CC BY
443
КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ И НАБЛЮДЕНИЯ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2014
УДК 616.747/.748-009.17-06:616.24-006.04]-036.1
СЛУЧАЙ МИАСТЕНИЧЕСКОГО СИНДРОМА ЛАМБЕРТА-ИТОНА НА ФОНЕ БЕССИМПТОМНОЙ МЕЛКОКЛЕТОЧНОЙ КАРЦИНОМЫ ЛЕГКИХ
Щербакова Н.И.1, Пикин О.В.2, РудниченкоВ.А.1, Галкина О.И.1, Гуркина Г.Т.1, Павлов Э.В.1, Шабалина А.А.1, КостыреваМ.В.1, ГлушкоВ.А.2, КолбановК.И.2, РудаковР.В. 2
'ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН, г. Москва; 2ФГБУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Минздрава РФ
Приведено описание случая миастенического синдрома Ламберта—Итона (МСЛИ) у мужчины 54 лет. Манифестация МСЛИ на 8 мес опередила выявление бессимптомно развивающегося центрального рака легкого. Комбинированное воздействие на аутоиммунный нервно-мышечный и неопластический процессы позволило добиться полной ремиссии МСЛИ и отсутствия признаков прогрес-сирования онкологического заболевания в течение последующих 3 лет наблюдения. Проводится детальный электрофизиологический анализ характеристик нарушений нервно-мышечной передачи, позволяющий дифференцировать миастению от МСЛИ; сопоставляется чувствительность различных иммунологических тестов и онкологических маркеров в ранней диагностике опухоли легкого; раскрываются возможности иммуногистохимического исследования в уточнении гистологического типа рака легкого. Обсуждается этиологическая взаимосвязь карциномы легких и МСЛИ.
Ключевые слова: миастенический синдром Ламберта-Итона; мелкоклеточная карцинома легких; аутоантитела к потенциал-зависимым кальциевым каналам P/Q-типа; антитела к ацетилхолиновому рецептору; аутоантитела к SOX1; нервно-мышечная передача.
CLINICAL CASE OF LAMBERT EATON MYASTHENIC SYNDROME ON THE BACKGROUND OF ASYMPTOMATIC SMALL CELL LUNG CARCINOMA
Shcherbakova N.I.1, Pikin O.V.2, Rudnichenko У.А.1, Galkina O.I.1, Gurkina G.T.1, E.V. Pavlov1, ShabalinаA.A.1, Kostyreva M.V.1, Glushko V.A2, Kolbanov K..I2, Rudakov R.V2
Center of Neurology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow, 2Moscow P.A. Hertzen Research Institute of Oncology.
This paper presents a case of Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) of a man 54 years old. Manifestation of LEMS at 8 months ahead of identifying asymptomatic developing central lung cancer. Combined influence on the neuromuscular autoimmune and neoplastic processes led to complete remission of the LEMS and the absence progression of cancer within the next 3 years of observation. The paper provides a detailed analysis of the electrophysiological characteristics of disorders of neuromuscular transmission, allowing differentiating myasthenia gravis from the LEMS; compared the sensitivity of various immunological and oncologic markers in the early diagnosis of lung tumor; immunohistochemical studies disclosed the possibility to clarify the histological types of lung cancer. Discussed etiologic relationship lung carcinoma and LEMS
Key words: Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS); small cell lung carcinoma; autoantibodies to P/Q-type voltage-gated calcium channels; autoantibodies to acetylcholine receptor autoantibodies; autoantibodies to SOX1; neuromuscular transmission.
Миастенический синдром Ламберта-Итона (МСЛИ) - редкое аутоиммунное синаптическое нервно-мышечное заболевание, основным симптомом которого является слабость проксимальных мышц конечностей, обусловленная выработкой антител (АТ) к потенциалзависимым кальциевым каналам (ПЗКК) (Р^- и ^типов) терминалей аксонов [1-7]. АТ ин-гибируют поступление кальция в терминаль, вызывая нарушение квантового выделения ацетилхолина и блокируя синаптическую передачу [1, 5, 7-10]. По оценке ряда исследователей, заболевание наблюдается в 1-9 случаях на 1 млн населения [1, 8, 10, 11]. Небольшая распространенность МСЛИ в общей популяции связана с его поздней диагностикой, так как больные длительное время наблюдаются под «масками» полиневропатии, миопатии, миастении, БАС, а также с низкой выживаемостью пациентов с паранео-пла-стическим типом МСЛИ [1, 3, 10, 11]. Паранеопла-стическая форма МСЛИ встречается приблизительно у половины пациентов и связана в основном с мелкоклеточной карциномой (МКК) легкого [10, 12, 13].
Распространенность МСЛИ у пациентов с МКК легкого оценивается на уровне около 3% [14, 15]. Почти у 90% пациентов с паранеопластической формой МСЛИ опухоль выявляется в течение 2 лет после диагностики миастенического синдрома [10, 13, 15-18]. При этом при центральном мелкоклеточном раке легкого течение болезни бессимптомное в каждом четвертом случае [19]. Своевременная диагностика МСЛИ с проведением онкопоиска имеет ключевое значение для раннего обнаружения опухолевого процесса. В подтверждение этому приводим клиническое наблюдение.
