CC BY
96
frn детской о
ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ 3 III2017
Случай развития хронического миелолейкоза у ребенка 2 лет
Э.В. Якупова, Т.Н. Красавцева, Э.Ф. Амирова, А.И. Махонина
ГБУЗ «Республиканская детская клиническая больница»; Россия, Республика Башкортостан,
450106, Уфа, Степана Кувыкина, 98
Контактные данные: Эльвира Венеровна Якупова [email protected]
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание в детском возрасте. Длительное применение ингибиторов тирозинкиназы стало стандартом лечения хронической фазы ХМЛ. В статье описан случай развития ХМЛ у ребенка в возрасте 2 лет, и поднят вопрос о необходимости длительного приема препарата и возникающих в связи с этим проблем.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, дети, ингибиторы тирозинкиназы
DOI: 10.17650/2311-1267-2017-4-3-64-66
The case of chronic myeloid leukemia in a child of 2 years
E.V. Yakupova, T.N. Krasavtseva, E.F. Amirova, A.I. Makhonina
Republican Children's Clinical Hospital; 98 Stepana Kuvykina St., Ufa, 450106, Republic of Bashkortostan, Russia
Chronic myeloid leukemia (CML) is a rare disease in childhood. Long-term use of tyrosine kinase inhibitors has become the standard for the treatment of the chronic phase of CML. The article describes the case of development of CML in a child at the age of two years and raised the issue of the need for lifelong drug intake and the problems that arise in connection with this.
Key words: chronic myeloid leukemia, children, tyrosine kinase inhibitors
Описание случая
Пациент Ш., 2 года. Ребенок от 4-й беременности, 4-е роды на сроке 37 нед, беременность протекала с риском угрозы выкидыша. Вес при рождении 2970 г. До 2лет рос и развивался соответственно возрасту. В возрасте 2 лет госпитализирован в стационар с диагнозом бронхопневмония, в общем анализе крови выявлен гиперлейкоцитоз до 82 х 109/л, на фоне антибактериальной и инфузионной терапии отмечается снижение лейкоцитов до 28 х 109/л. Ребенок находился на динамическом наблюдении у гематолога, в течение месяца отмечается рост уровня лейкоцитов до 41,8 х 109/л с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы до миелоцитов.
Самочувствие ребенка не нарушено, активный. Кожные покровы бледные, геморрагического синдрома нет. Слизистые чистые. Пальпируются лимфатические узлы паховые, подчелюстные, мелкие, подвижные, безболезненные. В легких дыхание жесткое, проводится по всем полям, хрипов нет, сердечные тоны ритмичные. Живот мягкий, доступен глубокой пальпации, печень + 1 см из-под края реберной дуги, селезенка у края реберной дуги. Стул регулярный, моча светлая, дизурических расстройств нет.
Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и рентгенография органов грудной клетки — без патологии.
В общем анализе крови: эритроциты — 4,59 х 1012/л, гемоглобин — 117 г/л, тромбоциты — 900 х 109/л, лей-
коциты — 95,36 х 109/л, промиелоциты — 2, миелоци-ты — 5, метамиелоциты — 5, палочкоядерные — 23, сегментарные — 44, лимфоциты — 14, моноциты — 2, эозинофилы — 3, базофилы — 2, скорость оседания эритроцитов — 7мм/ч.
Биохимический анализ крови без особенностей, уровень лактатдегидрогеназы — 439 Ед/л.
Миелограмма: аспират костного мозга гиперклеточный, содержит нейтральный жир, элементы стромаль-ного окружения, макрофаги. Недифференцированные бластные клетки 0,4 %. Мегакариоцитарный росток активный, представлен множественными, преимущественно полихроматофильными формами. Явление формирования и отделения тромбоцитарных пластин не нарушено. Миелоидный росток значительно гиперпла-зирован, присутствуют все формы развития без явных проявлений дисмиелопоэза. Индекс созревания нейтро-филов снижен до 0,4, что указывает на ускоренное созревание клеток миелоидного звена или задержку выхода зрелых нейтрофилов. Эритроидный росток сохранен, явно сужен за счет объемного нейтрофильного звена. Эритропоэз нормобластический, дисэритропоэз в допустимых пределах.
