CC BY
193
УДК 616.155.392.8
СЛУЧАЙ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ С СОЧЕТАНИЕМ Ьег/аЫ-ТРАНСЛОКАЦИИ И МУТАЦИИ ГЕНА Ш2 У6т
Галина Анатольевна ГУСАРОВА, Елена Александровна СЕМЕНОВА, Манана Александровна СОКОЛОВА, Анастасия Витальевна БЫКОВА, Анна Григорьевна ТУРКИНА
ФГБУ Гематологический научный центр Минздрава России 125167, г. Москва, Новый Зыковский проезд, 4а
В статье представлен редкий случай сочетания двух молекулярных дефектов, а именно обнаружение транскрипта Ьсг/аЬ1 и мутации Лк2 V617F у больного 67 лет. Изначально был установлен диагноз Ph+ хронического миелолейкоза, гранулоцитарно-мегакариоцитарный вариант по данным трепанобиопсии. В ходе начатого лечения обращало на себя внимание быстрое подавление Р^позитивного клона со стабильными полными цитогене-тическим и молекулярным ответами при отсутствии гематологической ремиссии, а также при сохраняющейся спленомегалии. Наличие у больного биклонального миелопролиферативного заболевания (хронического миелолейкоза и идиопатического миелофиброза) было подтверждено лишь спустя 5 лет терапии иматинибом: выявлен очаговый миелофиброз костного мозга, а при молекулярно-генетическом исследовании обнаружена мутация Лк2 V617F, что послужило поводом к смене терапии. Приведен краткий обзор зарубежных литературных данных о частоте встречаемости подобных случаев сочетания Ьсг/аЬ1 и Лк2 V617F. В большинстве случаев общим феноменом было быстрое подавление Р^позитивного клона при терапии ингибиторами тирозинкиназ как более «слабого» по отношению к активации Лк2 V617F, что также было показано двумя группами авторов в ходе эксперимента при анализе эритроидных и гранулоцитарно-макрофагальных колоний, выращенных на метилцел-люлозе. Актуальным также является вопрос, не является ли обнаружение в трепанобиоптате при хроническом миелолейкозе выраженной пролиферации мегакариоцитарного ростка с наличием гигантских уродливых форм, наличием фиброза, признаком второго, Р^негативного хронического миелопролиферативного заболевания. Обсуждаются вопросы выбора оптимальной тактики терапии подобных состояний.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, хронические Р^негативные миелопролиферативные заболевания, идиопатический миелофиброз, Ьсг/аЬ1, Лк2 V617F.
В последние годы множество открытий в области молекулярной генетики привели к пониманию патогенетических основ значительного числа онкологических заболеваний, к созданию препаратов направленного молекулярного действия, произведших кардинальный переворот в прогнозе и самой биологии заболеваний, при которых они оказались эффективны.
Но нередко бывает, что понимание ключевого механизма патогенеза той или иной болезни затрудняют случаи, не укладывающиеся в только что сложившуюся и казавшуюся безупречной картину.
В качестве примера одного из таких феноменов можно привести сочетание в гемопоэти-ческих клетках одного больного транслокации (9; 22), патогномоничной для хронического миелолейкоза (ХМЛ), и мутации гена Зак2 V617F, роль которой с 2005 г. считается ключевой в развитии Р^негативных хронических миелопроли-феративных заболеваний (ХМПЗ).
ХМЛ - заболевание, как будто специально созданное природой как модель для изучения онкогенеза: одна генетическая поломка - один химерный ген, кодирующий онкопротеин, вызы-
Гусарова Г.А. - к.м.н., старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний, e-mail: galina1966@bk.ru
Семенова Е.А. - к.м.н., старший научный сотрудник патолого-анатомического отделения
Соколова М.А. - к.м.н., старший научный сотрудник научно-консультативного отделения химиотерапии
миелопролиферативных заболеваний
Быкова А.В. - аспирант научно-консультативного отделения химиотерапии миелопролиферативных заболеваний
Туркина А.Г. - д.м.н., проф., зав. научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний
вающий трансформацию нормальной стволовой кроветворной клетки в опухолевую [1].