Больной Г., 54 лет, обратился в ФГБУ «НЦН» РАМН в октябре 2010 г. с диагнозом «полиневропатия» неуточненного генеза, жаловался на слабость в ногах, затруднение при длительной ходьбе, утомляемость ног при подъеме по ступенькам. Беспокоили также слабость в проксимальных мышцах рук, сухость во рту (пищу приходилось запивать), запоры, задержка при мочеиспускании, эректильная дисфункция, потеря массы тела. Болен 8 мес, когда обратил внимание на выраженную слабость в ногах
при ходьбе и потерю массы тела. В течение 3 мес присоединилась слабость в руках, еще через 3 мес развились «сухой синдром» и другие вышеперечисленные проявления автономной дисфункции.
До начала заболевания работал слесарем на заводе, редко болел ОРВИ. Больной является хроническим курильщиком со стажем курения около 40 лет, в среднем выкуривает 20-30 сигарет в день. Отмечен отягощенный семейный анамнез по онкологическим заболеваниям. Родной брат (дизиготный близнец) примерно в то же время (2010 г.) заболел раком прямой кишки. Сын пациента в возрасте 12 лет перенес острый лимфобластный лейкоз (в последние 10 лет снят с учета). Дед и бабка по материнской линии страдали лейкозом и раком прямой кишки соответственно.
В неврологическом статусе: птоза и глазодвигательных нарушений нет, мимической слабости, бульбарных нарушений, нистагма нет, лицо симметрично. Сила в мышцах шеи и рук 4-5 баллов. Сила мышц ног и тазового пояса: пояснично-подвздошная мышца - 2 балла, четырехглавая мышца бедра - 3 балла. С трудом встает со стула без помощи рук, при вставании использует «миопатические» приемы. Не может встать из положения на корточках. Сухожильные рефлексы с рук и ног не вызываются. Отмечается симптом «врабатывания»: появление коленных рефлексов после 5-10-секундной нагрузки на четырехглавую мышцу бедра. Проводниковой симптоматики, чувствительных и координаторных нарушений нет. Имеется сухость слизистых оболочек полости рта и кожных покровов.
Сведения об авторах:
Щербакова Наталья Ивановна - д-р мед. наук, ст. науч. сотр., врач-невролог высшей категории научно-консультативного отделения ФГБУ НЦН РАМН, проф. кафедры патологии человека ФППО врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова; email: shnata@inbox.ru;
Пикин Олег Валентинович - д-р мед. наук, руководитель отделения торакальной хирургии ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ, проф. каф. онкологии с курсом реконструк-тивно-пластической хирургии ИПК ФМБА России; e-mail: pikin_ov@mail.ru;
Рудниченко Виталий Александрович - врач-невролог первой категории научно-консультативного отделения ФГБУ «НЦН» РАМН; e-mail: rva777@mail.ru;
Галкина Оксана Ивановна - канд. мед. наук, врач-невролог высшей категории научно-консультативного отделения ФГБУ НЦН РАМН;
Гуркина Галина Тихоновна - врач-невролог высшей категории научно-консультативного отделения ФГБУ НЦН РАМН; Павлов Эдуард Викторович - врач-невролог и нейрофизиолог лаборатории клинической нейрофизиологии ФГБУ НЦН РАМН;
Шабалина Алла Анатольевна - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаборатории гемореологии и нейроиммунологии ФГБУ НЦН РАМН; e-mail: ashabalina@yandex.ru;
Костырева Марина Владимировна - врач-лаборант лаборатории гемореологии и нейроиммунологии ФГБУ НЦН РАМН; Глушко В.А. — д-р мед. наук, ст. науч. сотр. отделения торакальной хирургии ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ; Колбанов К.И. — канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отделения торакальной хирургии ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ
Рудаков Р.В. — врач-онколог отделения торакальной хирургии ФГБУ МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ
Рис. 1. Ритмическая стимуляция мышцы, отводящей мизинец (локтевой нерв), а - частотой 3 имп/с.
Амплитуда М-ответа 4,3 мВ, декремент -26% с максимальным падением 5-го М-ответа; б - частотой 40 имп/с. Амплитуда 1-го М-ответа 4,02 мВ, амплитуда 190-го М-ответа 7,43 мВ, инкремент амплитуды 190-го М-ответа +85%. Амплитуда М-ответа в период ПТО увеличилась до 7,6 мВ (+89%), декремент М-ответа в период ПТО -45%.
При ритмической стимуляции локтевого нерва выявлены нарушения нервно-мышечной передачи (НМП) пресинаптического типа (рис.1).
Радиоиммунологически в сыворотке выявлено повышение концентрации АТ к ПЗКК Рутила - 224,3 пмоль/л (норма менее 40 пмоль/л). При иммуноферментном анализе в сыворотке обнаружено повышение титра АТ к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) постсинаптической мембраны мышц - 8,8 нмоль/л (норма менее 0,45 нмоль/л). Проба с введением 2 мл 0,05% раствора прозерина отрицательная.
При компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки выявлены признаки объемного образования левого легкого (рис. 2).
