей работе мы представляем случай ГИН у пациента с синдромом «лихорадки неясного генеза».
Пациент Ш., 40 лет, заболел в мае 2012 г., когда после острого переохлаждения появилась слабость и субфебрилитет с температурой тела не выше 38,0 0С. Проводимая антибактериальная терапия цефтриаксоном оказалась неэффективной. В связи с выявленной анемией (Нв 103 г/л) и увеличенной СОЭ (50 мм/ч) направлен на дообследование в отделение гематологии, где был исключен пара-протеинемический гемобластоз. В августе 2012 г. на фоне сохраняющегося субфебрилитета при рентгенографии грудной клетки выявлены признаки пульмонита. В то же время, отмечались отрицательные результаты микробиологических исследований мокроты и крови, в том числе на ин-вазивные микозы. Установлен диагноз «пульмонит неуточненный», назначен прием глюкокортикосте-роидов в дозе 0,5 мг/кг/сут (30 мг преднизолона), с развитием положительного эффекта в течение 2 нед от начала приема в виде снижения СОЭ до 31 мм/ч, повышения Нв 114 г/л. Показатели общего анализа мочи без отклонений от нормы. В дальнейшем, через 6 нед, прием преднизолона был отменен. Спустя неделю у пациента возник рецидив субфебрилитета, отмечалось повышение острофазовых показателей крови. В ноябре 2012 г. больной был госпитализирован в диагностическое отделение Областной консультативно-диагностический центр Ростовской области. При поступлении предъявлял жалобы на слабость и повышение температуры тела до 38,0 0С. При осмотре: состояние удовлетворительное, периферической лимфоаденопатии, высыпаний на коже и отеков нет. АД 110/70 мм рт. ст., ЧСС 78 уд/ мин, температура тела 37,8 0С. Неврологического дефицита не выявлено. В анализах крови низкий уровень гемоглобина (92 г/л), увеличенная СОЭ (76 мм/ч), повышение СРБ до 50 мг/мл. Количество лимфоцитов, лейкоцитов и лейкоцитарная формула не изменены. Концентрация АСТ, АЛТ,
ГГТП, натрия, калия, фосфора, кальция, мочевой кислоты в сыворотке крови были нормальными, гиперкальциурия отсутствовала. Концентрация сывороточного альбумина 35 г/л, общего белка 81 г/л, уровень креатинина 251 мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации по MDRD 38,7 мл/мин. В общем анализе мочи минимальная протеинурия 0,25 г/л без изменения мочевого осадка. Повторные микробиологические исследования культуры крови и мочи не выявили роста микроорганизмов. Экскреция белка с мочой 250 мг/сут.
Антинуклеарные антитела, ревматоидный фактор, антистрептолизин O, антитела к гепатиту B, гепатиту C, антинейтрофильные цитоплазматиче-ские антитела, криоглобулины и антитела к ВИЧ не выявлялись. По данным СКТ легких - изменений легочной ткани, увеличения лимфоузлов не обнаружено, при СКТ брюшной полости лимфоаденопа-тия с увеличением забрюшинных лимфоузлов до 14 мм. При ЛОР-обследовании без существенных отклонений от нормы. 20 ноября 2012 г. была выполнена пункционная нефробиопсия. Морфологическое исследование было выполнено в соответствии со стандартами для нефробипсий. Использованы окраски гематоксилином-эозином, PAS-реакция, серебрение по Джонсу-Моури, трихром по Массо-ну, конго-красный на амилоид, электронная микроскопия и иммуногистохимическое исследование на замороженных срезах прямым методом Кунса. Также в данном случае определяли антигены Mycobacterium tuberculosis иммунопероксидазным методом (кроличьи поликлональные первичные антитела TB, «Biocare Medical», USA, разведение 1:500). При светооптическом исследовании установлено, что клубочки в биоптате обычных размеров, без гиперклеточности, без пролиферативных изменений и без признаков склерозирования (рис. 1). При электронной микроскопии клубочки также без существенных особенностей.
В интерстиции массивные лимфогистиоцитар-ные инфильтраты с формированием единичной гранулемы с гигантскими клетками (рис. 2, 3). Атрофия канальцев на значительном протяжении. Иммуно-морфологическое исследование (IgA, IgG, IgM, C3, kappa, lambda) дало отрицательные результаты. Им-муногистохимическое исследование не подтвердило наличия в ткани почки антигенов микобактерий туберкулеза. В дальнейшем туберкулиновая кожная проба и культуральные исследования мочи на микобактерии туберкулеза также с отрицательным результатом. Уровень АПФ не определяли.
Установлен клинический диагноз: внелегоч-ной саркоидоз с изолированным поражением по-
Рис.1. Массивные лимфогистиоцитарные инфильтраты в интерстиции, строение клубочка не изменено, атрофия канальцев. Окраска гематоксилином-эозином. Ув. 200.
Рис. 3. Типичная эпителиоидная гранулема в интерстиции. Окраска гематоксилином-эозином. Ув. 400.