ХМПЗ - заболевания с более сложным, не до конца расшифрованным патогенезом. Открытие соматической мутации гена Jak2, приводящей к замене валина на фенилаланин в кодоне 617 полипептидной цепи тирозинкиназы JAK2 (V617F), казалось, дало ключ к пониманию патогенеза ХМПЗ. Данная мутация приводит к потере инактивирующей активности кодона JH1 и, следовательно, к повышению активности кодона JH2, транскрипционных факторов STAT 5, 3 и 1 и, в итоге, к избыточной, независимой от экзогенной цитокиновой стимуляции, продукции тех или иных зрелых клеток крови [2]. Но, к сожалению, мутация Jak2 V617F не стала такой же патогномоничной ни для одной из форм ХМПЗ, как транслокация (9; 22) для ХМЛ. Это относится даже к истинной полицитемии, при которой данная мутация выявляется у 95 % больных.
Несмотря на открытие мутации Jak2 V617F, а также мутаций в 12 экзоне этого гена, гена MPL (W515A,L и др.), LNK, мутаций в эпигенетических регуляторах (TET2, IDH 1/2, DNMT3A, ASXL1, EZH2 и др), остается множество нерешенных вопросов.
- Феномен «одна мутация - три нозологические формы» остается не до конца объясненным. Исследования в этом направлении дали несколько теорий, но ни одна из них не стала пока аксиомой.
- Мутация гена Jak2 V617F встречается не только при трех Ph-негативных ХМПЗ (истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, хронический идиопатический миелофиброз), но и при других миелоидных неоплазмах [3].
- Каков патогенез тех ХМПЗ, при которых не выявляется мутация гена Jak2 V617F, - примерно 5 % больных с истинной полицитемией, 30-40 % - с эссенциальной тромбоцитемий, 5060 % - с хроническим идиопатическим миелофи-брозом.
В нашем центре мы наблюдаем четырех пациентов с сочетанием BCR/ABL- и JAK2 V617F-позитивных клонов. Приводим один из клинических случаев.
Пациент М, 67 лет.
В декабре 2003 г. при ультразвуковом исследовании брюшной полости выявлено увеличение селезенки (150x83 мм), печени до +2 см из-под реберной дуги. В анализе крови на тот момент наблюдался небольшой лейкоцитоз - 13,7х109/л. В течение года к гематологу не обращался, соответственно, никакого лечения не получал.
В марте 2004 г. проведено комплексное обследование.
Клинический анализ крови 02.03.04: содержание гемоглобина (Hb) 131 г/л, эритроцитов (эр) 4,47х1012/л, тромбоцитов (тр) 141х109/л, лейкоцитов (л) 16,4х109/л, миелоцитов (мц) 3 %, палочкоядерных нейтрофилов (п/я) 2 %, сегмен-тоядерных нейтрофилов (с/я) 61 %, эозинофилов (э) 2 %, базофилов (б) 2 %, моноцитов (м) 12 %, лимфоцитов (лф) 18 %, СОЭ 4 мм/ч.
Миелограмма 18.03.04: содержание бластов 1 %, мц 1 %, п/я 6 %, с/я 66 %, э 2 %, б 1 %, м 6 %, ретикулярных клеток 17 %, эритробласты 7 %, количество кариоцитов резко уменьшено.
Цитогенетическое исследование 18.03.04: митозов не обнаружено. Методом FISH выявлено 55 % BCR/ABL-позитивных ядер из 200 проанализированных.