Иммунобиохимическое исследование ряда стандартных онкомаркеров (нейронспецифическая ено-лаза (НСЕ), раково-эмбриональный антиген, альфа-фетопротин, СА 19-9) не выявило их повышения. Отмечено повышение содержания СА 12-5 до 161 мЕ/мл (норма менее 25 мЕ/мл). В пределах нормальных величин оказались и показатели СОЭ, НЬ, эритроцитов, сывороточного железа. В то же время больной имел повышенный уровень АТ к белку SOX1: 10,8 нг/мл (норма менее 1 нг/мл). На основании совокупности клинической картины заболевания, типичного характера нарушений НМП, результатов иммунобиохимических исследований и КТ органов грудной клетки был установлен диагноз: паранеопла-стический МСЛИ на фоне объемного образования легких. Назначена патогенетическая терапия МСЛИ:
л
т
шЬ
Рис. 2. Компьютерная томограмма органов грудной клетки больного Г. в мягко тканном окне.
Метастазы в бронхопульмональные и левые трахеобронхиальные лимфатические узлы.
метилпреднизолон 1 мг/1 кг массы тела через день (80 мг через день). Больной направлен в Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена, в отделение торакальной хирургии, где 18.10.10 выполнена пневмонэктомия слева с медиастинальной лимфаденэктомией. При гистологическом исследовании операционного материала картина более всего соответствовала недифференцированному мелкоклеточному раку легкого с обширными участками некроза, перибронхиальным, периваскулярным, периневральным ростом, наличием опухолевых эмболов в кровеносных сосудах. В бронхопульмональных и трахеобронхиальных лимфатических узлах - метастазы рака с началом инвазии за пределы капсулы. Для уточнения гистологического типа рака легкого проведено иммуноги-стохимическое исследование (ИГХ) цитокератино-вого профиля: ОЦК(+), ОЛА(-), 8100, СК-Н(-), СК-Ь (СК8) (-), СК7 (+), СК20 (-), ТТА1(+). Пролифера-тивная активность подтверждалась наличием анти-
гена Ю-67 в 90% клеток опухоли. Заключение: морфологическая картина и иммунофенотип опухолевых клеток соответствуют мелкоклеточному раку легкого. По месту жительства больному проведено 6 курсов паллиативной химиотерапии (ПХТ) (это-позид, платина).
При контрольном обследовании при проведении спиральной КТ (СКТ) органов грудной полости (24.10.2012 г.): признаков рецидива опухоли нет. В плевральной полости слева сохраняется небольшое количество жидкости неоднородной плотности. Средостение смещено влево. Мягкие ткани и костные структуры грудной клетки без опухолевого роста (рис. 3).
После полного курса лечения онкологического заболевания, наряду с улучшением общего состояния больного, регрессировали все проявления МСЛИ. В неврологическом статусе (результаты обследования от 11.07.2013): сила всех мышц восстановлена. Сухожильные рефлексы вызываются, «сухого синдрома» нет.
При электрофизиологическом исследовании все параметры НМП в норме (рис. 4).
Состояние больного на момент последнего осмотра может быть расценено как стабильная ремиссия.
Обсуждение
Этиологическая взаимосвязь карциномы легких и МСЛИ подтверждается прежде всего развитием
Рис. 3. Компьютерная томограмма органов грудной клетки больного Г. в легочном окне через 2,5 года после операции. Средостение смещено влево, легочная грыжа. Признаков рецидива опухоли нет.
Рис. 4. Исследование от 11.07.2013 г. Ритмическая стимуляция мышцы, отводящей мизинец (локтевой нерв), а - частотой 3 имп/с.
Амплитуда М-ответа 9,5 мВ, декремент 0%; б - частотой 40 имп/с. Амплитуда М-ответа 9,5 мВ, декремент амплитуды 190-го М-ответа -18% (7,43 мВ). Амплитуда М-ответа в период ПТО 9,6 мВ, декремент М-ответа в период ПТО -18%.
ремиссии синаптического заболевания при своевременном оперативном удалении опухоли [8, 10, 17]. Частота выявления опухоли у больных с МСЛИ -от 52 до 75%, причем значительно чаще онкологический процесс выявляется у мужчин (около 70%), чем у женщин (до 20%) [1, 8, 10, 12, 20]. Из неопластических образований при МСЛИ наиболее часто (80-90%) выявлялась МКК легких, также описывают случаи сочетания МСЛИ с опухолью почки, раком яичников, внутрисосудистой лейомиомой матки, злокачественной лимфомой, аденокарциномой простаты, ретикулосаркомой, шванномой желудка, злокачественной тимомой [1, 11, 12, 17, 21-28].
Несмотря на существующее разделение больных с МСЛИ на 2 группы: связанным и не связанным с МКК легких - оба эти состояния имеют единую аутоиммунную природу [1, 3, 10]. АТ к ПЗКК Р^- и ^типов выявляются у 75-100% больных с МСЛИ, сочетающимся с МКК раком легких, и у 50-90% больных без опухолевого поражения [4, 5]. Патогенез МСЛИ обусловлен нарушением квантового выделения ацетилхолина из пресинаптической мембраны, вследствие агрессии аутоантител (^ класса G) к различным ПЗКК, расположенным в терминали аксона [4, 5, 7]. При этом у 85% больных мишенью для АТ служит а1А-субъединица канала Р^-типа, по которому в основном кальций входит в терминаль аксона [3-5, 7].
