CC BY
49
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Случай поздней диагностики осложненного аутоиммунного гепатита
В.Б. Тетова1, О.А. Бургасова1, Н.М. Беляева1, Т.П. Некрасова2, В.М. Волкова1
1 ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
2 ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Трудности диагностики аутоиммунного гепатита обусловлены его редкой встречаемостью, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием патогномоничных признаков, выявляемых при лабораторных и инструментальных исследованиях, а также отсутствием полноценного представления о данном заболевании у большинства практикующих врачей. В статье представлен детальный анализ клинического случая аутоиммунного гепатита с трансформацией в цирроз и развитием декомпенсации печеночного заболевания. Показаны трудности клинико-лабораторной диагностики аутоиммунного гепатита, особенно в случае сочетан-ной вирусной инфекции. Сделаны акценты на ряде лабораторных показателей, свидетельствующих о наличии у пациента стойких признаков активного печеночного процесса с развитием печеночно-клеточной недостаточности. Описаны специфические морфологические изменения печеночной ткани при проведении биопсии. Показано, что большую роль в ранней постановке диагноза аутоиммунного хронического гепатита в первую очередь играют совокупный анализ клинико-анамнестических данных, комплексное лабораторно-гистологи-ческое подтверждение, а также глубокая осведомленность клиницистов об этой патологии.
Ключевые слова:
аутоиммунный
гепатит, ранняя
диагностика,
комплексное
лабораторно-
гистологическое
исследование
The case of late diagnosis of autoimmune hepatitis complicated
V.B. Tetova1, O.A. Burgasova1, N.M. Belyaeva1, T.P. Nekrasova2, V.M. Volkova1
1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Difficulties of diagnosis of autoimmune hepatitis due to its rare occurrence; polymorphism of clinical manifestations; lack of pathognomonic signs detected by laboratory and instrumental studies and the lack of full understanding of this disease in the majority of practitioners. The paper presents a detailed analysis of a clinical case of autoimmune hepatitis with cirrhosis in the transformation and development of decompensated liver disease. Showing the difficulty of clinical and laboratory diagnosis of autoimmune hepatitis, especially in the case of combined viral infection. To focus on a number of laboratory parameters, indicating the presence of a patient persistent evidence of active liver process with the development of hepatocellular insufficiency. Describes specific morphological changes in liver tissue during the biopsy. It is shown that a greater role in the early diagnosis of autoimmune chronic hepatitis is primarily playing pooled analysis of clinical and anamnestic data, comprehensive laboratory and histological confirmation, as well as the deep awareness of clinicians about this pathology.
Keywords:
autoimmune
hepatitis, early
diagnosis,
comprehensive
laboratory and
histological
examination
Хронический аутоиммунный гепатит (АИГ) - это хроническое заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся продолжающимся гепатоцеллю-лярным воспалением и некрозом с тенденцией к прогрессу до развития цирроза. При АИГ часто присутствуют иммунные
(аутоиммунные) сывороточные маркеры, включая аутоанти-тела против антигенов специфических и неспецифических для печени, а также повышенные уровни иммуноглобулина класса G (^). Болезнь часто ассоциирована с другими аутоиммунными заболеваниями.
Диагностика аутоиммунного гепатита достаточно сложна из-за ряда факторов. Трудности диагностики АИГ обусловлены его редкой встречаемостью, полиморфизмом клинических проявлений, отсутствием патогномоничных признаков, выявляемых при лабораторных и инструментальных исследованиях, а также отсутствием полноценного представления о данном заболевании у большинства практикующих врачей. Кроме того, диагностика аутоиммунного гепатита затруднительна при сопряженных патологиях: хронической вирусной инфекции, злоупотреблении алкоголем или при факте воздействия гепатотоксических лекарств и/или химических веществ.
Начало истории изучения АИГ как отдельной нозологической формы датируется 50-ми годами прошлого столетия. Тогда впервые появились сообщения о тяжелом поражении печени, протекающем с выраженной желтухой и диспротеи-немией, возникающем преимущественно у женщин молодого возраста [1].