Гистологическое исследование костного мозга 22.03.04: костные балки не утолщены, с признаками гладкой резорбции и с очаговым новообразованием в виде напластований остеоида на старую кость, пролиферации остеобластов; кост-но-мозговые полости широкие; жировой костный мозг существенно редуцирован - сохранены лишь небольшие группы липоцитов, преимущественно вдоль костных трабекул; ядросодержащие клетки лежат довольно плотно; резко гиперплазирован гранулоцитарный росток, представлен преимущественно зрелыми формами, существенно увеличено количество мегакариоцитов, среди них преобладают микроформы, но есть уродливые клетки обычных размеров, расположены мега-кариоциты поодиночке, группами и единичными мелкими кластерами возле синусов в центральных отделах полостей; элементы эритроидного ростка выявляются в немного сниженном количестве, видны небольшие очажки фиброза в участках расположения кластеров мегакариоцитов; синусы слегка расширены, заполнены кровью. Заключение: хронический миелолейкоз, грануло-цитарно-мегакариоцитарный вариант (рис. 1 и 2) (по классификации, разработанной в ГНЦ [4]).
На основании полученных данных был установлен диагноз: хронический миелолейкоз, хроническая фаза.
В течение 9 месяцев после установления диагноза проводилось лечение препаратами а-интерферона. Полного гематологического ответа не достигнуто - сохранялся умеренный лейкоцитоз (л до 16х109/л), миелоцитарный сдвиг, тромбоцитоз (тр до 500х109/л), спленомегалия. Интересно, что еще до начала лечения гливе-ком был зафиксирован полный цитогенетиче-ский ответ (ПЦО) и полный молекулярный ответ (ПМО), однако гематологический ответ так и не
Рис. 1. Трепанобиоптат подвздошной кости в 2004 г. Гематоксилин-эозин. х 100. Признаки несовершенного остеогенеза в виде наложений осте-оида на старую кость. Редукция жирового костного мозга - сохранены лишь отдельные липоциты. Ядросодержащие клетки лежат рыхловато. Видны группы и кластеры атипичных мегакариоцитов
был достигнут, отмечалось нарастание анемии, тромбоцитоза, активности лактатдегидрогеназы. В марте 2005 г. начата терапия гливеком по 400 мг/сут, но клинико-гематологическая картина не изменилась, отмечалось нарастание анемии (НЬ 105-109 г/л), тромбоцитоза (тр 483-564 х 109/л). Состояние было расценено как резистентность, в связи с чем через год от начала лечения гливеком доза последнего была увеличена до 600 мг/сут. Улучшения гематологических показателей, уменьшения размеров селезенки не достигнуто. Отмечено резкое нарастание анемии до 2-3 степени (НЬ 79-82 г/л), что было расценено как гематологическая токсичность, доза гливека снижена вновь до 400 мг/сут. Терапия гливеком продолжалась до 2010 г., т.е. в течение 5 лет. За все это время сохранялись ПЦО и ПМО, но в течении болезни наметилась тенденция к прогрессии - увеличение размеров селезенки (179x100 мм), появление эпизодов немотивированного субфебрилитета, сохранялись лейкоцитоз (л (15-17) х109/л) с миелоцитарным сдвигом, тромбоцитоз (тр (430-500)х109/л), повышение активности лактатдегидрогеназы. Это послужило основанием для дополнительного обследования. 24.08.10 повторно выполнена трепанобиопсия: костные балки правильной формы, с признаками рассасывания и выраженной очаговой остеобла-стической реакцией. Полости широкие. Жировые клетки распределены очень неравномерно: в части полостей единичные, в некоторых содержание увеличено. Строма отечная, с множественными очагами огрубения. Миелокариоциты
Рис. 2. Фрагмент того же препарата. х 200. Резко преобладают элементы гранулоцитопоэза. Среди мегакариоцитов преимущественно микроформы
лежат очень рыхло, их содержание крайне мало. Выявляются отдельные мелкие группы эритро-кариоцитов, среди которых относительно много молодых, есть мегалоидные формы. Обнаруживаются отдельные созревающие гранулоциты, отдельные мегакариоциты мелкие и плеоморфные. Сохранившиеся синусы расширены, склерозиро-ваны, просветы их пусты. Число капилляров оча-гово увеличено. Заключение: картина трепаната не поддается однозначной трактовке, четких признаков какого-либо заболевания системы крови нет, выявлены очаговый миелосклероз и опустошение костного мозга неясного генеза. При сопоставлении с результатами исследования первого трепанобиоптата сделано заключение о развитии остеомиелосклероза в исходе миелопролифепа-тивного заболевания.