По современным представлениям, АТ к Р^- и ^типам кальциевых каналов ряд авторов относят к неспецифическим иммунологическим маркерам паранеопластического процесса в организме и вместе с другими маркерами: АТ к нейрональным ядрам (А№КА-1/апй-Ни,), АТ к а3- и а7-субъединицам никотиновых АХР нейрональных ганглиев, АТ к ПЗКК - обнаруживают при различных окологических заболеваниях, протекающих как в ассоциации с МСЛИ, так и без МСЛИ [3, 26]. С выявлением этих АТ связывают развитие при неопластических процессах проявлений дизрегуляции автономной нервной системы: сухости слизистых оболочек и кожи, атонии кишечника, нарушений эректильной и мочевыдели-тельной функций [26, 27].
Кроме того, при МСЛИ обнаруживают АТ к антигенам щитовидной железы (21%), к АХР мышц (10%), к декарбоксилазе глутаминовой кислоты (24%) [2, 26, 27]. Около 27% пациентов с МСЛИ имеют сопутствующие аутоиммунные заболевания: миастению, в том числе миастению с АТ к специфической мышечной тирозинкиназе, нейромиотонию, тиреоидиты, системную красную волчанку, перни-циозную анемию, неспецифический язвенный колит, витилиго, сахарный диабет, ревматоидный артрит [12, 18, 27-29]. Все это указывает на патогенетическую связь аутоиммунных и паранеопластических процессов при МСЛИ.
Диагноз МСЛИ основывается на клинических и электрофизиологических данных, подтверждается наличием АТ к ПЗКК. Клинический паттерн включает триаду: проксимальную слабость конечностей, автономную дисфункцию и арефлексию [1, 3, 8, 17].
Классическую электрофизиологическую триаду составляют: 1) уменьшение амплитуды М-ответа; 2) декремент М-ответа при низкой частоте стимуляции (3 имп/с); 3) инкремент М-ответа при высокой частоте стимуляции (40-50 имп/с) или после 10-секундно-го максимального мышечного усилия [1, 8, 20, 30].
При стимуляции частотой 3 имп/с выявляется декремент, который отличается от декремента при миастении относительной равномерностью степени уменьшения каждого последующего М-ответа в серии. При миастении максимальное падение М-ответа при низкочастотной стимуляции приходится на 3-й и 4-й стимулы, в то время как у больных с МСЛИ пик уменьшения М-ответов наблюдается в интервале с 5-го по 10-й стимулы [30, 31]. Высокочастотная стимуляция или проба с максимальным мышечным усилием позволяют наиболее точно дифференцировать МСЛИ от миастении. При нанесении 190-200 стимулов частотой 40-50 Гц у больных с МСЛИ наблюдается значительное увеличение амплитуды М-ответа (> 100%) [1, 3, 6, 8, 9, 17, 20, 30, 31], что является абсолютно специфическим диагностическим критерием МСЛИ. Прогнозировать наличие рака легкого у больного с МСЛИ по степени уменьшения исходного М-ответа и его инкремента в период высокочастотной стимуляции невозможно [1, 12, 20, 30, 31]. Так, в нашем случае сочетания МСЛИ и МКК легкого отмечалась относительная сохранность величины исходного М-ответа (4,3 мВ) в мышце, отводящей V палец кисти (норма более 4,5—5 мВ). Выявлялся характерный «равноступенчатый» декремент М-ответов при стимуляции 3 имп/с —36% с максимальным падением М-ответа к 5-му стимулу. Из-за относительно сохранной амплитуды вызванного М-ответа отмечался относительно небольшой для больных с МСЛИ инкремент М-ответа при высокочастотной стимуляции и в период ПТО, с характерным для МСЛИ декрементным феноменом ПТО. ЭМГ-паттерн был типичен для МСЛИ, но и не столь «драматичен», как это часто наблюдается при МСЛИ, а главное, не коррелировал с клинической тяжестью проксимального пареза ног и злокачественностью выявленного вскоре центрального рака нижней доли левого легкого рТШ2М0 ША стадии, потребовавшего удаления левого легкого и проведения 6 курсов ПХТ.
Обнаруженное у больного существенное повышение концентрации АТ к ПЗКК подтверждает диагноз МСЛИ, но не является достоверным критерием МКК легкого, а также облигатным признаком для МСЛИ [6, 12]; так, описаны «серонегативные» случаи МСЛИ [1, 23, 32].
Наличие АТ к АХР у больных с МСЛИ время от времени обнаруживается исследователями и одними из них расценивается как сочетание миастении с МСЛИ [33, 34], другими - как явление неспецифической аутоагрессии [1, 2, 26]. Наш пациент, несмотря на существенно повышенный титр АТ к АХР, не имел клинических и электрофизиологических признаков миастении во весь период наблю-
дения, не отвечал на антихолинэстеразную терапию (прозерин, калимин).
В пользу паранеопластической природы МСЛИ указывал целый ряд клинических характеристик: мужской пол, возраст больного, длительный анамнез курения, семейный анамнез онкологических заболеваний. По современным представлениям, к перечисленным выше клиническим предикторам высокого риска МКК легкого у больных с МСЛИ добавляются быстрое прогрессирование слабости с развитием всего комплекса симптомов в течение первых 6 мес от дебюта, а также повышение уровня антител к белку 80X1 [35-37].
В программу онкопоиска больного было включено исследование крови на онкомаркеры. Несмотря на мнение, что НСЕ обладает наилучшей специфичностью и чувствительностью к различным гистологическим типам рака легкого, в нашем случае уровень НСЕ не является показательным и его значения не превышали нормы на протяжении всего периода наблюдения. В качестве дополнительных маркеров рака легкого предлагают использовать 8СС, СА-125, ТПА и Рго^КР. В нашем случае подтвердились данные ряда исследователей, что СА-125, традиционно используемый в ранней диагностике рака яичников у женщин, является также маркером рака легкого (в основном у мужчин), в частности МКК легкого [38].
