CC BY
22
КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
Случай болезни Стилла у взрослых, протекающей с резистентностью к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а и ингибиторами интерлейкина 6
Самигуллина Р.Р., Василенко Е.А., Мазуров В.И.
ФГБОУВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России,
Санкт-Петербург, Россия 191015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41
Основу клинической картины болезни Стилла у взрослых представляет триада симптомов, включающая лихорадку, артрал-гии/артриты и характерную сыпь, называемую «сыпь Стилла». В первой линии терапии используются глюкокортикоиды, синтетические базисные противовоспалительные препараты, в случаях, не поддающихся стандартной терапии, назначают генно-инженерные биологические препараты — ингибиторы фактора некроза опухоли а и ингибиторы интерлейкина (ИЛ) 6 и ИЛ1.
Ключевые слова: болезнь Стилла у взрослых; интерлейкин 1; интерлейкин 6; канакинумаб; генно-инженерные биологические препараты.
Контакты: Рузана Рамиловна Самигуллина; [email protected]
Для ссылки: Самигуллина РР, Василенко ЕА, Мазуров ВИ. Случай болезни Стилла у взрослых, протекающей с резистентностью к терапии ингибиторами фактора некроза опухоли а и ингибиторами интерлейкина 6. Современная ревматология. 2019;13(1):91—94.
A clinical case of adult-onset Still's disease resistant to therapy with tumor necrosis factor-alpha inhibitors and interleukin-6 inhibitors
Samigullina R.R., Vasilenko E.A., Mazurov V.I.
I.I. Mechnikov North-Western State Medical University, Ministry of Health of Russia, Saint Petersburg, Russia
41, Kirochnaya St., Saint-Petersburg 191015
The basis of the clinical picture of adult-onset Still's disease is a triad of symptoms, includingfever, arthralgia/arthritis, and characteristic rash called «Still rash». The first line of therapy includes glucocorticoids, synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs; biological agents, such as tumor necrosis factor a inhibitors and interleukin-6 and interleukin-1 inhibitors, are used in standard therapy-resistant cases.
Keywords: adult-onset Still's disease; interleukin-1; interleukin-6; canakinumab; biological agents Contact: Rusana Ramilovna Samigullina; [email protected]
For reference: Samigullina RR, Vasilenko EA, Mazurov VI. A clinical case of adult-onset Still's disease resistant to therapy with tumor necrosis factor-alpha inhibitors and interleukin-6 inhibitors. Sovremennaya Revmatologiya=Modern Rheumatology Journal. 2019;13(1):91—94. DOI: 10.14412/1996-7012-2019-1-91-94
Болезнь Стилла у взрослых относится к серонегативно-му варианту ревматоидного артрита (РА) и наиболее часто встречается в возрасте 18—35 лет, хотя описаны случаи ее развития в старших возрастных группах [1]. Этиология болезни Стилла остается неизвестной, в то же время определенная роль отводится вирусной или бактериальной инфекции. Доказательством генетической предрасположенности при данном заболевании является нередкое носительство гена Н1А-Б35.
Патогенетически значимым является гипериммунный ответ Т-хелперов 1-го типа, что ведет к активации синтеза провоспалительных цитокинов, в частности фактора некроза опухоли а (ФНОа), который стимулирует выработку интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ6 [2]. Показано, что в крови и тканях пациентов с активной болезнью Стилла преобладают Т-хел-перные цитокины. Повышение продукции ИЛ1, ИЛ6, ИЛ18, интерферона (ИФН) у, ФНОа может оказывать влияние на центры терморегуляции в гипоталамусе, что сопро-
вождается повышением температуры тела. При этом ИЛ1 и ИЛ6 стимулируют процессы кроветворения и продукцию белков острой фазы воспаления, а также активируют остео-кластогенез [2, 3].