В настоящее время принято считать, что АИГ является относительно редким заболеванием печени, на его долю приходится 10-20% всего спектра хронического гепатита [2, 3]. АИГ регистрируется повсеместно, а в ряде стран Европы и на Аляске он широко распространен. Распространенность АИГ в европейском регионе варьирует от 0,67 до 2,0 на 100 тыс. человек в год, а его частота встречаемости колеблется от 4,0 до 42,9 на 100 тыс. человек [2-4]. Женщины страдают чаще, чем мужчины (до 70-80% больных составляют женщины) [2]. АИГ имеет бимодальное распределение по возрасту, с первым пиком заболевания в возрасте 10-20 лет и вторым в возрасте 45-70 лет. Пациенты с АИГ-2, как правило, молодые люди, а 80% пациентов с АИГ-2 - это дети. Тем не менее АИГ может возникнуть у людей любого возраста, в том числе у младенцев и пожилых; диагноз не следует исключать и у людей старше 70 лет [5]. В старших возрастных группах АИГ чаще встречается у мужчин. Большинство исследователей полагают, что основную роль в этиопатогенезе АИГ играют генетические маркеры и факторы внешней среды [6, 7]. Доминирующими генетическими маркерами являются антигены комплекса гистосовместимости. Так, в Европе и в Северной Америке пациенты с АИГ - носители аллелей DR3 (DRB1 0301) и DR4 (DRB1 0401) имеют более высокие риски развития печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени [8]. Триггерными факторами АИГ могут быть вирусные инфекции (к примеру, вирусные гепатиты А, В, С, краснуха, герпетический ряд инфекций, включая вирус Эпштейна-Барр, и др.), лекарственные препараты (включая препараты растительного и биологического происхождения), факторы внешней среды. Casswall и соавт. обнаружили варианты ДНК Helicobacter в 50% образцах биопсий печени у пациентов с АИГ и язвенным колитом [9].
АИГ в настоящее время рассматривается как мульти-системное заболевание, которое может возникнуть у мужчин и женщин всех возрастов. Клинические проявления АИГ весьма разнообразны, однако крайне важно распознать его на ранних стадиях, так как в 26-70% случаев после появления клинических симптомов заболевания больным необходимо назначить лечение [10, 11]. Как правило, в дебюте отмечают слабость и артралгии. По статистике, только
у 25-34% пациентов заболевание диагностируют на бессимптомной стадии [12]. Бессимптомное течение болезни, как правило, наблюдается у мужчин. У них обнаруживают повышенные уровни трансаминаз, у-глобулинов, гистологические признаки неявно выраженного по симптоматике гепатита или цирроза печени со слабовыраженным воспалением.
Гистологическое описание АИГ претерпело несколько изменений на протяжении многих лет. В 1992 г. международная группа по изучению АИГ разработала диагностические критерии (балльная система диагностики АИГ) [12, 13]. Термин «аутоиммунный гепатит» был выбран, чтобы заменить такие термины, как «аутоиммунное заболевание печени» и «аутоиммунный хронический активный гепатит». Согласно балльной диагностической системе АИГ, это активное заболевание, длительностью более 6 мес (хроническое течение) невирусной природы и с включением в гистологический спектр лобулярного гепатита. Балльная система обозначила и несовместимые гистологические признаки: холе-статическую гистологическую картину, поражения желчных протоков и дуктопению.
Прогноз АИГ в первую очередь зависит от тяжести воспаления печени. Худшую долгосрочную перспективу, как правило, имеют пациенты с тяжелой начальной клинической манифестацией по сравнению с пациентами, у которых дебют заболевания протекает легко. Кроме того, развитие нескольких рецидивов либо в ходе терапии, либо после прекращения лечения, ассоциировано с худшим долгосрочным прогнозом. Без соответствующего лечения около 50% больных с тяжелым АИГ умирают примерно в течение 5 лет, а большинство пациентов - в течение 10 лет от начала заболевания [14]. Для значительного увеличения шансов на выживание показано лечение кортикостероидами. Продолжительность жизни до 10 лет для пациентов с АИГ и циррозом печении без такой терапии на момент клинической манифестации составляет 89%.