В последние годы большое значение придается выявлению АТ к 80X1 (8ЯУ-фактор транскрипции белок 1) [36, 39]. По современным данным, 80X1 - наиболее специфичный онкомаркер МКК легкого у больных с МСЛИ. АТ к 80X1 выявляются у 64% больных с сочетанием МСЛИ и МКК легкого и только в 1% случаев при МСЛИ без опухоли [35-37, 39]. В нашем исследовании у больного отмечалось 10-кратное повышение уровня АТ к 80X1.
МКК легких относится к нейроэндокринным опухолям, имеющим специфические нейросекреторные гранулы в цитоплазме клеток с функциональной активностью (5-7% клеток опухоли могут секретиро-вать гормонально-активные вещества - серотонин, адреналин, АКТГ и др.) [19]. Выявление антигенов ПЗКК, экспрессируемых карциномой, предполагает иммунизацию опухоли и позволяет рассматривать МКК легких как источник первичной иммуноген-ности и причину развития аутоиммунного синап-тического заболевания. Методом ИГХ можно наблюдать высокую экспрессию потенциалзависимых Ca2+-каналов клетками карциномы легких [12]. ИГХ-исследование позволяет провести дифференцировку опухоли, установить АТ пролиферации и апоптоза -Р53, Р63, Ю-67, PCNA: чем интенсивнее экспрессия маркеров пролиферации, тем более агрессивно ведет себя опухоль и соответственно имеет более низкую дифференцировку [40]. У нашего больного группа цитокератинов (СК), определяющая злокачественный потенциал опухоли, в большинстве случаев не выявлялась: СК-Н(-), СК-Ь (СК8) (-),СК 20 (-), кроме СК7 (+), которые обнаружились в клетках опухоли. В то же время Ю-67 обнаруживали в 90% клеток опухоли. Морфологическая картина и иммунофено-
тип клеток опухоли соответствовали мелкоклеточному раку легкого.
Лечение пациентов с паранеопластическим МСЛИ направлено на различные звенья патогенеза заболевания: 1) противоопухолевая терапия; 2) им-муносупрессивная терапия (глюкокортикоиды, внутривенный иммуноглобулин, плазмообмен, цитоста-тические иммуносупрессанты) для подавления аутоиммунного процесса; 3) симптоматическое лечение (3,4-диаминопиридины), улучшающее НМП [8, 13, 35-37].
Выживаемость больных при сочетании МСЛИ с опухолевым заболеванием в большой степени зависит от своевременности диагностики МСЛИ [1, 7, 30, 34, 35, 38]. Период между временем возникновения первых клинических проявлений МСЛИ и обнаружением опухоли составляет 2-5 лет [1, 3, 6, 8, 17, 35, 36]. При этом в 69% случаев МСЛИ опережает МКК легких, в 25% наблюдений эти заболевания выявляются одновременно, в 6% случаев диагностирование МКК легких предшествует развитию МСЛИ [35].
У нашего больного манифестация симптомов МСЛИ на 8 мес опередила обнаружение опухоли легкого, однако нельзя достоверно уточнить время начала развития рака, поскольку центральная форма карциномы легких протекала бессимптомно.
Данный случай убедительно показал, что ранняя диагностика МСЛИ способствует своевременному выявлению и лечению МКК легких, что определяет выживаемость больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Щербакова Н.И., Карганов М.Ю. Миастенический синдром Ламберта—Итона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2008; 108(3): 4—10.
2. Сиднев Д.В., Карганов М.Ю., Щербакова Н.И., Алчинова И.Б., Санадзе А.Г. Антитела к ацетилхолиновому рецептору у больных с различными клиническими формами миастении и миастеническим синдромом Ламберта—Итона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2006; 106(1): 53—5.
3. Щербакова Н.И., Ланцова В.Б. Миастенический синдром Ламберта—Итона: особенности иммунного ответа. В кн.: Гусев Е.И., Яхно Н.Н., Санадзе А.Г., Касаткина Л.Ф., ред. Механизмы развития и принципы лечения заболеваний периферической нервной системы. М.; 2007: 166—71.
4. Engel A.G. Review of evidence for loss of motor nerve terminal calcium channels in Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991; 635: 246—58.
5. Lang B., Pinto A., Glovannini F., Newsom-Davis J., Vincent A. Pathogenic autoantibodies in the Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003; 998. 187—95.
6. Sanders D.B. Lambert—Eaton myasthenic syndrome: diagnosis and treatment. Ann N.Y. Acad. Sci. 2003; 998. 500—8.
7. Takamori M. Structure of the neuromuscular junction: function and cooperative mechanisms in the synapse. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2012; 1274: 14—23.
8. Гехт Б.М., Ильина Н.А. Нервно-мышечные болезни. М.: Медицина; 1982: 314—24.
9. Lambert E.H., Eaton L.M., Rooke E.D. Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms. Am. J. Physiol. 1956; 187: 612—3.
10. Gilhus N.E. Lambert-Eaton myasthenic syndrome; pathogenesis,
diagnosis, and therapy. Autoimmune Dis. 2011; 973808: 1—5.