Впервые было высказано предположение о наличии у больного биклонального миелопроли-феративного заболевания - хронического миело-лейкоза и идиопатического миелофиброза (суб-лейкемического миелоза), что было подтверждено при молекулярно-генетическом исследовании методом качественной ПЦР от 16.09.10 -выявлена мутация Jak2 V617F. Мутаций в 12 экзоне гена Jak2, гене MPL-1 не выявлено. При количественной ПЦР экспрессия мутантного гена составила 87,5 %. Все ПЦР-исследования проводились с помощью коммерческих наборов «Интерлабсервис».
Исходя из наличия стабильного полного молекулярного ответа (отрицательный результат ПЦР-исследования на наличие bcr/abl-тран-скрипта в течение более 1,5 лет) и прогрессии су-блейкемического миелоза (увеличение селезенки до 8-10 см из-под ребра, нарастание анемии, симптомы интоксикации), принято решение о смене
терапии. Гливек был отменен с целью назначения адекватных доз гидроксимочевины. В связи с тромбоцитопенией не удавалось проводить лечение гидреа в дозах более 0,5-1 г/сут. На этом фоне достигнута частичная клинико-гематоло-гическая ремиссия (нормализация гемограммы, уменьшение размеров селезенки), уменьшение количества Лк2 V617F-положительных клеток в костном мозге (до 45,5 %). С июля 2012 г. в связи с сохраняющейся спленомегалией, увеличением содержания Зак2 V617F-клеток (до 81,5 %), больной переведен на терапию рофероном А в дозе 3 млн МЕ 2 раза в неделю, продолжающуюся по настоящее время. На этом фоне достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия. В гемограмме 08.08.12: НЬ 139 г/л, эр 4,29х1012/л, тр 223х109/л, л 8,6х109/л, п/я 7 %, с/я 74 %, э 1 %, б 0 %, м 7 %, лф 11 %, СОЭ 2 мм/ч. Селезенка уменьшилась в размерах (до 5-6 см из-под ребра). Проводится ПЦР-мониторинг уровня Ъсг/аЫ каждые 3 месяца - сохраняется полный молекулярный ответ.
ОБСУЖДЕНИЕ
На примере данного клинического случая видны сложности диагностики и отсутствие общих подходов к лечению подобных состояний. Так, уже на первом этапе у пациента имело место несколько не типичных для ХМЛ особенностей: отсутствие прогрессии заболевания при неблагоприятном (гранулоцитарно-макрофагальном) варианте течения ХМЛ [4], в том числе в течение года без лечения, довольно низкий для «не-леченного» ХМЛ процент BCR/ABL-позитивных ядер при FISH-исследовании; изменения в трепа-тобиоптате (фиброз, новообразование кости, дис-плазия мегакариоцитов), более характерные для сублейкемического миелоза.
Мы видим, что, несмотря на очень быструю элиминацию Р^позитивного клона, что было доказано повторными цитогенетическими и молекулярными исследованиями, отсутствие нормализации показателей крови и размеров селезенки было расценено врачами, ведущими больного, как проявление гематологической резистентности, в связи с чем было принято решение о повышении дозы гливека. Развившаяся анемия была расценена как гематологическая токсичность гливека, что привело к отсрочке назначения ги-дроксимочевины, показанной при прогрессии сублейкемического миелоза. Таким образом, правильный диагноз был установлен лишь через 5 лет после дебюта заболевания.
