CC BY
216
Случай спорадической формы лимфомы Беркитта
Д.С. Михалик1, Л.И. Николаенкова1, Г.В. Жуков1, С.М. Баженов1, В.Р. Хамцов2
1 Смоленский государственный медицинский университет 2 Отделенческая больница на ст. Смоленск ОАО «РЖД»
В статье приведен клинический случай спорадической формы злокачественной лимфоидной опухоли — лимфомы Беркитта — у отечественного больного. Рассматриваются принципы ее диагностики и лечения.
Ключевые слова: лимфома Беркитта, спорадическая форма, клинический случай, диагностика, лечение.
Лимфома Беркитта (впервые описана шотландским врачом Д.П. Беркиттом (1911—1993); синонимы: африканская лимфома, лимфо-саркома верхней челюсти) это злокачественная лим-фоидная опухоль, локализующаяся вне лимфатических узлов (верхняя челюсть, щитовидная, поджелудочная железы, печень, селезенка, желудок, тонкая кишка, почки, надпочечники, яичники и др.) [1]. Часто индуцируется возбудителем инфекционного мононуклеоза вирусом Эпстайна-Барр (ВЭБ). В 1964 г. в образцах опухоли, присланной работавшим в Уганде Д.П. Беркиттом, М.Э. Эпстайн и его сотрудница И.М. Барр обнаружили при электронной микроскопии неизвестный вирус [2]. В дальнейшем было доказано, что этот новый вирус является причиной инфекционного мононуклеоза, назо-фарингеальной карциномы и лимфомы Беркитта (ЛБ).
Заболеваемость ЛБ зависит от возраста. У детей ЛБ составляет около 30—50 % всех лимфом. Соотношение мальчиков и девочек 3—4:1, средний возраст — 8 лет. У взрослых ЛБ встречается значительно реже — в 2 % случаев всех лимфом. Болеют преимущественно молодые мужчины, соотношение мужчин и женщин — 3:1, средний возраст — 25—30 лет [3]. Выделяют три клинических варианта ЛБ: эндемический, спорадический и ассоциированный с иммуносупрессией (ВИЧ-инфекция, после трансплантации органов). Эндемическая ЛБ широко распространена среди детей в эндемичных по малярии странах Центральной и Южной Африки между 12 градусами северной и южной широт, особенно в местностях с высокой влажностью воздуха. В странах с отсутствием тропического климата это опухолевое заболевание встречается редко [4]. В этой связи нам интересно представить пациента с распознанной спорадической ЛБ, кратковременно наблюдавшегося в отделенческой больнице.
Больной И.В.П., возраст 31 год, поступил в гематологический центр НУЗ «Отделенческая больница на ст. Смоленск ОАО "РЖД"» 16.03.2015 по экстренным показаниям в тяжелом состоянии, история болезни № 2658/236. Со слов родственников и по данным сопроводительной документации, за медицинской помощью пациент впервые обратился в ноябре 2014 г. в Смоленский областной онкологический диспансер по поводу увеличения периферических подчелюстных, шейных и паховых лимфоузлов. Ему была рекомендована биопсия пахового узла, но больной на назначенное обследование не явился. Резкое ухудшение состояния отмечено в конце февраля 2015 г., когда мужчина перестал двигаться самостоятельно и был госпитализирован в онкологическое отделение областной клинической больницы, где находился с 02.03.2015по 16.03.2015. Пациенту была произведена биопсия шейного лимфоузла с последующим гистологическим исследованием (заключение: «опухоль представлена полями атипичных мономорфных лимфобластов, лимфобластная диффузная В-клеточная лимфома») и иммуногистохимическим исследованием (заключение: «фенотип диффузной В-клеточной лимфомы, следует думать о лимфоме Беркитта»). Для дальнейшего обследования и лечения больной был направлен в областной гематологический центр. Пациент поступил в тяжелом сопорозном состоянии, контакту недоступен. Кожа бледная, с множественными петехиями и экхи-мозами, отечность голеней, стоп, увеличены шейные и паховые лимфоузлы. Частота дыхания 24 в минуту, пульс 130 в минуту, ритм правильный, АД 160/80 мм рт. ст. Печень выступает из-под реберной дуги на 3 см. Учитывая тяжесть состояния, больной был госпитализирован в реанимационное отделение для динамического наблюдения гематолога, невролога и уролога.