11. Galassi G., Ariatti A., Agnoletto V., Rivasi F. Lambert—Eaton myasthenic syndrome associated with intravascular uterine leiomyoma. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 159(1): 230—1.
12. Arai H., Inui K., Hashimoto K., Kan-O. K., Nishii T., Kishida H. et al. Pulmonary adenocarcinoma, Lambert—Eaton myasthenic syndrome, and voltage-gated calcium channels: a case report. J. Med. Case. Rep. 2012; 5(1). 281.
13. Verschuuren J.J., Wirtz P.W., Titulaer M.J., Willems L.N., van Gerven J. Available treatment options for the management of Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Expert Opin. Pharmacother. 2006. 7(10): 1323—36.
14. Payne M., Bradbury P., Lang B., Vincent A., Han C., Newsom-Davis J., Talbot D. Prospective study into the incidence of Lambert—Eaton myasthenic syndrome in small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2010; 5(1): 34—8.
15. Wirtz P.W., Nijnuis M.G., Sotodeh M., Willems L.N., Brahim J.J., Putter H. et al. The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert—Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Holland. J. Neurol. 2003; 250(6): 698-701.
16. Maddison P., Newsom-Davis J., Mills K.R., Souhami R.L. Favourable prognosis in Lambert—Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet. 1999; 353(9147). 117—8.
17. O'Neill J.H., Murray N.M., Newsom-Davis J. The Lambert— Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain. 1988; 111: 577—96.
18. van Sonderen A., Wirtz P.W., Verschuuren J.J., Titulaer M.J. Paraneoplastic syndromes of the neuromuscular junction: therapeutic options in myasthenia gravis, Lambert—Eaton myasthenic syndrome, and neuromyotonia. Curr. Treat. Options Neurol. 2013; 15(2): 224—39.
19. Trachtenberg A.Kh., Chissov V. I. Cancer of the lung. Moscow: Geotar-Media; 2009. (in Russian)
20. Oh S.J., Hatanaka Y., Claussen GC, Sher E. Electrophysiological differences in seropositive and seronegative Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Muscle and Nerve. 2007; 35(2): 178—83.
21. Abo H., Ichikawa M., Furukawa K., Yoshida T., Hatakeyama S., Asachi T. et al. A case of Lambert—Eaton myasthenic syndrome during malignant lymphoma. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 1996; 85(5): 765—6.
22. Agarawal S.K., Birch B.R., Abercrombie G.F. Adenocarcinoma of the prostate and Eaton-Lambert syndrome. A previously unreported association. Scand. J. Urol. Nephrol. 1995; 29(3): 351—3.
23. Morimoto M., Osaki T., Nagara Y., Kodate M., Motomura M,. Murai H.. Thymoma with Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Ann. Thorac. Surg. 2010; 89(6): 2001—3.
24. Patanella A.K., Bianco A., Federico F., Modoni A., Tonali P.A., Batocchi A.P. Lambert—Eaton myasthenic syndrome associated with gastric schwannoma. Muscle and Nerve. 2010; 41(4): 569— 70.
25. Zivaljevic M., Popovic S., Vujkov T. Lambert—Eaton myasthenic syndrome - a rare manifestation of paraneoplastic syndrome in ovarian cancer—case report. Med. Pregl. 2005; 58: 495—7.
26. Vernino S., Lennon V.A. Autoantibody profiles and neurological correlations of thymoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10(21): 7270—5.
27. Tsuchiya N., Sato M., Uesaka Y., Kurose N., Haida M., Nakano J. et al. Lambert—Eaton myasthenic syndrome associated with Sjogren's syndrome and discoid lupus erythematosus. Scand. J. Rheumatol. 1993; 22(6): 302—4.
28. Lauritzen M., Smith T., Fischer-Hansen B., Sparup J., Olesen J. Eaton—Lambert syndrome and malignant thymoma. Neurology. 1980. 30(6): 634—8.
29. Basta I. Nikolic A., Losen M., Martínez-Martínez P., Stojanovic V., Lavrnic S., de Baets M., Lavrnic D. MuSK myasthenia gravis and Lambert—Eaton myasthenic syndrome in the same patient. Clin. Neurol. Neurosurg. 2012. 114(6): 795—7.
30. Luigetti M., Modoni A., Lo Monaco M. Low rate repetitive nerve stimulation in Lambert—Eaton myasthenic syndrome: peculiar characteristics of decremental pattern from a single-centre experience. Clin. Neurophysiol. 201.; 124(4): 819—27.
31. Baslo M.B., Deymeer F., Serdaroglu P., Parman Y., Özdemir С., Cuttini M. Decrement pattern in Lambert—Eaton myasthenic syndrome is different from myasthenia gravis. Neuromuscul. Disord. 2006; 16(7): 454—8.
32. Nakao Y.K., Motomura M., Fukudome Т., Fukuda Т., Shiraishi H., Yoshimura Т., Tsujihata M., Eguchi K. Seronegative Lambert—Eaton myasthenic syndrome: study of 110 Japanese patients. Neurology. 2002; 59(11): 1773—5.
33. Kim J.A., Lim Y.M., Jang E.H., Kim K.K. A patient with coexisting myasthenia gravis and Lambert—Eaton myasthenic syndrome. J. Clin. Neurol. 2012; 8(3): 235—7.