При молекулярно-генетическом исследовании клеток костного мозга методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена мутация БСЯ-АБЬ ЫЬег р210 е14а22 (Ь3а2).
оссиискии
Журнал
ДЕТСКОЙ одго ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
3
ТОМ 4
2017
Результаты цитогенетического исследования костного мозга: проанализировано 12 клеток, количество хромосом 46, в 75 % клеток обнаружена транслокация ¡(9;22)^34^11).
Определение экспрессии химерного гена ВСЯ-ЛВЬ р210 методом ПЦР в реальном времени: обнаружена экспрессия химерного гена ВСЯ-ЛВЬ МЬсгр210. Величина нормализованного числа копий составляет 40,394 %.
После получения результатов молекулярно-гене-тических и цитогенетических исследований ребенку начата терапия иматинибом в дозе 340 мг/м2 — 200 мг/сут (точное дозирование препарата вызывает затруднение). Учитывая возраст пациента, необходимо вскрывать и разводить содержимое капсул в воде перед приемом, лечение ребенок переносит относительно удовлетворительно.
Результаты НЬЛ-генотипирования показали наличие 2 родственных НЬЛ-совместимьх доноров (брат и сестра).
Обсуждение
Хронический миелоейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание в детском возрасте, на его долю приходится менее 3 % всех гемобластозов у детей. Причиной развития ХМЛ является реципрокная транслокация 1(9;22), в результате которой образуется химерный ген ВСЯ-ЛВЬ1, продукт которого — патологический белок — обладает выраженной тирозинкиназной активностью. На геномном уровне у детей с хронической фазой ХМЛ точки поломок в гене ВСЯ локализованы в протяженных регионах А1и-повторов в области теломер, что отличается от модели распределения поломок у взрослых пациентов с ХМЛ, но сходно с BCR-ABL1-позитивным острым лимфобластным лейкозом у взрослых. Это различие, вероятно, предрасполагает к более агрессивному течению ХМЛ в детском возрасте [1].
Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) (иматиниб мезилат, дазатиниб, нилотиниб) селективно подавляют BCR-ABL-тирозинкиназу и блокируют сигнальный путь пролиферации опухолевых клеток, являясь приоритетными препаратами таргетной противоопухолевой терапии при ХМЛ. После начала применения ИТК примерно 15 лет назад парадигма лечения ХМЛ значительно изменилась [2]. Длительное применение ИТК стало стандартом лечения хронической фазы ХМЛ. В ряде зарубежных исследований показано влияние транскрипционного фенотипа M-BCR на скорость достижения большого молекулярного ответа на терапию ИТК. Пациенты с е13а2-транс-криптом имели статистически достоверное длительное время достижение большого молекулярного ответа (18,4 мес) в сравнении с пациентами с е14а2-транс-криптом (14,2 мес). Известно, что ранние молекулярный и цитогенетический ответы коррелируют с долгосроч-
ной выживаемостью у пациентов с ХМЛ [3]. Учитывая низкую частоту ХМЛ и отсутствие надежных клинических исследований в детском возрасте, стандарты лечения ХМЛ в детской практике не так однозначны, как у взрослых. На сегодняшний день в лечении ХМЛ у детей опираются на данные, полученные при лечении взрослых пациентов, хотя резонно предположить, что ХМЛ у 2-летнего ребенка имеет отличную биологию по сравнению с заболеванием у пожилого пациента. Вероятно, особенности быстро растущего и развивающегося детского организма могут оказывать влияние на течение ХМЛ, прогноз заболевания, ответ на терапию и развитие побочных эффектов терапии [4].