В зарубежных публикациях нам встретилось несколько описаний клинических случаев соче-
тания Ъсг/аЫ и Лк2 V617F [5-15]. По-видимому, впервые описан случай развития ХМЛ у пациента с истинной полицитемией в 1990 г. [5]. В четырех случаях вначале был установлен диагноз ХМПЗ, затем присоединялись клинические признаки ХМЛ и обнаруживался Ъсг/аЪ/-транскрипт. В остальных 6 случаях молекулярные маркеры обоих заболеваний выявлялись одновременно на момент установления диагноза (чаще всего для этого требовалось обнаружение мутации Лк2 V617F ретроспективно, в сохранявшихся с момента дебюта заболевания образцах). В подавляющем большинстве случаев, где указывался ответ на лечение ингибиторами тирозинкиназ, как и у 3 наших пациентов (в одном случае ответ оценивать рано), общим феноменом было быстрое подавление Р^позитивного клона со стабильными ПЦО и ПМО. Это позволяло назначать адекватную дозу гидроксимочевины для лечения ХМПЗ. Лишь в одном случае потребовалось повторное кратковременное назначение гливека в связи с потерей Ъсг/аЪ/-негативности [6].
Естественно, исследователи задавались вопросами, какое событие первично - мутация гена Лк2 или транслокация (9; 22); существуют ли 2 патологических клона происхождением из разных стволовых клеток крови или более поздних предшественников миелопоэза, или обе мутации происходят в одной клетке. Доказать то или иное положение на данном этапе очень сложно.
По мнению большинства авторов [6-10, 12, 13], транслокация (9; 22) возникает как вторичное событие при уже существующем Лк2 V617F-позитивном заболевании. Это подтверждается, во-первых, тем, что мутация Лк2 V617F выявлялась всегда раньше, чем Ъсг/аЪ1, или одновременно с ним, но никогда - изолированно. Во-вторых, Р^позитивный клон иногда был представлен лишь в части анализируемых клеток, тогда как мутация Лк2 V617F выявлялась в 100 % случаев [6, 7]. В-третьих, во всех случаях после лечения иматинибом наблюдалось быстрое и стабильное подавление Р^позитивного клона. По-видимому, более сильная активация Лк2 во всех общих клетках-предшественниках препятствовала кло-нальному увеличению BCR/ABL-позитивных клеток. Р^позитивный клон оказывался более «слабым»: так, у описанного нами пациента он был довольно быстро элиминирован даже при лечении интерфероном. Интересными являются факты, полученные в ходе эксперимента двумя группами авторов [6, 8]. В замороженных образцах мононуклеаров больного, полученных путем лейкофереза, на момент установления диагноза ХМПЗ мутация Лк2 V617F была выявлена во всех клетках CD34+, CD15+, CD14+, но не CD3+,
CD19+, Ъсг/аЪ1 - ни в одном из клеточных ком-партментов. При анализе эритроидных (БОЕ-Э) и гранулоцитарно-макрофагальных (КОЕ-ГМ) колоний, выращенных на метилцеллюлозе, в большинстве колоний были найдены обе мутации, в немногих - только Ьак2 V617F и ни в одной - только Ъсг/аЪ1. В работе М. ВотМшег et а1. [6] Ъсг/аЪ/-транскрипт не был выявлен даже в БОЕ-Э. Таким образом, создается впечатление, что t (9; 22) действительно возникает в более поздние сроки при уже существующей мутации гена Ьак2, причем в более коммитированных гра-нулоцитарно-макрофагальных предшественниках, а не в полипотентной стволовой кроветворной клетке. Известно, что присутствие в геноме мутантного Ьак2 приводит к его нестабильности и способствует возникновению дополнительных генетических поломок. Так, известны случаи сочетания мутаций Ьак2 V617F и в 12 экзоне, а также МРЬ W515L. Поэтому данное событие вполне возможно и для Ъсг/аЪ1. G. Btishe с соавторами высказали логичное предположение, что и мутация Ьак2 V617F, и транслокация (9; 22) могут быть вторичными по отношению к уже существующему неизвестному дефекту стволовой кроветворной клетки, который индуцирует клональный гемопоэз [17].
