CC BY
14
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2020
Крупинова Ю.А.1, Мокрышева Н.Г.1, Калинченко Н.Ю.1, Еремкина А.К.1, Поляков А.Н.2, Володичева В.Л.1, Бровин Д.Н.1, Киршин А.А.3, Трошина Е.А.1, Тюльпаков А.Н.1
СЛОЖНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ СИНДРОМА МНОЖЕСТВЕННЫХ ЭНДОКРИННЫХ НЕОПЛАЗИЙ 1-ГО ТИПА С СЕМЕЙНЫМ ИЗОЛИРОВАННЫМ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗОМ
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России, 117036, Москва, Россия
2 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 115478, Москва, Россия
3 БУЗ УР «Республиканский онкологический диспансер им. С.Г. Примушко Министерства здравоохранения Удмуртской Республики», 426009, Ижевск, Россия
Наиболее частой причиной наследственного варианта первичного гиперпаратиреоза (ПГПТ) является синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). При подтверждении семейного варианта ПГПТ динамическое наблюдение пациентов и их ближайших родственников должно проводиться на протяжении всей их жизни. Мы представляем клинический случай «ядерной семьи», в которой четыре члена родословной наблюдались с диагнозом семейного изолированного первичного гиперпаратиреоза (СИГПТ). В дальнейшем диагноз был изменен на МЭН-1 в связи с выявленной нейроэндокринной опухолью поджелудочной железы у одной из пациенток. При проведении моле-кулярно-генетического исследования MEN1 путем прямого секвенирования по Сенгеруу шести членов семьи выявлена новая гетерозиготная мутация в экзоне 9: с. 1252 G>Tр.D418Y.
Кл ючевые слова : первичный гиперпаратиреоз; синдром множественных эндокринных неоплазий; МЭН-1; семейный изолированный первичный гиперпаратиреоз; ген MEN1.
Для цитирования: Крупинова Ю.А., Мокрышева Н.Г., Калинченко Н.Ю. и соавт. Сложности дифференциальной диагностики синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа с семейным изолированным гиперпаратиреозом. Клиническая медицина. 2020;98(3):218-225. doi http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-218-225
Для корреспонденции: Крупинова Юлия Александровна — научный сотрудник отделения патологии околощитовидных желез НМИЦ эндокринологии; e-mail: j.krupinova@gmail.com
Krupinova J.A.1, Mokrysheva N.G.1, Kalinchenko N.Y.1, Eremkina A.K.1, Polyakov A.N.2, Volodicheva V.L.1, Brovin D.N.1, Kirshin A.A.3, Troshina E.A.1, Tiulpakov A.N.1
CHALLENGES IN THE DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF MULTIPLE ENDOCRINE NEOPLASIA SYNDROME TYPE 1 WITH ISOLATED FAMILY HYPERPARATHYROIDISM
'National Medical Research Research Centre of Endocrinology 117036, Moscow, Russia
2N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology of the Health Ministry of Russia, 115478, Moscow, Russia
3Udmurtia Cancer Center, 426009, Izhevsk, Russia
Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN-1) is the most common cause of the hereditary type of primary hyperparathyroidism (PHPT). If a family type of PHPT is suspected, a dynamic monitoring ofpatients and their close relatives should be carried out throughout their lives. We present a clinical case of a family in which four members of a pedigree were diagnosed with familial isolated hyperparathyroidism (FIHP). The diagnosis was changed to MEN-1, because it appeared that one of the patients had pancreatic neuroendocrine tumor. Molecular genetic study of MEN1 by direct by means of Sanger sequencing revealed that six family members had a new heterozygous mutation in exon 9: s. 1252 G> T p. D418Y. Keywords: primary hyperparathyroidism; multiple endocrine neoplasia type 1; MEN1.
For citation: Krupinova J.A., Mokrysheva N.G., Kalinchenko N.Y., Eremkina A.K., Polyakov A.N., Volodicheva V.L., Brovin D.N., Kirshin A.A., Troshina E.A., Tiulpakov A.N. Challenges in the differential diagnosis of multiple endocrine neoplasia syndrome type 1 with isolated family hyperparathyroidism. Klinicheskaya meditsina. 2020;98(3):218-225. DOI http://dx.doi.org/10.30629/0023-2149-2020-98-3-218-225
For correspondence: Julia A. Krupinova — MD; researcher of Endocrinology Research Centre; е-mail: j.krupinova@gmail.com
Conflict ofinterests. The authors declare no conflict ofinterests.