Заключение
Цель терапии ХМЛ у детей — достижение длительной стойкой молекулярной ремиссии, снижение риска прогрессии заболевания и возможное излечение. Лечение ХМЛ у детей предполагает длительный прием препарата, возможно, в течение нескольких десятилетий, в связи с этим важное значение имеет снижение токсичности препарата и сведение к минимуму неблагоприятных побочных эффектов терапии. Проблема долгосрочных побочных эффектов терапии ИТК у детей связана с постоянной ингибицией различных физиологически активных тирозинкиназ в развивающемся и растущем организме, которая может реализовываться в пока неизвестные клинические эффекты [5]. Известно, что иматиниб имеет ряд побочных эффектов, один из которых влияние на минерализацию костной ткани, формирование скелета и соответственно на рост и развитие детского организма [6]. ИТК могут оказывать тератогенный эффект, и, хотя нет достоверных исследований в этой области, женщинам фертильного возраста рекомендуется избегать беременности во время приема ИТК [5]. На сегодняшний день отсутствие возможности иметь детей во многом оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни пациенток с ХМЛ и снижает приверженность к терапии.
Вследствие этого встает вопрос о длительности приема ИТК, о необходимости пожизненного приема препарата. О возможной отмене препарата после определенного периода полной молекулярной ремиссии или использовании прерывистого механизма приема ИТК в целях уменьшения токсического действия препарата у детей с ХМЛ и поддержания молекулярной ремиссии. Также важным остается вопрос о развитии резистентности к терапии ИТК и применении в лечении ХМЛ у детей ИТК 2-го и 3-го поколения. Показания для проведения трансплантации гемопо-этических стволовых клеток (единственного на сегодняшний день излечивающего метода терапии при ХМЛ) ограничены [7], однако необходимо рассматривать трансплантацию гемопоэтических стволовых
09
а г
и
09
оссиискии
ДЕТСКОЙ ГЕМАТОЛОГИИ и ОНКОЛОГИИ
3
ТОМ 4
2017
клеток в лечении ХМЛ в детском возрасте как альтернативу пожизненному приему ИТК. Для решения этих вопросов необходимо проведение дальнейших кооперированных мультицентровых исследований.
Благодарность
Авторы выражают благодарность сотрудникам лаборатории молекулярной биологии, иммунофеноти-
пирования и патоморфологии ГБУЗ СО «Областная детская клиническая больница № 1» (Екатеринбург) за помощь в проведении цитогенетических и молеку-лярно-генетических исследований.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Krumbholz M., Karl M., Tauer J.T. et al. Genomic BCR-ABL1 breakpoints in pediatric chronic myeloid leukemia. Genes Chromosomes Cancer 2012;51(11):1045-53. doi: 10.1002/gcc.21989.
2. Karalexi M.A., Baka M., Ryzhov A. et al. Survival trends in childhood chronic myeloid leukaemia in Southern-Eastern Europe and the United States of America. Eur J Cancer 2016;67:183-90. doi: 10.1016/j. ejca.2016.08.011.
3. Hanfstein B., Lauseker M., Hehlmann R. et al.; SAKK and the German CML Study
Group. Distinct characteristics of e13a2 versus e14a2 BCR-ABL1 driven chronic myeloid leukemia under first-line therapy with imati-nib. Haematologica 2014;99(9):1441-7. doi: 10.3324/haematol.2013.096537.
4. Hijiya N., Schultz K.R., Metzler M., Millot F., Suttorp M. Pediatric chronic myeloid leukemia is a unique disease that requires a different approach. Blood 2016;127(4):392-9. doi: 10.1182/blood-2015-06-648667.
5. Румянцев AE, Масчан АА., Жуковская Е.В. и др. Детская гематология. Сборник клинических рекомендаций. М.:
raOTAP-Megua, 2015. [Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Zhukovskaya E.V. Pediatric Hematology. Collection of clinical guidelines. M.: GEOTAR-Media, 2015. (In Russ.)].
6. Tanizawa A. Optimal management for pe-diatric chronic myeloid leukemia. Pediatr Int 2016;58(3):171-9. doi: 10.1111/ped.12876.
7. Zhang G.F., Zhou M., Bao X.B. et al. Imatinib Mesylate Versus Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Patients with Chronic Myelogenous Leukemia. Asian Pac J Cancer Prev 2016;17(9):4477-81. PMID: 27797264.
09
a S
u
09
