CC BY
45
СЛУЧАЙ ТОКСИЧЕСКОГО (ЛЕКАРСТВЕННОГО) ГЕПАТИТА У ПАЦИЕНТА С ТИРЕОТОКСИКОЗОМ НА ФОНЕ ПРИЕМА ТИРОЗОЛА
УДК 616.36-002:616.441-002-085 3.1.18 — внутренние болезни Поступила 09.02.2023
Н.А. Яркова1, Н.С. Лапина1, Е.А. Михайлова2, Н.Г. Беляева2, Ю.В. Халтурина3
''ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ, Нижний Новгород; 2«Национальный исследовательский Нижегородский государственный университет им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород; 3ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород
Описан клинический случай лекарственного поражения печени по типу холестатического гепатита у пациентки с тиреотоксикозом на фоне медикаментозного лечения тирозолом.
Ключевые слова: токсический гепатит; лекарственный гепатит; лекарственное поражение печени; холестатиче-ский гепатит; тиреотоксикоз; тирозол.
A CASE REPORT OF TOXIC DRUG-INDUCED HEPATITIS IN A PATIENT WITH THYROTOXICOSIS HAVING THE BACKGROUND TREATMENT WITH TYROZOLE
N.A. Yarkova1, N.S. Lapina1, E.A. Mikhailova2, N.G. Belyaeva2, Yu.V. Khalturina3
1Privolzhsky Research Medical University, Nizhny Novgorod;
2National Research Lobachevsky State University of Nizhni Novgorod, Nizhny Novgorod;
3 GBUZ NO «NOKB named after N.A. Semashko», Nizhny Novgorod
A clinical case of drug-induced liver injury of the type of cholestatic hepatitis in a patient with thyrotoxicosis on the background of drug treatment with tyrozole is described. Key words: toxic hepatitis; medicinal hepatitis; drug-induced liver injury; cholestatic hepatitis; thyrotoxicosis; tyrozol.
Гепатотоксичность является наиболее распространенным побочным эффектом применения фармакологических препаратов. Лекарственные поражения печени (ЛПП) составляют около 10% от всех побочных реакций, обусловленных приемом медикаментов. ЛПП широко распространены, имеют разнообразные клинические проявления и довольно часто плохой прогноз, при этом отсутствуют стопроцентные методы диагностики. Все это делает ЛПП сложной проблемой в клинической практике [1, 2].
Анализ базы данных ВОЗ, регистрирующей побочные реакции лекарственных средств с 1968 г. (http://www.who-umc.org), позволил выявить существенный рост количества ЛПП начиная с 1990-х годов [1, 2].
В Российской Федерации острые ЛПП выявляются у 2,7% госпитализированных больных [3].
По данным зарубежных авторов, ЛПП наблюдаются у 10-20 из 100 000 пациентов, принимающих ЛС; в 2-5% случаев становятся причиной желтухи у госпитализированных пациентов, составляют около 10% всех случаев острого гепатита, являются причиной 11% случаев острой печеночной недостаточности, до 40 000 смертей в год обусловлено ЛПП [4, 5].
Тяжесть ЛПП варьирует от легкой до крайне тяжелой, приводящей к летальному исходу. Лекарства могут быть причиной хронического поражения печени и формирования выраженного фиброза/цирроза с развитием геморрагического синдрома, кровотечений [6]. Патогенетическая классификация ЛПП предусматривает два варианта повреждения органа: прямое повреждающее действие и непрямое повреждающее (идиосинкразическое) действие [7]. Клинико-лабораторные варианты ЛПП включают гепатоцеллюлярный, холестатический и смешанный. Морфологические виды ЛПП могут быть представлены стеатозом, гепатитом, фиброзом, циррозом, сосудистыми, опухолевыми и комбинированными поражениями [1-3].