В основе клинической картины болезни Стилла лежит триада симптомов — лихорадка, артралгии или артриты и характерная сыпь Стилла, которая носит непостоянный характер и возникает на высоте температуры тела. Сыпь Стилла характеризуется плоскими макулопапулезными высыпаниями, располагающимися преимущественно в проксимальных отделах конечностей, на туловище и лице. В симптомокомп-лекс заболевания также входят лимфаденопатия, спленоме-галия, серозит, абдоминальная боль и фарингит [3—6]. На фоне многообразия клинических проявлений болезни Стилла не удается определить последовательность развития отдельных симптомов [7—9]. По данным литературы, при более тщательном обследовании у 0,5—9% пациентов с диагнозом «лихорадка неясного генеза» верифицируется болезнь Стил-
КЛИНИЧЕСКИЕ
ла взрослых [10]. Диагностические критерии заболевания были разработаны М. Уаша^сЫ и соавт. [11, 12].
Диагностические критерии болезни Стилла у взрослых [11, 12]
Основные:
— лихорадка >39 °С, длящаяся более 1 нед;
— артралгии, длящиеся более 1 нед;
— типичная сыпь;
— лейкоцитоз (>10 000/мм2), 80% гранулоцитов.
Второстепенные:
— боль в горле;
— лимфаденопатия и/или спленомегалия;
— нарушение функции печени;
— отрицательные тесты на ревматоидный фактор (РФ) и антинуклепрный фактор (АНФ).
Необходимо исключить:
— инфекцию (особенно сепсис и инфекционный моно-нуклеоз);
— злокачественные новообразования (особенно злокачественную лимфому);
— другие ревматические заболевания (в первую очередь узелковый полиартериит, вторичный васкулит при РА и других аутоиммунных заболеваниях).
Верификация диагноза болезни Стилла у взрослых основывается на выявлении >5 критериев. Чувствительность данных критериев составляет 93,8% [11, 12].
Пациенты быстро отвечают на терапию высокими дозами преднизолона. Тем не менее на фоне лечения глюкокор-тикоидами (ГК) нередко назначаются базисные противовоспалительные препараты (БПВП), а в единичных случаях, обусловленных особенностями течения заболевания, пациентов переводят на генно-инженерные биологические препараты (ГИБП).
Приводим описание пациентки с болезнью Стилла у взрослых, которую мы наблюдали в ревматологическом отделении Клиники им. Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова.
Пациентка Л., 47лет, в январе 2008 г. после психоэмоционального стресса обратила внимание на появление незудящих высыпаний на коже живота и спины. В это время работала экскурсоводом в Греции. Дерматолог, к которому обратилась пациентка, поставил диагноз атопической аллергии и назначил терапию антигистаминными препаратами. Однако полного исчезновения кожных высыпаний не произошло. Через 2 нед высыпания с тенденцией к слиянию появились и на других участках тела. В феврале на фоне кожных высыпаний возникли субфебрилитет, слабость, потливость, боль воспалительного характера в правом коленном и правом локтевом суставах. При магнитно-резонансной томографии (МРТ) коленных суставов убедительных признаков синовита и деструктивных изменений не выявлено. В июне 2009 г. появилась боль ноющего характера в мелких суставах кистей, которая купировалась приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Несмотря на проводимую терапию, в марте 2010 г. отмечено нарастание симптомов заболевания: на фоне феб-рильной лихорадки интермиттирующего течения усилились высыпания по всему телу и определялось увеличение подмышечных лимфатических узлов. Больная была госпитализирована в терапевтическое отделение стационара в Афинах, где проведено комплексное обследование, включая МРТ брюшной полос-
НАБЛЮДЕНИЯ
ти, стернальную пункцию, биопсию кожи и подмышечного лимфатического узла. Однако верифицировать диагноз не удалось. При выписке рекомендована консультация ревматолога и назначен медрол 8 мг/сут, который пациентка впоследствии самостоятельно отменила на фоне регресса клинических проявлений заболевания.
В июле 2010 г. после возвращения в Санкт-Петербург пациентка была госпитализирована в Клиническую ревматологическую больницу №25 (КРБ №25). При обследовании выявлено значимое повышение уровня СРБ (до 40 г/л) и ускорение СОЭ (до 57 мм/ч). Значения антинейтрофильных цитоплаз-матических антител (АНЦА) и АНФ — пределах нормы. Пациентка была выписана с диагнозом вероятного системного васкулита.