Прогрессирующее течение АИГ, высокая частота формирования цирроза печени и высокая смертность больных без иммуносупрессивной терапии обусловливают необходимость своевременной диагностики, адекватного ведения и лечения данного заболевания.
Ниже в клиническом наблюдении рассматривается случай поздней диагностики осложненного АИГ с летальным исходом.
Описание клинического случая
Больной N., 59 лет, поступил в инфекционное отделение Городской клинической больницы им. С.П. Боткина 2 мая 2015 г., на 4-й день появления желтухи с жалобами на слабость, повышенную утомляемость, плохой аппетит, желтушное окрашивание кожи.
Заболевание дебютировало в марте 2011 г. с появления желтухи, слабости, субфебрилитета, снижения аппетита. В том же году пациент был госпитализирован в Клиническую инфекционную больницу № 3, где был установлен диагноз острого вирусного гепатита ТТУ на основании совокупных данных, в том числе положительных результатов вирусологических тестов (обнаружены антитела класса М к ТТУ и ДНК
вируса ТТУ). Дальнейшую тактику обследования и лечения пациента предопределил установленный диагноз вирусного гепатита ТТУ. На протяжении следующих 4 лет больной наблюдался в поликлинике по месту жительства, куда неоднократно обращался с жалобами на слабость, снижение аппетита, дважды отмечал изменения цвета мочи.
В амбулаторном режиме пациенту осуществлялся лабораторный контроль функциональных печеночных тестов, а также проводилась симптоматическая терапия, включающая в том числе гепатопротекторы. Госпитализаций до 2015 г. не было. Значительное ухудшение состояния отметил в январе 2015 г., когда обратился в поликлинику с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела до субфебрильных значений, плохой аппетит, изменение цвета мочи, желтушное окрашивание кожных покровов и склер. Заподозрен диагноз «острый вирусный гепатит». Для уточнения диагноза был направлен в многопрофильный стационар г. Москвы. В стационаре находился в течение 2 нед. Данных, свидетельствующих о наличии вирусного гепатита, не получено. Результаты серологического тестирования от 28 января 2015 г. на вирусные гепатиты А, В, С, D, Е отрицательные (НВБАд, НВеАд, апУ-НВБ, апУ-НВсоге1дМ, апУ-НВсоге (суммарные антитела), апУ-НВе, апУ-НСУ 1дМ и апУ-НСУ (суммарные антитела), anti-HDУ, апУ-НЕУ 1дМ не обнаружены). Биохимическое исследование крови выявило выраженный цитолитический синдром (АЛТ - 32^ АСТ - 19^. Маркеры холестаза незначительно изменены. После выполнения электрофореза белков были выявлены гипоальбуминемия, а также диспротеинемия с повышением показателей у-фрак-ций до 23,7%. Анализ гемограммы обследуемого пациента подтвердил умеренное повышение показателя скорости оседания эритроцитов (СОЭ), а также стойкую гиперэозинофилию (от 33х109 до 37х109/л). Однако оценка гиперэозинофилии была интерпретирована традиционно. Было исключено возможное инфицирование гельминтами (данные исследования на гельминтозы и эхинококкоз отрицательные). Больному с установленным диагнозом «криптогенный гепатит» проведена стандартная терапия, включающая симптоматические средства (желчегонные, ферментные препараты). С улучшением состояния и положительной динамикой клинических и лабораторных признаков пациент выписан под наблюдение врача поликлиники.
Следующий эпизод ухудшения самочувствия пациент отметил в марте 2015 г., в этот период он ощущал выраженную слабость. Больной самостоятельно принимал гепато-протекторы, в середине апреля на фоне сохраняющейся слабости, плохого аппетита он отметил неоднократное появление желтухи (5 раз) за последние 4 года. Указанные нарушения послужили поводом для очередной госпитализации в стационар.