Тирозол является часто назначаемым и обычно хорошо переносимым тиреостатиком. Побочные реакции встречаются реже чем у 10% пациентов, получающих лечение им по поводу гипертиреоза. Большинство из побочных эффектов легкие и могут пройти самостоятельно после отмены препарата. Женщины более склонны к холестазу, вызванному тирозолом. Это, скорее всего, обусловлено преобладанием тиреотоксикоза у женского пола. Период между началом приема препарата и появлением желтухи составляет от 2 дней до 3 мес, при этом лекарственная гепатотоксичность не зависит от дозы препарата. Связанные с тирозолом возможные типы повреждения печени следующие: холестатическая желтуха, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, транзиторный холестаз [3]. Механизм повреждения печени тирозо-лом неясен, некоторые исследования связывают причину с идиосинкразической реакцией. В отноше-
нии лекарственного поражения печени на фоне приема тирозола ситуацию осложняет тот факт, что тиреотоксикоз сам по себе может вызывать поражение печени [8].
Приводим случай лекарственного поражения пе -чени по типу холестатического гепатита, вызванного приемом тирозола у больной с диффузным токсическим зобом I ст. по ВОЗ, манифестного течения.
Больная М., 50 лет, поступила в эндокринологическое отделение ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» (г. Нижний Новгород) 09.09.2022 с диффузным токсическим зобом I ст. по ВОЗ, манифестного течения, декомпенсированный сопутствующий токсический (лекарственный) гепатит, вызванный тирозолом, холестатический тип повреждения печени.
Данные анамнеза: пациентка считает себя больной с июня 2022 г, когда появились учащенное сердцебиение, дрожь в теле, потливость, раздражительность, плаксивость. Пациентка после обращения к кардиологу была направлена к эндокринологу по месту жительства.
После дообследования был установлен диагноз: диффузный токсический зоб, манифестный, де-компенсированный. Назначен тирозол в дозе 20 мг в сутки. Больная принимала тиреостатический препарат в течение 1 мес.
В середине июля 2022 г. появился сильный кожный зуд, через 2 нед присоединилась желтуха кожи и видимых слизистых, зуд стал более выраженным, особенно в ночное время, больная не спала, появилась папулезная сыпь.
В начале августа 2022 г. пациентка обратилась к эндокринологу НОКБ им. Н.А. Семашко.
Было проведено обследование.
Гормональный статус от 08.08.2022: ТТГ менее 0,005 мМЕ/л (снижен), св. Т4 73,2 пмоль/л (резко повышен), АТ к ТПО — 278,8 (повышены).
УЗИ щитовидной железы от 08.08.2022: эхоско-пически — картина токсического зоба. Объем железы в пределах нормы (11,3 куб. см).
Биохимический анализ крови от 08.08.2022: мочевина крови 8,3 ммоль/л, креатинин крови 47 мкмоль/л, билирубин крови общий 288,8 мкмоль/л, билирубин связанный 101,4 мкмоль/л, несвязанный 187,4 мкмоль/л, АсАТ 53 Ед/л, АлАТ 69 Ед/л, общий белок 70 г/л, щелочная фосфатаза 868 Ед/л, гамма-глутамилтранспептидаза 95,0 Ед/л. Заключение: гипербилирубинемия за счет обеих фракций, явления холестаза.
Пациентка была направлена к гастроэнтерологу ГБУЗ НО НОКБ им. Н.А. Семашко.
Заключение: Токсический (лекарственный) гепатит. Синдром холестаза. Рекомендовано исключить инфекционный генез гепатита (по месту
жительства). Эндокринологом отменен тирео-статик!
Пациентка была госпитализирована в инфекционное отделение центральной районной больницы по месту жительства (Нижегородская область), где исключили инфекционный генез заболевания (анализ крови на RW, HBsAg, HCV — отрицательные от 10.08.2022) и провели лечение — без существенной положительной динамики.
В связи с ухудшением состояния и появлением нижеописанных жалоб больная госпитализирована 9 сентября 2022 г. в эндокринологическое отделение ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко» (г. Нижний Новгород) для дообследования и лечения.
При поступлении больная предъявляла жалобы на выраженный кожный зуд, усиливающийся в ночное время, бессонницу, похудание на 10 кг за 3 мес, дрожь в теле, потливость, раздражительность, плаксивость.