Acknowlegments. The study had no sponsorship.
Information about authors
Mokrysheva N.G., ORCID: 0000-0002-9717-9742
Kalinchenko N.Y., ORCID: 0000-0002-2000-7694
Eremkina A.K., ORCID: 0000-0001-6667-062X
Polyakov A.N., ORCID: 0000-0001-5348-5011
Volodicheva V.L., ORCID: 0000-0003-3355-2744
Brovin D.N., ORCID: 0000-0002-3734-6510
Kirshin A.A., ORCID: 0000-0002-3322-4284
Troshina E.A., ORCID: 0000-0002-8520-8702
Tiulpakov A.N., ORCID: 0000-0001-8500-4841
Received 16.10.19 Accepted 26.11.19
Первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ) — эндокринное заболевание, характеризующееся гиперкальцие-мией вследствие избыточной продукции паратирео-идного гормона (ПТГ) околощитовидными железами (ОЩЖ). Заболевание преимущественно спорадическое, однако в 5-10% случаев имеет наследственную природу и подразделяется на синдромальные и несин-дромальные варианты. В отличие от спорадического ПГПТ, наследственные формы заболевания характеризуются манифестацией в более молодом возрасте и отсутствием гендерных различий [1]. Выявлены гены, мутации в которых могут приводить к развитию семейных форм ПГПТ, в том числе в составе многокомпонентных синдромов, включая синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1), ассоциированного с мутациями в гене-супрессоре опухолевого роста MEN1; синдром МЭН-2А — с мутациями протоонкогена RET; синдром МЭН-4 — с мутацией ингибитора циклин-зависимой киназы CDNK1B; синдром гиперпаратиреоза с опухолью челюсти (HPT-JT) — с мутациями в гене CDC73; семейный изолированный гиперпаратиреоз (СИГПТ) [2].
Распространенность МЭН-1 не превышает 2-3 случая на 100 тыс. человек в популяции, и таким образом, заболевание относится к категории орфанных [1], однако среди пациентов с ПГПТ может составлять 18%, особенно среди лиц молодого возраста [3]. Синдром МЭН-1 представляет собой редкое заболевание с ауто-сомно-доминантным типом наследования, для которого характерно крайне вариабельное сочетание клинических проявлений. К «классическим компонентам» заболевания относятся опухоли ОЩЖ (95%), островко-вого аппарата поджелудочной железы (30-80%) и аде-ногипофиза (15-55%) [4, 5]. Гормонально неактивные нейроэндокринные образования (НЭО) поджелудочной железы представляются наиболее распространенными энтеропанкреатическими образованиями в рамках МЭН-1 (50-80% в возрасте до 50 лет) и имеют более неблагоприятный прогноз по сравнению с гормонально активными опухолями [6, 7]. Для них характерен мультицентрический рост (появление нескольких опухолей), что необходимо учитывать на диагностическом этапе и при выборе объема операции. Также в рамках синдрома возможно возникновение других доброкачественных и злокачественных новообразований, включая опухоли коры надпочечника, НЭО тимуса, легких и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), ангиофибромы лица, коллагеномы, липомы, лейомиомы, менингиомы и др. [8]. В соответствии с международными рекомендациями от 2012 г., клинический диагноз МЭН-1 основывается на сочетании как минимум двух из трех основных компонентов синдрома. Постановка диагноза также проводится на основании генетического анализа (подтвержденная мутация гена MEN1) и семейного анамнеза (пациент с МЭН-1-ассоциированным образованием при наличии родственника первой линии родства с верифицированным МЭН-1). Генетическое под-
тверждение герминальной мутации считается наиболее достоверным критерием [9].
Семейный изолированный гиперпаратиреоз (СИГПТ)1 — аутосомно-доминантное заболевание с солитарным или множественным поражением ОЩЖ и отсутствием других эндокринных и неэндокринных опухолей. В настоящее время описано более 100 семей с подобным синдромом, и для большинства случаев генетическая природа заболевания остается неясной. Тем не менее встречаются мутации в генах ЫЕМ1 (20-23%), САБЯ (14-18%), СБС73 (0-33%), ОСЫ2 (до 20%) [10-14]. СИГПТ — это, по сути, диагноз исключения. Клиническая картина характеризуется наличием семейной формы ПГПТ при отсутствии клинических, рентгенологических или биохимических данных, достаточных для постановки диагноза МЭН-1, МЭН-2А, НРТ4Т или семейной доброкачественной гипокальциурической гиперкальциемии [15].