Объективный статус при поступлении. Состояние пациента средней степени тяжести. Нормостенического телосложения. Кожные покровы и видимые слизистые интенсивно желтушные; единичные ксантоматозные элементы. Физи-кальные данные кардиопульмонального статуса без явной патологии. Живот мягкий, при пальпации чувствительный в правом подреберье; перкуссионное выявление незначительного притупления в латеральных областях. Умеренная
гепатоспленомегалия; край печени уплотнен. Отмечается склонность к запорам. Кожного зуда нет. Сон не нарушен. Признаков острой печеночной энцефалопатии нет.
Вирусологическое исследование. На первом этапе настоящей госпитализации исследование крови на вирусные гепатиты вновь позволило полностью исключить вирусную этиологию хронического поражения печени (ИФА на маркеры вирусных гепатитов от 05.05.2015: НВБАд, НВеАд, апУ-НВБ, апУ-НВсоге1дМ, апУ-НВсоге (суммарные антитела), апУ-НВе, апУ-НСУ1дМ и апУ-НСУ (суммарные антитела), anti-HDУ, апУ-НЕУ1дМ не обнаружены).
По результатам биохимического исследования крови в течение всего периода госпитализации пациента отмечены высокая билирубинемия, преимущественно за счет прямого билирубина (показатель общего билирубина - от 141 до 506 мкмоль/л), высокая цитолитическая активность: АСТ от 164 до 1449 МЕ/л, АЛТ от 350 до 1608 МЕ/л, умеренное повышение холестатических маркеров, преимущественно за счет показателя ГГТП (59 до 168 МЕ/л) и ЩФ (от 119 до 193 МЕ/л), гипохолестеринемию в течение всего периода наблюдения (от 1,96 до 2,65 ммоль/л).
Электрофорез белков выявил повышение уровня фракции гамма-глобулина в 2 раза и более и снижение уровня альбуминов до 44 г/л. На коагулограмме определялось изменение коагулопатических маркеров: повышение показателя МНО (от 1,6 до 3,27), снижение показателя протромбина по Квику (максимально до 21%). При анализе гемограмм важно отметить сохраняющуюся гиперэозинофилию на протяжении всего периода наблюдения (показатели эозинофи-лов колебались от 19х109 до 40х109/л), а также умеренный лейкоцитоз и повышение СОЭ (до 45 мм/ч). Динамика лабораторных показателей свидетельствовала в пользу наличия у пациента стойких признаков активного печеночного процесса с развитием печеночно-клеточной недостаточности.
Серологическое тестирование на аутоантитела АИГ. Впервые определены положительные результаты при исследовании на аутоантитела: антинуклеарный фактор (АНФ) - 1:640, антитела к гладкой мускулатуре - 1:40.
На основании клинико-анамнестических и лабораторных данных заподозрен диагноз АИГ 1-го типа, серопозитив-ный вариант: АНФ - 1:640, антитела к гладкой мускулатуре 1:40, для верификации которого рекомендовано проведение морфологического исследования с биопсией печени.