Обследование было продолжено по месту жительства. Выполнены УЗИ щитовидной железы, органов малого таза, фиброколоноскопия, МРТ органов брюшной полости и малого таза, биопсия кожно-мышечного лоскута. При повторной консультации у ревматолога в КРБ №25 с учетом результатов обследования был диагностирован системный васкулит с поражением кожи, суставов, гематологическим синдромом, лимфаденопатией. Назначена терапия преднизолоном 20мг/сут, делагилом 250мг 1 раз в день. В этом же году пациентка вернулась в Грецию. Самостоятельно постепенно снижала дозу преднизолона вплоть до полной его отмены.
В июле 2011 г. в связи с нарастающими гепатоспленомега-лией и лихорадкой, прогрессированием кожных высыпаний и повышением интенсивности суставного синдрома пациентка вновь госпитализирована в терапевтический стационар в Афинах, где после очередного обследования был поставлен диагноз болезни Стилла у взрослых и назначена терапия медро-лом 16 мг/сут в сочетании с метотрексатом (МТ). Однако на фоне побочных явлений (тошнота и рвота) МТ был отменен. В сентябре того же года недостаточная эффективность терапии ГК, непереносимость МТ явились основаниями для назначения ГИБПанакинра (блокатор рецептора ИЛ1), что быстро привело к полному регрессу клинических проявлений заболевания и нормализации лабораторных показателей.
В мае 2012 г. после завершения работы в Греции больная переехала в Санкт-Петербург, и лечение анакинрой было прервано из-за отсутствия регистрации препарата в Российской Федерации. На этом фоне наблюдалось возобновление кожных высыпаний, субфебрильной лихорадки и артралгий, и в июне пациентка была повторно госпитализирована в КРБ №25. При обследовании выявлено нарастание лабораторной активности заболевания: СОЭ — 53 мм/ч, СРБ — 68 мг/л, фибриноген — 10 г/л. При этом показатели АНЦА, АНФ, антител к ДНК, криоглобулинов, антител к ядерным антигенам были в пределах нормы. Доза преднизолона была увеличена до 50 мг/сут с последующим снижением до 20 мг/сут. При попытках уменьшения дозы ГКнаблюдалось нарастание активности заболевания. В декабре при очередной госпитализации в КРБ №25 проведена пульс-терапия метилпреднизолоном по 1 г в течение 3 дней с последующим переходом на преднизолон 35мг/сут, назначен азатиоприн 100 мг/сут. Однако регресса клинических проявлений заболевания не наблюдалось.
В январе и марте 2013 г. пациентка находилась на стационарном лечении в СЗГМУ им. И.И. Мечникова, где был назначен лефлуномид (ЛЕФ) и ингибитор ИЛ6 (тоцилизумаб, ТЦЗ). В сентябре — ноябре на фоне терапии ТЦЗ отмечена нормализация острофазовых показателей, однако после
СОВPEМЕННАЯ РЕВМАТОЛОГИЯ № 1 ' 1 9 КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ
10 ■
4
-*-* 1
'К 0 1 г 1 1 г 1 1 г 2 1 г 2 1 г 3 1 г 3 1 4 1 4 1 5 1 5 1 6 1 6 1 7 1 7 1 8 1 8 1
20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20 20
3 арь арь арь арь ль арь арь арь арь
£ £ £ £ £ £ £ £ £
Преднизолон (1) Пульс-терапия (2) АЗА (3) ЛЕФ (4) МТ (5) ЦсА (6) ТЦЗ (7) Анакинра (8) - Канакинумаб (9) АДА (10)
Рис. 1. График терапии ГК, БПВП, ГИБПу пациентки Л.
Динамика показателей активности болезни Стилла на фоне терапии канакинумабом
Период СОЭ, мм/ч СРБ, мг/л ОСЗ по ВАШ, мм
10.10.2017 98 117 100
Через 4 нед после инъекции
11.12.2017
12
15
8
20
40
Примечание. ОСЗ — общее состояние здоровья. ВАШ — визуальная аналоговая шкала (100 мм).
4
222222222222222222222
ар
£
I
I
I
I
^ а
Л ®
I
I
I
Рис. 2. Динамика клинических и лабораторных показателей у пациентки Л.