чек. Гранулематозный интерстициальный нефрит (нефробиопсия ноябрь 2012 г.). ХБП IIIA ст. Анемия. Больному начата терапия преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг/сут (30 мг). Через 4 нед от начала терапии отмечались нормализация температуры тела, улучшение функции почек (креатинин 118 мкмоль/л, повышение скорости клубочковой фильтрации до 62 мл/мин), уровень гемоглобина 124 г/л, СОЭ снизилась до 15 мм/ч, СРБ менее 2 мг/мл. Доза преднизолона была снижена до 20 мг/сут, пациент продолжал терапию преднизолоном еще в течение 12 мес. В связи со стойкой клинической и лабораторной ремиссией доза предни-золона по истечении 12 мес постепенно снижена до полной отмены. На фоне отмены глюкокорти-костероидов в январе 2014 г. развился рецидив субфебрилитета, вновь повысились острофазовые показатели крови (увеличение СОЭ 40 мм/ч, СРБ до 30 мг/мл), уровень креатинина 146 мкмоль/л.
Рис. 2. Типичная эпителиоидная гранулема в интерстиции. Серебрение по Джонсу-Моури. Ув. 100.
Повторное обследование изменений в легких, брюшной полости не выявило. Возобновлен прием преднизолона в дозе 15 мг/сут с достижением нормализации температуры тела и лабораторных показателей в течение 2 нед. Общий период наблюдения за пациентом составил 15 мес, продолжительность терапии ГКС на настоящий момент 14 мес.
Наш случай демонстрирует редкую форму ГИН с клиническими проявлениями в виде длительного субфебрилитета и дисфункции почек, но без признаков экстраренального саркоидоза. Характерно отсутствие гиперкальциемии и гипер-кальциурии, отрицательные результаты исследований на наличие туберкулеза и системных васку-литов. При этом длительный период субфебрилитета, морфологическая форма нефрита, наличие в анамнезе указаний на пульмонит не позволяют полностью исключить наличие саркоидоза у данного пациента, что требует дальнейшего динамического наблюдения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Саркоидоз - мультисистемная болезнь, характеризующаяся повышенным уровнем клеточного иммунного ответа на неизвестный антиген и формированием гранулем саркоидного типа в пораженных тканях. Легкие и лимфатические узлы поражаются гораздо чаще (до 75-90%), но могут быть вовлечены другие органы, такие как глаза, костный мозг, почки, печень и селезенка. Поражение почек при саркоидозе встречается в 1-10% случаев. Проявления внелегочного саркоидоза с поражением почек чаще всего представлены не-фрокальцинозом или мочекаменной болезнью (3,6%). Дисфункция почек при отсутствии пора-
жения легких - редкое проявление данного заболевания [6, 13]. Наш случай иллюстрирует важность биопсии почки в ситуации необъяснимых нарушений функции почек.
В лечении ГИН препаратом первого ряда остается преднизолон. Перед началом терапии целесообразно тщательное обследование больного для исключения туберкулеза, особенно в районах с высокой его распространенностью. На сегодняшний день по некоторым данным не обнаружено существенных отличий в результатах лечения между пациентами, которые получали преднизолон в дозе более или менее 0,3 мг/кг/сут в течение первых 3 мес лечения [9, 13]. Длительное назначение умеренной дозы преднизолона дает удовлетворительные результаты, независимо от степени интерстициального фиброза. Продолжительная терапия необходима для профилактики рецидивов саркоидоза [9, 12].
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Chung S, Park CW, Chung HW, Chang YS. Acute renal failure presenting as a granulomatous interstitial nephritis due to cryptococcal infection. Kidney Int 2009; (76): 453-458
2. Сиповский ВГ, Трофименко ИИ, Смирнов АВ и др. Случай диагностики и лечения гигантоклеточного гранулематозного интерстициального нефрита при саркоидозе. Нефрология 2013; 17 (1): 102-110
3. Fong P, Sepandj F, Trillo A. Idiopathic acute granulomatous interstitial nephritis leading to renal. Nephrol Dialysis Transpl 1997; (12): 1043-1045
4. Mignon F, Mery JP, Mougenot B et al. Granulomatous interstitial nephritis. Adv Nephrol Necker Hosp 1984; (13): 219-245
5. Sharma OP. Renal sarcoidosis and hypercalcaemia. Eur RespirMonograph 2005; (10): 220-232
6. Терпигорев СА, Эль Зейн БА, Верещагина ВМ, Палеев НР. Саркоидоз и проблемы его классификации. Вестн РАМН 2012; (5): 30-37
7. Hannedouche T, Grateau G, Noel LH et al. Renal granulomatous sarcoidosis: Report of six cases. Nephrol Dialysis Transpl 1990; (5): 18-24
8. Robson MG, Banerjee D, Hopster D, Cairns HS. Seven cases of granulomatous interstitial nephritis in the absence of extrarenal sarcoid. Nephrol Dialysis Transpl 2003; (18): 280-284
9. Nunes H, Bouvry D, Soler P, Valeyre D. Sarcoidosis. Or-phanet J Rare Dis 2007; (19): 2-46
10. Meehan SM, Josephson MA, Haas M. Granulomatous tubulointerstitial nephritis in the renal allograft. Am J Kidney Dis 2000; (36): E27
11. Saudi J. Granulomatous Interstitial Nephritis and Acute Renal Failure due to Renal-limited Sarcoidosis. Kidney Dis Transpl 2000; 11 (1): 48-52
12. Joss N, Morris NJS, Young B, Geddes C. Granulomatous Interstitial Nephritis. Clinical J of the Am Soc Nephr 2007; 2 (2): 222-230
13. Rajakariar R, Sharples EJ, Raftery MJ et al. Sarcoid tubulo-interstitial nephritis: Long-term outcome and response to corticosteroid therapy. Kidnei International 2006; 70: 165-169
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Поступила в редакцию: 04.04.2014 г.
Принята в печать: 26.06.2014 г.