Биопсия печени и морфологическая картина. Слабая очаговая гидропическая дистрофия гепатоцитов. Умеренная очагово-распространенная, преимущественно мелкокапельная, жировая дистрофия гепатоцитов (до 30%). Значительное количество апоптозных телец в разных зонах ацинуса. Значительное количество внутридольковых некрозов гепатоцитов (от 1-3 до 5-7 клеток) с лимфомакрофагальной инфильтрацией с примесью плазмоцитов, местами с оголением стромы. Слабый очаговый паренхиматозный билируби-ностаз: в цитоплазме части гепатоцитов зеленоватые мелкие гранулярные включения. Сливающиеся центрилобулярные некрозы гепатоцитов с тенденцией к образованию центро-портальных мостовидных некрозов с лимфомакрофагальной инфильтрацией и очаговыми скоплениями плазмоцитов, очаговыми кровоизлияниями. Выраженные диффузная гипер-
трофия и очаговая гиперплазия клеток стенки синусоида. В просветах синусоидов значительно увеличено количество лимфоцитов, макрофагов, нейтрофильных и эозинофильных лейкоцитов. Умеренная очаговая капилляризация синусоидов. Портальные тракты умеренно расширены, границы некоторых из них размыты из-за перипортальных некрозов и пролиферирующих желчных протоков. Умеренная лимфо-макрофагальная инфильтрация с очаговыми скоплениями плазмоцитов и эозинофильных лейкоцитов. Значительное количество ступенчатых некрозов. Единичные очаговые скопления лимфоидной ткани без зародышевых центров. Признаки умеренно выраженной холангиопатии: извитой ход и неравномерное расширение просветов желчных протоков, умеренный полиморфизм, гиперплазия, отек, неравномерное распределение билиарного эпителия, единичные интра-эпителиальные лимфоциты, перидуктальные плазмоциты и эозинофилы. На территории части портальных трактов увеличено количество профилей желчных протоков, в отдельных трактах существенно. Остаточные явления васку-лита веточек a. hepatica. Умеренный склероз портальных трактов. От отдельных портальных трактов отходят короткие и длинные фиброзные септы, единичная порто-портальная септа. Умеренный склероз стенок центральных вен и пери-венулярный склероз, стадия фиброза - III.
Заключение: хронический активный гепатит высокой гистологической активности, стадия фиброза - III. Ступенчатые, центролобулярные и лобулярные некрозы, примесь плазмоцитов в инфильтрате укладывается в морфологическую картину АИГ. Выявленные признаки холангиопатии могут быть проявлением аутоиммунного холангита. При соответствующих клинико-лабораторных данных можно думать об АИГ с аутоиммунным холангитом.
Двукратное ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости выявило гепатомегалию, спленомегалию, диффузные изменения печени, ткани селезенки и поджелудочной железы, портальную и парапанкреатическую лимфа-денопатию, асцит.
Заключение на основе данных ЭГДС. Недостаточность кардии. Эрозивный гастродуоденит.
Результаты проведенной колоноскопии. Изменения терминального отдела тонкой кишки, требующие морфологической оценки. Дополнительная петля сигмовидной кишки. Грубой органической патологии со стороны толстой кишки не выявлено. Косвенные признаки спаечного процесса в брюшной полости.
Заключение гистологического исследования. Биопсия: материал представлен фрагментами слизистой тонкой и толстой кишки. Слизистая тонкой кишки с очагами гранулематозного воспаления, гиперплазией клеток Панета, эрозиями поверх-
ности, зрелыми грануляциями. Слизистая толстой кишки с очаговым фиброзом стромы, выраженной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией с преобладанием плазмоцитов, примесью небольшого количества эозинофилов. Гистологическая картина гранулематозного терминального илеита (нельзя исключить болезнь Крона), хронического неспецифического колита.
Диагностирован АИГ с трансформацией в цирроз печени класс С по классификации Чайлд-Пью; с развитием портальной гипертензии (спленомегалия, асцит, гипертензионная гастропатия) и печеночно-клеточной недостаточности (ги-пербилирубинемия, диспротеинемия, гипоальбуминемия, ги-покоагуляция). У пациента также имела место сопряженная патология: аутоиммунный холангит, терминальный илеит, хронический неспецифический колит, эрозивный гастродуоденит, хронический панкреатит.
При декомпенсированном заболевании печени, равно как и при неактивной или малоактивной форме цирроза печени, а также при бессимптомном аутоиммунном поражении печени с гистологическими признаками портального гепатита целесообразно иммуносупрессивное лечение. В стационаре больному проведены патогенетическая (гипоаммонемическая), симптоматическая, заместительная и поддерживающая терапия с некоторым кратковременным положительным эффектом. Однако на 3-й неделе стационарного лечения у пациента развилась острая печеночная энцефалопатия и присоединился гепато-ренальный синдром. С нарастающими явлениями пе-ченочно-почечной недостаточности больной скончался.