Представленные случаи показывают важность проведения трепанобиопсии при установлении диагноза. Сейчас она практически исключена из плана обследований больных. Давно была показана гистологическая неоднородность ХМЛ, при этом вариант с расширением и выраженной дисплазией в мегакариоцитарном ростке, тенденцией к фиброзу считался прогностически неблагоприятным: более частая резистентность к терапии, более быстрое развитие бластной трансформации [4]. В свете данных, содержащихся в вышеперечисленных работах, возникает вопрос: не является ли обнаружение в трепанобиоптате при ХМЛ выраженной пролиферации мегакарио-цитарного ростка с большим числом гигантских уродливых форм и фиброза признаком наличия второго, Р^негативного ХМПЗ? В этих случаях показано молекулярно-генетическое исследование на мутации, характерные для ХМПЗ. И, конечно, если у больного ХМЛ на фоне стабильного цитогенетического/молекулярного ответа нет полной клинико-гематологической ремиссии, необходимо выполнение трепанобиопсии и дополнительное молекулярно-генетическое обследование на мутации гена Ьак2 (V617F, 12 экзоне), мутацию W515L гена МРЬ.
Тактика ведения описанных больных пока не разработана. Ясно, что наличие в арсенале гематологов ингибиторов BCR/ABL-тирозинкиназы
дает возможность быстрой и длительной элиминации Ph-позитивного клона, что позволяет в дальнейшем сосредоточить усилия на терапии сопутствующего ХМПЗ, причем применяя не только гидроксимочевину и интерфероны, но и новые терапевтические средства, предназначенные для молекулярно-направленной терапии при ХМПЗ. В зависимости от признаков проявления обоих заболеваний и возможностей костно-моз-гового резерва кроветворения возможна соче-танная терапия или первоначальное подавление BCR/ABL-клона ингибиторами тирозинкиназ с последующей их отменой под контролем регулярного ПЦР-исследования, а затем проведение терапии, направленной на подавление второго мутантного клона, характерного для Ph-негатив-ного ХМПЗ.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Faderl S., Talpaz M., Estrov Z. et al. Chronic myelogenous leukemia: biology and therapy // Ann. Intern. Med. 1999. 131. 207-219.
2. Vainchenker W. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms // Hematology Education: The education program for the annual congress of the European Hematology Association. 2012. 6. 261-272.
3. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasm: The 2008 World Health Organisation criteria and point-of-care diagnostic algorithms // Leukemia. 2008. 22. 14-22.
4. Семенова Е.А., Хохлова М.П., Хорошко Н.Д. и др. Гистологические варианты хронического ми-елолейкоза и их клиническое значение // Гематол. трансфузиол. 1988. 3. 24-28.
5. Haq A.U. Transformation of polycitemia vera to Ph-positive chronic myelogenous leukemia // Am. Hematol. 1990. 35. 110-113.
6. Bornhauser M., Mohr B., Oelschlaegel U. et al. Concurrent Jak2 (V617F) mutation and BCR-ABL translocation within committed myeloid progenitors in myelofibrosis // Leukemia. 2007. 21. 1824-1826.
7. Jallades L., Hayette S., Tigaudl. et al. Emergence of therapy-unrelated CML on background of BCR-ABL-negative Jak2 V617F-positive chronic idiopathic myelofibrosis // Leuk. Res. 2008. 32. 1608-1610.
8. Bocchia M., Vannnucci A.M., Gosetti A. et al. Insights into Jak2 V617F mutation in CML // Lancet Oncol. 2007. 8. 864-866.
9. Conchon M.R., Costa J.L., Novaes M.M.Y. et al. Simultaneous detection of Jak2 V617F mutation and BCR-ABL translocation in a patient with chronic myelogenous leukemia // Int. J. Hematol. 2008. 88. 243-245.
10. Hussein K., Bock O., Seegers A. et al. Myelofibrosis evolving during imatinib treatmrnt of a chronic myeloproliferative disease with coexisting
BCR-ABL translocation and Jak2 V617F mutation // Blood. 2007. 109. 4106-4107.
11. Inami M., Inokuchi K., Okabe M. et al. Polycithemia associated with the Jak2 V617F mutation emerged during treatment of chronic myelogenous leukemia // Leukemia. 2007. 21. 1103-1104.