Объективно: следы расчесов на коже, кожа желтушная, эктеричность склер (рис. 1) и зева, на теле сыпь в виде папул на конечностях (больше всего), спине и животе (рис. 2). Папулы ярко-красного цвета, участок вокруг гиперемирован, из элемента выделялась жидкость (рис. 3). Больная отмечала, что нередко элементы после ежедневных расчесов нагнаивались, после обработки возможно самозаживление и далее появление вновь.
Данные лабораторно-инструментальных исследований:
Общий анализ крови от 12.09.2022: Hb 98,2 г/л; Er 3,461012/л; MCH 28,4; MCV 85, MCHC 334; Le 5,66109/л; Тг 193109/л, Мо 8,86%, и 37%, эоз 0,1%, СОЭ 25 мм/ч.
Биохимический анализ крови от 12.09.2022: гли-козилированный гемоглобин НЬА1с 5,0°%, мочевина крови 9,4 ммоль/л, глюкоза 5,3 ммоль/л, креати-нин крови 58 мкмоль/л, билирубин крови общий 48,9 мкмоль/л, билирубин связанный 15,5 мкмоль/л, несвязанный 33,4 мкмоль/л, АсАТ 37 Ед/л, АлАТ 52 Ед/л, мочевая кислота 252 мкмоль/л, общий белок 61 г/л, альбумин 32 г/л, С-реактивный белок 5 мг/л, ЛДГ 202 Ед/л, КФК общ. 24 Ед/л, щелочная фосфатаза 548 Ед/л, альфа-амилаза 63 Ед/л, гамма-глутамилтранспептидаза 128 Ед/л. иЕ-клетки не найдены.
Липиды: общий холестерин 4,9 ммоль/л, ТГ 0,58 ммоль/л; Н-хол 1,24 ммоль/л, ЛПОНП 0,26 ммоль/л; атерогенный индекс 3,0.
Электролиты: калий иониз. 4,0 ммоль/л, натрий ион. 141 ммоль/л, кальций иониз. 1,1 ммоль/л, хлориды 102,5 ммоль/л, фосфор неорганический 4,0 ммоль/л.
Глюкоза крови на фоне ГКС от 12.09.2022: 7,37,3-5,4 ммоль/л; от 13.09.2022: 9,0 ммоль/л; от 19.09.2022: 5,4 ммоль/л.
Коагулограмма от 14.09.2022: растворимые фибрин-мономерные комплексы 3,5 мг%, протром-биновое время 9,8 с, протромбиновый индекс 130%, МНО 0,85%, фибриноген 2,1 г/л, АЧТВ 35,4 с, тромбиновое время 21 с.
Гормональный статус от 14.09.2022 (на фоне лечения ГКС в течение 1 нед): ТТГ <0,005 мМЕ/л (снижен), св. Т4 49,3 пмоль/л (повышен).
Общий анализ мочи от 07.04.2022: отн. пл. 1020; белок отриц., глюкоза отриц., кетоновые тела отриц., эпителий 0-1 в поле зрения, 1.е 0-1-2 в поле зрения, эритроциты неизм. 0.
Копрологическое исследование: реакция на кровь положительная (на фоне приема сорбифера).
ЭКГ от 12.09.2022: синусовая тахикардия с ЧСС 86 уд. в 1 мин. Горизонтальное положение ЭОС. Умеренные изменения в области задней стенки левого желудочка, в остальном без изменений по сравнению с ЭКГ от 30.08.2022.
УЗИ органов брюшной полости и почек от 12.09.2022: печень обычной формы и размеров, эхо-структура однородная, внутрипеченочные желчные протоки не расширены, воротная вена 10 мм, селезенка 117х37мм, не изменена. Заключение: признаки хронического бескаменного холецистита.
УЗДГсосудов портальной системы от 12.09.2022. Воротная вена: диаметр 10 мм, линейная скорость кровотока 23 см/с (норма). Селезеночная вена: диаметр 10 мм, линейная скорость кровотока 20 см/с (норма). Характер кровотока в воротной и селезеночной венах — ламинарный. НПВ: диаметр 17 мм, кровоток фазный, синхронный с дыханием. Печеночные вены: проходимы, кровоток фазный. Заключение: выявлены минимальные признаки портальной гипертензии—расширение селезеночной вены. Признаков стеноза и тромбоза осмотренных сосудов не выявлено.