Данные дополнительных методов обследования: спиральная компьютерная томография (СКТ) органов грудной
клетки (02.03.2015): внутригрудные лимфоузлы не увеличены; СКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: селезенка увеличена, левый надпочечник диффузно увеличен, инфильтрирован, лимфоузлы брюшной полости и забрюшинного пространства не увеличены. Миелограмма (17.03.2015): 44 % бластов, 21,4 % нейтро-фильных гранулоцитов, росток сужен и омоложен, 10,2 % лимфоцитов, 19,7 % эритрокариоцитов, лейкоэритро-бластическое соотношение не нарушено (4:1). Учитывая данные морфологии и цитологии бластов, у больного можно предположить острую лимфобластную лейкемию, вариант L3. По цитоморфологическим признакам бласты неотличимы от бластовлимфомы Беркитта. Консультация уролога: мочекаменная болезнь, множественные камни обеих почек (данные УЗИ почек от 16.03.2015), на УЗИ органов брюшной полости выявлена гепато- и спленомегалия, свободная жидкость в брюшной полости. Прилюмбальной пункции (17.03.2015) ликвор красного цвета (белок 3,3 г/л, единичные лейкоциты, сплошь эритроциты). Невролог констатировал геморрагическое кровоизлияние в левой гемисфере и отек мозга.
Общий анализ крови (17.03.2015): эритроциты 3,64 х 1012/л, гемоглобин 116 г/л, гематокрит 30,3 %, тромбоциты 131 х 109/л (36:1000), лейкоциты 7,6 х 109/л (базо-филы 1 %, эозинофилы 1 %, миелоциты 12 %, юные 3 %, палочкоядерные 22 %, сегментоядерные 30 %, лимфоциты 18 %, моноциты 11 %, бласты 2 %), СОЭ 20 мм/ч.
Биохимический анализ крови (17.03.2015): билирубин 17,7 мкмоль/л, мочевина 23,9 ммоль/л, креатинин 379,8ммоль/л, глюкоза 5,7 ммоль/л, КФК686,5Ед/л, ЛДГ 6511,5 Ед/л, общий белок 57,9 г/л, фибриноген 6,4 г/л.
Общий анализ мочи (17.03.2015): относительная плотность 1013, белок 0,132 г/л, единичные лейкоциты, 2—4 эритроцита в поле зрения.
ЭКГ: синусовая тахикардия 136 в минуту, одиночные наджелудочковые экстрасистолы.
Пациенту было проведено следующее лечение: кислоро-дотерапия, инфузионная терапия под контролем диуреза, контролок внутривенно (в/в) капельно, в/в дексаметазон, церетон по 4 мл в/в капельно, пирацетам по 10 мл в/в, мексидол по 5 мл в/в и верапамил внутримышечно по 2 мл 3раза в день. Несмотря на корригирующую инфузионную, ноотропную, симптоматическую терапию на фоне кли-нико-биохимического мониторинга, состояние оставалось тяжелым с отрицательной динамикой за счет эндогенной интоксикации, неврологической симптоматики, больной постоянно находился в сопоре, контакту недоступен, у него нарастала одышка, тахикардия, прогрессировало падение АД. 17.03.2015 в 19 ч 15мин зафиксирована остановка дыхания и сердечной деятельности, реанимационные мероприятия в течение 30минут оказались неэффективными, и в 19 ч 45 мин констатирована биологическая смерть.
Заключительный клинический диагноз: основное заболевание: лимфома Беркитта, IV стадия с поражением периферических лимфоузлов (шейные, паховые), селезенки, ЦНС, забрюшинного пространства, костного мозга, с трансформацией в острую лимфобластную лейкемию L3.
Осложнения: геморрагический синдром (кровоизлияния в органы и ткани), геморрагическое кровоизлияние в левую гемисферу, отек мозга.
Сопутствующее заболевание: мочекаменная болезнь, множественные камни обеих почек.
Патолого-анатомический диагноз согласно протокол патолого-анатомического вскрытия № 19 от 18.03.2015:
• основное заболевание: диффузная лимфобластная В-клеточная лимфома (наиболее вероятный вариант, по иммуногистохимическим данным, лимфома Беркитта) с поражением костного мозга, селезенки, периферических лимфоузлов, оболочек головного мозга, почек, правого надпочечника, поджелудочной железы;
• осложнения: вторичные изменения в костном мозге с нарушением эритротромбопоэза. Геморрагический синдром: подкожные кровоизлияния в области подбородка, левой половины шеи, очаговые кровоизлияния в слизистые и серозные оболочки, ткань легких. Хроническое венозное полнокровие. ХПН, альвеолярный отек легких, отек головного мозга.