12. Kramer A., Reiter A., Kruth J. et al. Jak2 V617F mutation in a patient with Philadelphia- chronic-positive chronic myeloid leukemia // Lancet Oncol. 2007. 8. 658-660.
13. Mirza I., Frantz C., Clarke G. et al. Polycythemia vera to chronic myelogenous leukemia // Arch. Pathol. Lab. Med. 2007. 131. (11). 1719-1724.
14. Nadali F., Federdowsi S., Karimzadeh P. et al. Jak2 V617F mutation and Philadelphia positive chronic myeloid leukemia // Int. J. Hematol. Oncol. Stem Cell Res. 2009. 3. (3). 43-45.
15. Yokus O., Kurnaz F., Balcik O.S. et al. Coexistence of Jak2 V617F mutation and BCR-ABL translocation in one patient // J. Clin. Exp. Invest. 2010. 1. (2). 138-140.
16. Vainchenker W. Pathogenesis of myeloproliferative neoplasms // Hematol. Educ. 2012; 6. 261-272.
17. Büshe G., Hussein K., Bock O., Kreipe H. Insights into Jak2-V617F mutation in CML // Lancet Oncol. 2007. 8. 863-864.
THE CASE OF CHRONIC MYELOPROLIFERATIVE DISORDER WITH COMBINATION OF A bcr-abl TRANSLOCATION AND Jak2 V617F MUTATION
Galina Anatolevna GUSAROVA, Elena Aleksandrovna SEMENOVA, Manana Aleksandrovna SOKOLOVA, Anastasiya Vitalevna BYKOVA, Anna Grigorevna TURKINA
FSBI Hematological Scientific Center of Minzdrav of Russia 125167, Moscow, Novy Zykovsky proezd, 4a
A rare case of a combination of two molecular defects in a male patient of 67 years old such as simultaneous detection of Jak2 V617F mutation and BCR-ABL translocation has been presented. According to marrow histology a chronic myeloid leukemia (CML), granulocyte-megakariocytoid variant, was initially diagnosed. During the treatment a fast suppression of Ph-positive clone with stable complete cytogenetic and molecular responses with lack of hematologic remission and also with splenomegaly persisted was noticed. Biclonal myeloproliferative disorders (CML and chronic idiopathic myelofibrosis) was diagnosed 5 years after imatinib mesylate therapy: bone marrow local myelofibrosis was discovered and Jak2 V617F mutation was also found at molecular genetic testing. All this led to a change in therapy. Also in the article a short review of foreign literature data about incidence with combination of a BCR-ABL translocation and Jak2 V617F mutation is presented. In most cases the common factor was the fast suppression of a Ph-positive clone due to its weakness compared with Jak2 V617F activation on-treatment tyrosine kinase inhibitors. It was reported by two groups of researchers during experimental analysis of erythroid and granulocytic-macrophage colonies based on methylcellulose. There is an important question if discovering of evident proliferation of megakaryocyte lineage with giant ugly forms and fibrosis found in bone marrow histology at CML is the evidence of the second Ph-negative myeloproliferative disorders. Optimal treatment strategy in similar cases is discussed.
Key words: chronic myeloid leukemia, Ph-negative chronic myeloproliferative disorders, idiopathic myelofibrosis,
bcr/abl, Jak2 V617F.
Gusarova G.A. - candidate of medical sciences, senior researcher of the scientific advisory department for chemotherapy of myeloproliferative disorders, e-mail: galina1966@bk.ru
Semenova E.A. - candidate of medical sciences, senior researcher of the department for morbid anatomy Sokolova M.A. - candidate of medical sciences, senior researcher of the scientific advisory department for chemotherapy of myeloproliferative disorders
Bykova A.V. - postgraduate student of the scientific advisory department for chemotherapy of myeloproliferative disorders
Turkina A.G. - doctor of medical sciences, professor, head of the scientific advisory department for chemotherapy of myeloproliferative disorders