третьей инфузии препарата наблюдались синкопальные состояния и нарастание активности заболевания, что явилось основанием для отмены этого ингибитора ИЛ6.
В апреле 2014 г. пациентка была госпитализирована в Национальный исследовательский медицинский центр им. В.А. Ал-мазова. Проведена пульс-терапия дексаметазоном 48 мг внутривенно капельно №3 и начата базисная терапия МТ, которая была прекращена в связи с развитием стоматита.
После отмены ТЦЗ рассматривался вопрос о назначении ингибитора ФНОа адалимумаба (АДА). Терапия АДА сопровождалась регулярными острыми респираторными вирусными инфекциями и ангинами. Препарат также был отменен.
В марте 2016 г. пациентка была переведена на терапию циклоспорином А (ЦсА) 100 мг/сут в сочетании с ме-тилпреднизолоном 20 мг/сут, наблюдалась умеренная положительная динамика заболевания. ЦсА пациентка получала до мая 2017г., а затем самостоятельно отменила его в связи с неэффективностью (рис. 1).
В мае 2017г. больная госпитализирована в СЗГМУ им. И.И. Мечникова. На фоне сохраняющейся субфебрильной лихорадки с периодическими повышениями температуры тела до 38,6 °С, артралгиями, распространением маку-лопапулезной сыпи также отмечались гипохромная анемия, гипертромбоци-тоз (436 ■109/л), лейкоцитоз (15,4 ■109/л), микрогематурия, ускорение СОЭ до 60 мм/ч, увеличение уровня СРБ до 108 г/л. При компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости с контрастированием выявлены: гепа-томегалия, мочекаменная болезнь и кисты почек 1-й категории. Больная была проконсультирована фтизиатром, инфекционистом и гинекологом. Убедительных данных в пользу инфекционных заболеваний и патологии органов малого таза не получено (рис. 2).
Для исключения аутовоспалитель-ного синдрома было выполнено генетическое исследование (поиск мутаций в гене ЫЬКР3, TNFRSFIA), при котором мутаций не выявлено. При МРТ кистей с контрастированием определялись признаки артрита с наличием краевых узур, небольшим выпотом, а также те-носиновит. В биоптате кожно-мышеч-ного лоскута — признаки макрофагаль-ной инфильтрации.
Согласно рекомендациям по лечению болезни Стилла, в качестве первой линии используются НПВП, ГК, с последующим присоединением БПВП [4, 7, 9]. При их неэффективности возможно назначение биологических агентов, блокирующих ФНОа, ИЛ1, ИЛ6[8]. В Евросоюзе зарегистрированы все три группы препаратов для лечения болезни Стилла. Вопрос о назначении больной канакинумаба по жизненным показаниям был положительно решен на фармкомиссии Комитета по здравоохранению Санкт-Петербурга.
Первая инъекция канакинумаба выполнена 10 октября 2017г., отмечалось быстрое купирование клинических проявления болезни Стилла и показателей патологической активности; второе введение — через 8 нед (11 декабря; см. таблицу).
По данным международных клинических исследований, канакинумаб должен применяться подкожно по 150 мг один раз в 4 нед. Известно, что канакинумаб — человеческое моно-клональное антитело IgG1/к-изотипа к ИЛ1|3. Канакинумаб
Лихорадка (1) Сыпь (2) Артралгии (3)
СРБ, мг/л (4)
Гепатосплено-мегалия (5)
Гематурия (6)
5
6
2
9
7
КЛИНИЧЕСКИЕ
с высоким аффинитетом связывается с человеческим ИЛ1|3, нейтрализуя, таким образом, его биологическое действие, блокируя взаимодействие ИЛ1|3 с его рецепторами, ИЛ1|3-индуцированную активацию генов и продукцию медиаторов воспаления, таких как ИЛ6 и циклооксигеназа 2.