Заключение
Летальный исход в представленном клиническом случае АИГ с трансформацией в цирроз и последующей декомпенсацией печеночного заболевания ассоциирован с поздней диагностикой. АИГ относится к нозологиям, которые входят в клиническое понятие «трудный диагноз», и ранняя постановка этого диагноза в ряде случаев может спасти жизнь пациенту. Ранняя диагностика хронического воспалительного поражения печени в виде АИГ в работе практического врача сопряжена с рядом трудностей. Отсутствие патогномониче-ских признаков, полиморфизм клинических проявлений заболевания, возможная сочетанная патология, включая инфекционные болезни, а также недостаточная информированность о данном заболевании у большинства практикующих врачей обусловливают трудности в постановке диагноза АИГ.
Таким образом, большую роль в ранней постановке диагноза АИГ в первую очередь играют совокупный анализ клинико-анамнестических данных, комплексное лабора-торно-гистологическое подтверждение, а также глубокая осведомленность клиницистов о данной патологии.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Тетова Вера Борисовна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
Бургасова Ольга Александровна - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва E-mail: [email protected]
Беляева Наталья Михайловна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва Некрасова Татьяна Петровна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры патологической анатомии ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России
Волкова Виолетта Михайловна - аспирант кафедры инфекционных болезней ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Waldenstrim J. Blutproteine und Nahrungseiweisse. Dtsch Z Verdau Stoffwechselkr. 1950; Vol. 15: 113-9.
2. Wang Q., Yang F., Miao Q., Krawitt E.L., et al. The clinical phenotypes of autoimmune hepatitis: A comprehensive review. J Autoimmun. 2016; Vol. 66: 98-107.
3. van Gerven N.M., Verwer B.J., Witte B.I., van Erpecum K.J., et aL Epidemiology and clinical characteristics of autoimmune hepatitis in the Netherlands. Scand J Gastroenterol. 2014; Vol. 49: 1245-54.
4. Hurlburt K.J., McMahon B.J., Deubner H., Hsu-Trawinski B., et al. Prevalence of autoimmune liver disease in Alaska natives. Am J Gastroenterol. 2002; Vol. 97: 2402-7.
5. Czaja A.J. Special clinical challenges in autoimmune hepatitis: the elderly, males, pregnancy, mild disease, fulminant onset, and nonwhite patients. Semin Liver Dis. 2009 Aug; Vol. 29 (3): 315-30.
6. Kirstein M.M., Metzler F., Geiger E., Heinrich E., et al. Prediction of short- and long-term outcome in patients with autoimmune hepatitis. Hepatology. 2015; Vol. 62 (5): 1524-35.
7. Montano Loza A.J., Czaja A.J. Current therapy for autoimmune hepatitis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2007; Vol. 4: 202-14.
8. Czaja A.J., Manns M.P. Advances in the diagnosis, pathogenesis, and management of autoimmune hepatitis. Gastroenterology. 2010; Vol. 139: 58-72.
9. Casswall T.H., Nemeth A., Nilsson I., Wadstrom T., et al. Helicobacter species DNA in liver and gastric tissues in children and adolescents with chronic liver disease. Scand J Gastroenterol. 2010; Vol. 45 (2): 60-7.
10. Ivashkin V.T., Shirokov E.N. Cholestasis: A Guide for Physicians. Moscow, 2012: 176 p.
11. Kogan J., Safadi R., Ashur Y., et al. Prognosis of symptomatic versus asymptomatic autoimmune hepatitis: a study of 68 patients. J Clin Gastroenterol. 2002; Vol. 35: 75-81.
12. Czaja A.J. Autoimmune hepatitis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2007; Vol. 1: 113-43.
13. Czaja A.J. Features and consequences of untreated Type 1 autoimmune hepatitis. Liver Int. 2009; Vol. 29: 816-23.
14. Kirk A.P., Jain S., Pocock S., et al. Late results of the Royal Free Hospital prospective controlled trial of prednisolone therapy in hepatitis B surface antigen negative chronic active hepatitis Gut. 1980 Jan; Vol. 21 (1): 78-83.
15. Johnson P.J., McFarlane I.G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993 Oct; Vol. 18 (4): 998-1005.