Клиническая картина с учетом локализации метастазов опухоли во внутренних органах наиболее характерна для лимфомы Беркитта. Имеется совпадение клинического и патологоанатомического диагнозов по основному заболеванию.
Обсуждение
Заболевание ЛБ начинается остро, с появления опухолевого лимфоузла. Процесс склонен к быстрой генерализации, в частности по органам брюшной полости. Быстрый рост опухолей сопровождается появлением разнообразных компрессионных симптомов (например, гидронефроз при поражении забрюшин-ных лимфоузлов). Особенно опасны опухолевые разрастания в оболочках или веществе спинного и головного мозга, вызывающие разнообразную неврологическую симптоматику (например, нижняя параплегия при сдавливании спинного мозга [5]. В нелеченых случаях заболевание быстро прогрессирует и через несколько недель или месяцев неизбежно заканчивается смертью. В зависимости от степени распространенности заболевания к моменту первичного врачебного осмотра предложено различать следующие клинические стадии ЛБ [5]:
• 1 — поражение одной анатомической области;
• 2а — поражение двух смежных областей;
• 2б — поражение более двух областей по одну сторону диафрагмы;
• 3 — поражения по обе стороны диафрагмы, но без вовлечения центральной нервной системы;
• 4 — заболевание с поражением центральной нервной системы, которое наблюдалось у нашего больного.
При гистологическом исследовании выявляют незрелые лимфоциты с диаметром 10—12 мкм. Клеточные
ядра имеют округлую или овальную форму и содержат 2—5 ядрышек. Цитоплазма в виде узкого ободка, обладает выраженной базофильностью и может содержать вакуоли. Между лимфоцитами расположены многочисленные, отчасти вакуолизированные гистиоциты, которые нагружены остатками погибших лимфоцитов, образуя характерную картину «звездного неба» (рис. 1-4).
Вариант, ассоциированный с иммунодефицитом, встречается в 35-40 % случаев всех лимфом у ВИЧ-инфицированных больных, реже диагностируется у пациентов после трансплантации органов — сердца, легких, почек, печени. Спорадический вариант имеет типичную морфологическую, иммунофенотипичес-кую и цитогенетическую картину ЛБ, но выявляется
Рис. 1. Больной И.В.П., 31 год. Лимфоузел. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение х40. Рисунок лимфоузла полностью стерт за счет плотной диффузной инфильтрации атипичными мономорф-ными лимфобластными клетками
Рис. 3. Твердая мозговая оболочка. Окраска гематоксилином и эозином, увеличение ><100. Очаговая инфильтрация атипичными лимфобластными клетками
Рис. 2. Увеличение *400, деталь предыдущего препарата
Рис. 4. Увеличение ><400. Деталь предыдущего гистологического препарата
в неэндемичной зоне и имеет ряд характерных клинических особенностей:
1) только в 10-20 % случаев обнаруживают поражение ВЭБ;
2) встречается у взрослых, прежде всего в виде опухоли внутри брюшной полости (обычно происходит поражение терминального отдела тонкой и толстой кишки, брыжейки, желудка, брюшины и забрюшинного пространства, печени, почек), довольно часто вовлекаются костный мозг и периферические лимфатические узлы;
3) наличие специфического асцита, плеврита;
4) вовлечение яичников, яичек, абдоминальных и забрюшинных лимфоузлов;
5) наличие В-симптомов (похудание на 10 % исходной массы тела, лихорадка, потливость) [3, 5].