34. Sha S.J., Layzer R.B. Myasthenia gravis and Lambert—Eaton myasthenic syndrome in the same patient. Muscle and Nerve. 2007; 36: 115-7.
35. Titulaer M.J., Wirtz P.W., van der Slik, et al. Lambert—Eaton myasthenic syndrome favours prognosis of small cell lung carcinoma. Neuromuscul. Disord. 2006; 16: 180—1.
36. Titulaer M.J., Klooster R., Potman M., Sabater L., Graus F., Hegeman I.M. et al. SÖX antibodies in small-cell lung cancer and Lambert—Eaton myasthenic syndrome: frequency and relation with survival. J. Clin. Oncol. 2009; 27(26): 4260—7.
37. Titulaer M.J., Lang B., Verschuuren J.J. Lambert—Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011; 10(12): 1098—107.
38. Долгов В.В., Ракова Н.Г., Колупаев В.Е. Рытикова Н.С. Им-муноферментный анализ в клинико-диагностических лабораториях. ООО Издательство «ТРИАДА»; 2007. (in Russian)
39. Lipka A.F., Verschuuren J.J., Titulaer M.J. SÖX1 antibodies in Lambert—Eaton myasthenic syndrome and screening for small cell lung carcinoma. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012; 1275: 70—7.
40. Ivantsov A.Ö., Matsko D.E. Possibilities of immunohistochemi-cal studies in the diagnosis of tumors. 2011 (in Russian).
REFERENCES
1. Sanadze A.G., Sidnev D.V., Scherbakova N.I., Karganov M.Yu. Lambert Eaton myasthenic syndrome. Zhurnal nevrologii i psikhi-atrii imeni S.S. Korsakova. 2008; 108(3): 4—10. (in Russian)
2. Sidnev D.V., Karganov M.Yu., Scherbakova N.I., Alchinova I.B., Sanadze A.G. Antibodies to acetylcholine receptors in patients with different clinical forms of myasthenia gravis and myasthenic syndrome Lambert—Eaton. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova. 2006; 106(1): 53—5. (in Russian)
3. Shcherbakova N.I., Lantsova V.B. Lambert Eaton myasthenic syndrome: special features of immune response. In: Gusev E.I., Yakhno N.N., Sanadze A.G., Kasatkina, L.FMechanisms of development and principles of treatment of diseases of the peripheral nervous system. Moscow; 2007: 166—71. (in Russian)
4. Engel A.G. Review of evidence for loss of motor nerve terminal calcium channels in Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 1991; 635. 246—58.
5. Lang B., Pinto A., Glovannini F., Newsom-Davis J., Vincent A. Pathogenic autoantibodies in the Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Ann. N.Y. Acad. Sci. 2003; 998: 187—95.
6. Sanders D.B. Lambert—Eaton myasthenic syndrome: diagnosis and treatment. Ann N.Y. Acad. Sci. 2003; 998: 500—8.
7. Takamori M. Structure of the neuromuscular junction: function and cooperative mechanisms in the synapse. Ann N.Y. Acad. Sci. 2012; 1274: 14—23.
8. Gekht B.M., Il'ina N.A. Neuromuscular diseases. Moscow: Meditsina; 1982: 314—24. (in Russian)
9. Lambert E.H., Eaton L.M., Rooke E.D. Defect of neuromuscular conduction associated with malignant neoplasms. Am. J. Physiol. 1956; 187: 612—3.
10. Gilhus N.E. Lambert—Eaton myasthenic syndrome; pathogenesis, diagnosis, and therapy. Autoimmune Dis. 2011; 973808: 1—5.
11. Galassi G., Ariatti A., Agnoletto V., Rivasi F. Lambert—Eaton myasthenic syndrome associated with intravascular uterine leiomyoma. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2011; 159(1): 230—1.
12. Arai H., Inui K., Hashimoto K., Kan-O. K., Nishii T., Kishida H. et al. Pulmonary adenocarcinoma, Lambert—Eaton myasthenic syndrome, and voltage-gated calcium channels: a case report. J. Med. Case. Rep. 2012; 5(1): 281.
13. Verschuuren J.J., Wirtz P.W., Titulaer M.J., Willems L.N., van Gerven J. Available treatment options for the management of Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Expert. Opin. Pharmacother. 2006; 7(10): 1323—36.
14. Payne M., Bradbury P., Lang B., Vincent A., Han C., Newsom-Davis J., Talbot D. Prospective study into the incidence of Lambert Eaton myasthenic syndrome in small cell lung cancer. J. Thorac. Oncol. 2010. 5(1): 34—8.
15. Wirtz P.W., Nijnuis M.G., Sotodeh M., Willems L.N., Brahim J.J., Putter H. et al. The epidemiology of myasthenia gravis, Lambert—Eaton myasthenic syndrome and their associated tumours in the northern part of the province of South Holland. J. Neurol. 2003; 250(6): 698-701.
16. Maddison P., Newsom-Davis J., Mills K.R., Souhami R.L. Favourable prognosis in Lambert—Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung carcinoma. Lancet. 1999; 353(9147): 117—8.
17. O'Neill J.H., Murray N.M., Newsom-Davis J. The Lambert— Eaton myasthenic syndrome. A review of 50 cases. Brain. 1988; 111: 577—96.