Одним из важных этапов обследования является проведение дифференциальной диагностики между различными формами ПГПТ вследствие разнообразия клинической картины, присоединения компонентов синдромальных форм в различные возрастные периоды. Особенно сложной задачей представляется верификация СИГПТ, поскольку это заболевание может быть неполным вариантом других наследственных синдромов, в том числе МЭН-1.
Мы приводим описание «ядерной семьи» с синдромом МЭН-1, обусловленным мутацией в гене ЫЕМ1. Особенностью данного случая представляется то, что исходно ПГПТ был расценен в рамках СИГПТ, однако в дальнейшем были выявлены НЭО в поджелудочной железе, что потребовало пересмотра диагноза в пользу классического МЭН-1 и, соответственно, расширило алгоритм обследования пациента и его родственников.
Материалы
Девяти членам семьи, наблюдаемой в трех поколениях, проведено молекулярно-генетическое исследование ЫЕМ1 путем прямого секвенирования по Сенгеру (рис. 1). У шести из них выявлена новая мутация, и у четверых уже наблюдается развернутая клиническая картина МЭН-1 (табл. 1). Остальные члены родословной в настоящее время недоступны для обследования.
Приводим клиническое наблюдение. Больная № 2.5. В возрасте 34 лет во время планового обследования по месту жительства при ультразвуковом исследовании (УЗИ) щитовидной железы визуализированы образования правой нижней (1,8 х 1,2 х 1,4 см) и левой нижней (1,8 х 0,8 х 1,0 см) ОЩЖ. В дальнейшем лабо-раторно диагностирован ПГПТ (ПТГ 285 пг/мл (15-65), общий кальций 3 ммоль/л (2,15-2,55)). Обращал на себя внимание отягощенный семейный анамнез: сибсы № 2.6 и № 2.7 ранее прооперированы по поводу ПГПТ. С целью исключения компонентов синдрома МЭН-1
1 OMIM# 145000.
III
Original investigations
3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 3.10 3.11 3.12 3.13 3.14 3.15
Выявлена мутация в МЕМ1, клинические проявления отсутствуют | | Выявлена мутация в МЕЫ1 + клинические проявления Г^ Не обследован
| ! | Обследован, мутация не выявлена
Рис. 1. Родословная семьи
сестре больной № 2.5 проведена магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и мультиспираль-ная компьютерная томография (МСКТ) органов брюшной полости и забрюшинного пространства — данных за объемные образования не получено, выявлены единичные микролиты обеих почек. Таким образом, на тот момент диагноз был расценен как СИПГТ.
Через 2 года пациентка была направлена в отделение патологии околощитовидных желез ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России с жалобами на боли в мелких суставах рук и ног. По результатам обследования лабораторно подтвержден ПГПТ (табл. 1), выявлена выраженная гиперкальциурия — 10,29 ммоль/сут (2,5-8), значимое повышение маркеров костной резорбции (остеокальцин 132,5 нг/мл (11-43), С-концевой те-лопептид коллагена 1-го типа 1,53 нг/мл (0,01-0,69)). По данным УЗИ определялось увеличение четырех ОЩЖ: правая верхняя 2,7 х 1,4 х 0,6 см, левая верхняя 0,7 х 0,7 х 0,4 см, правая нижняя 2,1 х 1,6 х 1,2 см, левая нижняя 1,8 х 0,9 х 0,6 см. По результатам функциональной оценки ОЩЖ методом сцинтиграфии c Тс-99т-технетрилом и ОФЭКТ/КТ на отсроченных снимках патологическая гиперфиксация радиоиндикатора зафиксирована в левой нижней, правых нижней и верхней железах. Из осложнений ПГПТ по данным МСКТ верифицирован двусторонний нефролитиаз. Снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) по результатам рентгеновской денситометрии и эрозивного поражения слизистой верхних отделов ЖКТ по данным эзофагогастродуоденоскопии не выявлено. Учитывая молодой возраст, множественное поражение ОЩЖ и отягощенный семейный анамнез, повторно проведен скрининг возможных компонентов МЭН-синдрома. Уровни пролактина, инсулиноподобного фактора роста 1, тиреотропного гормона, кальцитонина в крови, метилированных производных катехоламинов в суточной моче сохранялись в пределах целевого диапазона. По данным МРТ головного мозга с контрастным усилением данных за аденому гипофиза не получено,
визуализирована киста кармана Ратке (6 х 7 х 4 мм). При проведении МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением в хвосте поджелудочной железы впервые выявлено гиперконтрастное образование с четкими неровными контурами 1,6 х 1,4 см, плотностью 168 ЕД по Хаунс-филду (Н) в артериальную и 121 ЕД Н в венозную фазу. Учитывая характерные рентгенологические признаки, гиперваскулярное образование хвоста поджелудочной железы расценено как НЭО.