Большинство больных ЛБ поступает в гематологический стационар после предшествующих расширенных оперативных вмешательств (гемиколонэктомии, гастрэктомии, овариоэктомии), проводимых по поводу предполагаемого диагноза рака. Тяжелое состояние на момент госпитализации в гематологический стационар, обусловленное большой опухолевой массой, интоксикацией, истощением вплоть до кахексии, электролитными нарушениями, острой почечной недостаточностью за счет специфического поражения почек и/или сдавливания опухолевым конгломератом мочевыводящих путей с развитием постренальной анурии не позволяет проводить повторные операции с целью получения материала для проведения ци-тогенетического исследования [3]. Возникновение опухоли обусловлено свойством ВЭБ вызывать неконтролируемую пролиферацию В-лимфоцитов, что при наличии дополнительного фактора (малярия, иммунодефициты, СПИД) приводит к злокачественной трансформации В-лимфоцитов. Для всех типов ЛБ характерны транслокации между с-mye онкогеном на 8 хромосоме и одним из генов иммуноглобулина: обычно геном тяжелой цепи на 14 хромосоме, менее часто — с геном каппа легкой цепи на 2 хромосоме или геном тяжелой цепи на 22 хромосоме. Поломка на 8-й хромосоме находится на полосе q24, где локализуется онкоген с-mye. Если в норме этот онкоген обеспечивает контроль клеточного роста и пролиферации, то при его новой локализации физиологический механизм регуляции нарушается. Основная роль ВЭБ при эндемической ЛБ сводится к защите B-лимфоцитов, уже содержащих транслокацию c-rnyc, от апоптоза, усугублению нарушения функций теломер и нестабильности генома [6—8]. Выявлены тонкие отличия в области разрыва на 14 хромосоме при эндемической ЛБ (в области соединения генов) и спорадической (в области переключения генов). В условиях отсутствия нативного материала методика флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) на гистологических срезах парафиновых блоков для определения транслокации t(8, 14)(q24, q32) и вариантных перестроек c-myc является единственным возможным методом диагностики этого заболевания [6].
Лечение ЛБ
Первое лечебное мероприятие, как правило, состоит в хирургическом удалении опухолевой массы. Лучевую терапию сейчас используют только как дополнительное средство, поскольку общепринятая доза при усиленном росте опухоли оказывается недостаточной. Химиотерапия служит методом выбора. Burkitt применял разовые дозы циклофосфана (40 мг/кг), что приводило к поразительно быстрому клиническому эффекту. В дальнейшем успех был достигнут с помощью вин-кристина, метотрексата и цитарабина. Особенно
высокая пролиферативная активность и быстрый рост этих лимфом являются проблемой даже у ВИЧ-отрицательных больных. При этих лимфомах схемы CHOP для лечения недостаточно. Немецкая группа ученых по кооперированным исследованиям острых лимфобластных лейкозов у взрослых (GMALL) разработала модифицированный протокол, который используется в основном для лечения ЛБ и B-клеточных острых лимфобластных лейкозов и состоит из 4—6 коротких интенсивных пятидневных циклов полихимиотерапии с чередованием циклов A и B [9]. Перед началом первого цикла проводятся цито-редуктивные курсы циклофосфамида и преднизо-лона по 5 дней каждый. В ходе цикла A в течение 5 дней вводятся фракционированные дозы ифос-фамида, средние или высокие дозы метотрексата (500—3000 мг/м2), тенипозид (VM26), цитарабин (ara-C), винкристин и дексаметазон. В ходе цикла B цитарабин, тенипозид и ифосфамид заменяются на доксорубицин и циклофосфамид. Комбинированная химиотерапия, а также введение в спинномозговой канал метотрексата и цитарабина может привести к увеличению выживаемости более чем на 70 % [3, 9]. Комбинированная терапия — также метод выбора. Важно определить для больного оптимальную индивидуальную дозу, следует исходить от действия одноразовой дозы. При признаках поражения ЦНС необходимы соответствующие вливания в спинномозговой канал. Рецидивы наблюдают в двух формах. Ранние (первые три месяца) связаны с первичной локализацией опухоли или ЦНС. Как правило, они не купируются общепринятыми мероприятиями. При поздних рецидивах обычно обнаруживают новые локализации, при лечении которых оказывается эффективной первоначально выбранная терапия.
Таким образом, не следует забывать о том, что спорадическая форма ЛБ может встретиться и у отечественных пациентов, поэтому важное значение имеют знания ее диагностики и принципов лечения.
Список литературы см. на сайте: http://logospress-med.ru/zvrach
Sporadic case of Burkitt's lymphoma
D.S. Mikhalik 1, L.I. Nikolaenkova1, G.V. Zhukov1, S.M. Bazhenov1, V.R. Khamtsov 2
1Smolensk State Medical University
2Smolensk Railway Station Hospital
Case history of sporadic malignant lymphoid tumor — Burkitt's lymphoma — is presented in this article. Diagnostic principles and treatment of this disease are focused on.
Keywords: Burkitt's lymphoma, sporadic form, case history, diagnostics, treatment.