Болезнь Стилла у взрослых относится к редким ауто-воспалительным заболеваниям. В первой линии терапии используются НПВП и ГК, при неэффективности которых необходимо назначение БПВП. Среди ГИБП до последнего времени в России были доступны ингибиторы ИЛ6 и ингибиторы ФНОа. В ноябре 2017 г. в России зарегистрировано
НАБЛЮДЕНИЯ
показание для назначения канакинумаба при болезни Стилла у взрослых в дозе 150 мг подкожно 1 раз в 4 нед.
Таким образом, наше клиническое наблюдение демонстрирует возможность контроля течения болезни Стилла, быстрое достижение и стойкое сохранение клинико-лабо-раторного эффекта при терапии канакинумабом, что может улучшить прогноз заболевания. В литературе приводятся сведения о том, что канакинумаб способствует снижению риска развития амилоидоза [13]. Кроме того, представленный случай свидетельствует о трудностях диагностики и выбора терапии при болезни Стилла у взрослых.
1. Имаметдинова ГР, Чичасова НВ. Болезнь Стилла взрослых: клинические случаи. Современная ревматология. 2014;8(4):39-42. [Imametdinova GR, Chichasova NV. Adult-onset Still's disease: Clinical cases. Sovremennaya revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2014;8(4): 39-42. (In Russ.)]. Doi: 10.14412/1996-70122014-4-39-42
2. Fujii T, Nojima T, Yasuoka H, et al. Cytokine and immunogenetic profiles in Japanese patiens with adult Still's disease. Association with chronic articular disease. Rheumatology (Oxford). 2001 Dec;40(12): 1398-404.
3. Efthimiou P, Paik PK, Bielory L. Diagnosis and management of adult onset Still's disease. Ann Rheum Dis. 2006 May;65(5):564-72. Epub 2005 Oct 11.
4. Wouters JM, van de Putte LB. Adult-onset Still's disease: clinical and laboratory features, treatment and progress of 45 cases. Q J Med. 1986 Nov;61(235):1055-65.
5. Masson C, Le Loet X, Liote F, et al. Adult
ЛИТЕРАТУРА
Still's disease: part I. Manifestation and complication sixty-five cases in France. Rev Rhum Engl Ed. 1995 Dec;62(ll):748-57.
6. Fautrel B, Zing E, Colmard JL, et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still disease. Medicine (Baltimore). 2002 May;81(3):194-200.
7. Муравьев ЮВ, Насонов ЕЛ. Болезнь Стилла, развившаяся у взрослых. Научно-практическая ревматология. 2011;49(2): 58-65. [Murav'ev YuV, Nasonov EL. Adult-onset Still's disease. Nauchno-prakticheskaya revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2011;49(2):58-65. (In Russ.)].
doi: 10.14412/1995-4484-2011-604
8. Cush JJ. Adult-onset Still's disease. Bull Rheum Dis. 2000;49(6):1-4.
9. Pouchot J, Sampalis JS, Beaudet F, et al. Adult Still's disease: manifestations, disease course and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore). 1991; 70:118-36.
10. Насонова ВА, Бунчук НВ, редакторы. Ревматические болезни. Руководство для врачей. Москва: Медицина; 1997. 280 с.
[Nasonova VA, Bunchuk NV, editors. Revmaticheskie bolezni. Rukovodstvo dlya vrachei [Rheumatic diseases. Guide for doctors]. Moscow: Meditsina; 1997. 280 p.].
11. Ohta A, Yamaguchi M, Tsusematsu T, et al. Adult Still's disease: a multicenter survey of Japanese patients. J Rheumatol. 1990 Aug;17(8):1058-63.
12. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T,
et al. Preliminary criteria for classification of adult Still's disease. J Rheumatol. 1992 Mar; 19(3):424-30.
13. Слепцова ТВ, Алексеева ЕИ, Базарова ТМ и др. Опыт успешного лечения ка-накинумабом пациентки с недифференцированным аутовоспалительным синдромом. Вопросы современной педиатрии. 2016;15(5):522-6. [Sleptsova TV, Alekseeva EI, Bazarova TM, et al. Experience of the successful canakinumab treatment of a patient with undifferentiated autoinflamma-tory syndrome. Voprosy sovremennoipediatrii. 2016;15(5):522-6. (In Russ.)].
Поступила 2.10. 2018
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и написании рукописи. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.