ФГДС от 14.09.2022: кардия смыкается. Желудок: складки отечны, эластичны, слизистая гипереми-рована. 12-кишка: слизистая не изменена. Заключение: гастрит без признаков атрофии.
Ректороманоскопия, тубус введен на 15 см, от 14.09.2022: геморрой (наружных и внутренних узлов), осложненный выпадением и кровотечением. Рекомендованы ирригоскопия, геморроидэктомия в плановом порядке.
Ирригоскопия от 15.09.2022: органических изменений не определяется.
УЗИ органов малого таза от 15.09.2022: матка — структура миометрия неоднородная, в передней стенке лоцируется интерстициальный гипоэхо-генный узел размером 17 мм. М-эхо не смещено, толщина М-эхо 10 мм. Яичники расположены правильно, инволютивной структуры. Заключение: миома матки небольших размеров.
Проведенное лечение: стол 5, урсосан 15 мг/кг веса в сутки, ГКС (преднизолон 40 мг перорально), панкреатин, омепразол, микстура Кватера, дюфа-лак, сорбифер, реамберин, трисоль, цефтриаксон, супрастин.
На фоне лечения отмечена положительная динамика:
Кожный зуд стал значительно меньше и беспоко-
Рис. 3. Элементы на коже у пациентки с токсическим гепатитом
ит лишь в ночное время. Сократилось количество элементов сыпи, единичные элементы сохраняются только на ногах. Иктеричность склер незначительная.
Биохимический анализ (на фоне лечения) от 19.09.2022: мочевина крови 4,2 ммоль/л, креати-нин крови 57 мкмоль/л, билирубин крови общий 30,2 мкмоль/л, билирубин связанный 11,4 мкмоль/л, несвязанный 18,8 мкмоль/л, АсАТ 45 Ед/л, АлАТ 98 Ед/л, общий белок 68 г/л, альбумин 32 г/л, щелочная фосфатаза 550 Ед/л, гамма-ГТП 274 Ед/л. СКФ по формуле Кокрофта-Голта 89 мл/мин.
Нарушения функции печени у пациентов с тиреотоксикозом включают лекарственно-индуцированные поражения, сопутствующие аутоиммунные заболевания и непосредственно тиреотоксический гепатит. Нами описан клинический случай лекарственного хо-лестатического гепатита, развившегося у пациентки с тиреотоксикозом на фоне медикаментозного лечения тирозолом. Такие факты, как отсутствие клиники поражения печени на фоне имеющегося тиреотоксикоза до приема тирозола, четкая временная взаимосвязь между появлением кожного зуда, желтухи, изменений в лабораторных печеночных пробах по типу хо-лестаза и приемом тирозола (спустя 1 мес приема), исключение заболеваний печени другой этиологии, позволили установить данный диагноз. Механизм поражения печени, вероятно, обусловлен идиосинкразией.
Таким образом, в редких случаях терапия тирозолом может вызвать холестатический гепатит, что требует мониторинга печеночных проб в процессе лечения ти-реостатиком, настороженности врачей и осведомленности пациентов. Целесообразно предварительно перед началом тиреостатической терапии исключить наличие сопутствующей патологии печени, оценить функцию печени.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ивашкин В.Т., Барановский А.Ю., Райхельсон К.Л., Пальго-ва Л.К., Маевская М.В., Кондрашина Э.А., Марченко Н.В., Некрасова Т.П., Никитин И.Г. Лекарственные поражения печени (клинические рекомендации для врачей). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2019; 29(1): 101-131, https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131. Ivashkin V.T., Baranovsky A.Yu., Raikhelson K.L., Palgova L.K., Maevskaya M.V., Kon-drashina E.A., Marchenko N.V., Nekrasova T.P., Nikitin I.G. Drug-Induced Liver Injuries (Clinical Guidelines for Physicians). Rossijskij zhur-nal gastroenterologii, gepatologii, koloproktologii 2019; 29(1): 101-131, https://doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-1-101-131.
2. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: drug-induced liver injury. J Hepatol 2019; 70(6): 1222-1261, https://doi.org/10.10Wj.jhep.2019.02.014.
3. Лазебник Л. Б., Голованова Е.В., Хлынова О. В., Алексе-енко С.А., Арямкина О.Л., Бакулин И. Г., Бакулина Н.В., Барановский А. Ю., Бондаренко О.А., Варганова А. Н., Волкова Т. В., Вологжанина Л.Г., Волчегорский И.А., Демичева Т.П., Долгушина А.И., Маев И.В., Минушкин О.Н., Райхельсон К.Л., Смирнова Е.Н., Тарасова Л. В., Цыганова Ю. В. Лекарственные поражения печени (ЛПП) у взрослых. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2020; 174(2): 29-54, https://doi. org/10.31146/1682-8658-ecg-174-2-29-54. Lazebnik L.B., Go-lovanova E.V., Hlynova O.V., Alekseenko S.A., Aryamkina O.L., Bakulin I.G., Bakulina N.V., Baranovsky A.Yu., Bondarenko O.A., Varganova A.N., Volkova T.V., Vologzhanina L.G., Volchegor-sky I.A., Demicheva T. P., Dolgushina A.I., Mayev I.V., Minush-kin O.N., Raykhelson K.I., Smirnova E.N., Tarasova L.V., Tsy-ganova Yu.V. Medicinal liver damage in adults. Eksperimental'naa i klinicheskaa gastroenterologia 2020; 174(2): 29-54, https://doi. org/10.31146/1682-8658-ecg-174-2-29-54.
4. Bjornsson E.S. Epidemiology, predisposing factors, and outcomes of drug-induced liver injury. Clin Liver Dis 2020; 24(1): 1-10, https://doi.org/10.1016/j.cld.2019.08.002.
5. Li X., Tang J., Mao Y. Incidence and risk factors of drug-induced liver injury. Liver Int 2022; 42(9): 1999-2014, https://doi. org/10.1111/liv.15262.
6. Лапина Н.С., Алексеева А.А., Вершинина А.Д., Хрулева Н.С., Мурадова Ф.Н., Королева Л.Ю. Желудочно-кишечные кровотечения на фоне антитромботической терапии у пациентов с ише-мической болезнью сердца: факторы риска, патогенетические аспекты, лечение. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии 2020; 30(3): 14-23, https://doi. org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-14-23. Lapina N.S., Alekse-eva A.A., Vershinina A.D., Khruleva N.S., Muradova F.N., Korole-va L.Y. Gastrointestinal bleeding in antithrombotic therapy in patients with coronary heart disease: risk factors, pathogenesis and treatment. Rossijskij zhurnal gastroenterologii, gepatologii, koloproktolo-gii 2020; 30(3): 14-23, https://doi.org/10.22416/1382-4376-2020-30-3-14-23.
7. Hoofnagle J.H., Bjornsson E.S. Drug-induced liver injury - types and phenotypes. N Engl J Med 2019; 381(3): 264-273, https://doi.org/10.1056/NEJMra1816149.
8. Zou H., Jin L., Wang L.R., Braddock M., Cai W.W., Zheng M.H. Methi-mazole-induced cholestatic hepatitis: two cases report and literature review. Oncotarget 2016; 7(4): 5088-5091, https://doi.org/10.18632/ oncotarget.6144.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Н.А. Яркова, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Н.С. Лапина, к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии и общей врачебной практики им. В.Г. Вогралика ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет» Минздрава России, Нижний Новгород;
Е.А. Михайлова, к.м.н., доцент кафедры клинической медицины «Национального исследовательского государственного университета им. Н. И. Лобачевского», Нижний Новгород; Н.Г. Беляева, к.м.н., доцент кафедры клинической медицины «Национального исследовательского государственного университета им. Н.И. Лобачевского», Нижний Новгород; Ю.В. Халтурина, к.м.н., консультант эндокринологического отделения ГБУЗ НО «НОКБ им. Н.А. Семашко», Нижний Новгород.
Для контактов: Яркова Наталья Александровна, e-mail: n.a.yarkova@yandex.ru