18. van Sonderen A., Wirtz P.W., Verschuuren J.J., Titulaer M.J. Paraneoplastic syndromes of the neuromuscular junction: therapeutic options in myasthenia gravis, Lambert—Eaton myasthenic syndrome, and neuromyotonia. Curr. Treat. Options Neurol. 2013; 15(2): 224—39.
19. Trakhtenberg A.Kh., Chissov V.I. Cancer of the lung. Moscow: Geotar-Media, 2009; 596. (in Russian)
20. Oh S.J., Hatanaka Y., Claussen GC, Sher E. Electrophysiological differences in seropositive and seronegative Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Muscle and Nerve. 2007; 35(2): 178—83.
21. Abo H., Ichikawa M., Furukawa K., Yoshida T., Hatakeyama S., Asachi T. et al. A case of Lambert—Eaton myasthenic syndrome during malignant lymphoma. Nihon Naika Gakkai Zasshi. 1996; 85(5): 765—6.
22. Agarawal S.K., Birch B.R., Abercrombie G.F. Adenocarcinoma of the prostate and Eaton-Lambert syndrome. A previously unreported association. Scand. J. Urol. Nephrol. 1995; 29(3): 351—3.
23. Morimoto M., Osaki T., Nagara Y., Kodate M., Motomura M,. Murai H.. Thymoma with Lambert—Eaton myasthenic syndrome. Ann. Thorac. Surg. 2010; 89(6): 2001—3.
24. Patanella A.K., Bianco A., Federico F., Modoni A., Tonali P.A., Batocchi A.P. Lambert—Eaton myasthenic syndrome associated with gastric schwannoma. Muscle and Nerve. 2010; 41(4): 569—70.
25. Zivaljevic M., Popovic S., Vujkov T. Lambert—Eaton myasthenic syndrome - a rare manifestation of paraneoplastic syndrome in ovarian cancer—case report. Med. Pregl. 2005; 58: 495—7.
26. Vernino S., Lennon V.A. Autoantibody profiles and neurological correlations of thymoma. Clin. Cancer Res. 2004; 10(21): 7270—5.
27. Tsuchiya N., Sato M., Uesaka Y., Kurose N., Haida M., Nakano J. et al. Lambert—Eaton myasthenic syndrome associated with Sjogren's syndrome and discoid lupus erythematosus. Scand. J. Rheumatol. 1993; 22(6): 302—4.
28. Lauritzen M., Smith T., Fischer-Hansen B., Sparup J., Olesen J. Eaton-Lambert syndrome and malignant thymoma. Neurology. 1980. 30(6): 634—8.
29. Basta I. Nikolic A., Losen M., Martínez-Martínez P., Stojanovic V., Lavrnic S., de Baets M., Lavrnic D. MuSK myasthenia gravis and Lambert—Eaton myasthenic syndrome in the same patient. Clin. Neurol. Neurosurg. 2012. 114(6): 795—7.
30. Luigetti M., Modoni A., Lo Monaco M. Low rate repetitive nerve stimulation in Lambert—Eaton myasthenic syndrome: peculiar characteristics of decremental pattern from a single-centre experience. Clin. Neurophysiol. 201.; 124(4): 819—27.
31. Baslo M.B., Deymeer F., Serdaroglu P., Parman Y., Ozdemir C., Cuttini M. Decrement pattern in Lambert—Eaton myasthenic syndrome is different from myasthenia gravis. Neuromuscul. Disord. 2006; 16(7): 454—8.
32. Nakao Y.K., Motomura M., Fukudome T., Fukuda T., Shiraishi H., Yoshimura T., Tsujihata M., Eguchi K. Seronegative Lambert—Eaton myasthenic syndrome: study of 110 Japanese patients. Neurology. 2002; 59(11): 1773—5.
33. Kim J.A., Lim Y.M., Jang E.H., Kim K.K. A patient with coexisting myasthenia gravis and Lambert—Eaton myasthenic syndrome. J. Clin. Neurol. 2012; 8(3): 235—7.
34. Sha S.J., Layzer R.B. Myasthenia gravis and Lambert—Eaton myasthenic syndrome in the same patient. Muscle and Nerve. 2007; 36: 115-7.
35. Titulaer M.J., Wirtz P.W., van der Slik, et al. Lambert—Eaton myasthenic syndrome favours prognosis of small cell lung carcinoma. Neuromuscul. Disord. 2006; 16: 180—1.
36. Titulaer M.J., Klooster R., Potman M., Sabater L., Graus F., He-geman I.M. et al. SOX antibodies in small-cell lung cancer and Lambert—Eaton myasthenic syndrome: frequency and relation with survival. J. Clin. Oncol. 2009; 27(26): 4260—7.
37. Titulaer M.J., Lang B., Verschuuren J.J. Lambert—Eaton my-asthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2011; 10(12): 1098—107.
38. Dolgov V.V., Rakova N.G., Kolupaev V.E. Rytikova N.S. Immunosorbent assay in clinical diagnostic laboratories. OOO «Izdatel'stvo «TRIADA» 2007, 320s (in Russian).
39. Lipka A.F., Verschuuren J. J., Titulaer M.J. SOX1 antibodies in Lambert—Eaton myasthenic syndrome and screening for small cell lung carcinoma. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2012; 1275: 70—7.
40. Ivantsov A.O., Matsko D.E. Possibilities of immunohistochemical studies in the diagnosis of tumors. 2011 (in Russian).