Проведено молекулярно-генетическое исследование всех кодирующих экзонов гена ЫЕМ1, в результате которого обнаружена гетерозиготная мутация в экзо-не 9: с. 1252 G>T р^418У Принимая во внимание выявленное НЭО в поджелудочной железе, диагноз СИПГТ пересмотрен в пользу МЭН-1. В октябре 2017 г. выполнено хирургическое лечение ПГПТ в объеме субтотальной паратиреоидэктомии (удаление 3,5 ОЩЖ с оставлением фрагмента ткани левой нижней ОЩЖ 0,4 см) с достижением ремиссии заболевания и отсутствием гипопаратиреоза. По данным гистологического исследования операционного материала верифицирована гиперплазированная ткань преимущественно из главных клеток правой верхней ОЩЖ, диффузно-узловая гиперплазия из главных и оксифильных клеток левой верхней и обеих нижних ОЩЖ.
При динамическом наблюдении в течение двух лет после хирургического лечения у пациентки сохраняется ремиссия ПГПТ. По данным МСКТ брюшной полости и забрюшинного пространства с контрастным усилением от 2019 г. визуализируется ранее выявленное образование в хвосте поджелудочной железы 17 х 9 мм, а также новые мелкие очаги с нечеткими контурами в области головки (3 мм), перешейка (3,5 и 3,3 мм) и хвоста (3 мм) схожей структуры (рис. 2). Исключена гормональная активность образований: гастрин 30,3 нг/мл (13-115), панкреатический полипептид 254 пг/мл (менее 800), серото-нин 211,7 нг/мл (менее 200), хромогранин А 64,4 нг/мл
II
Таблица 1
Характеристика пациентов с выявленной мутацией с. 1252 G>T p.D418Y в экзоне 9 гена MEN1
№ пациента в родословной Возраст на момент постановки диагноза/ возраст в настоящее время Пол Са общ. до ПТЭ, ммоль/л (2,15-2,55) ПТГ до ПТЭ, пг/мл (15-65) Количество удаленных ОЩЖ/ гистологический тип опухоли Исход Осложнения ПГПТ Ассоциированные опухоли
2.5 34/39 ж 3 489 3,5/гиперплазированная ткань из главных клеток, диффузно-узловая гиперплазия из главных и оксифильных клеток Ремиссия 2 года Двусторонний нефролитиаз Гормонально неактивное образование хвоста 17x9 мм, перешейка (3,5 и 3,3 мм) и хвоста (3 мм) поджелудочной железы
2.6 32/37 ж 3 1147 4/аденомы из главных клеток солидно-альвеолярного строения Ремиссия 1,5 года Фиброзно-кистозный остеит диафиза 5-й плюсневой кости левой стопы, диафиза 3-й пястной кости левой кисти. Остеопороз со снижением МПК: в Neck и Total hip -3.1 SD, в L1-L4 -3,6SD, в Radius -5.7SD по Zscore. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки Гормонально неактивные образования поджелудочной железы
2.7 29/33 ж 3 208 3/диффузно-узловая гиперплазия из светлых и оксифильных клеток Ремиссия 3 года Остеопороз со снижением МПК: в Neck -3,1 SD, Total -3,4SD, в L1-L4 -4,7SD, в Radius -4,9 SD no Z score. Двусторонний нефролитиаз Гормонально неактивное образование тела поджелудочной железы 14 х 15 х 16 мм
3.9 17/18 м 3 145 3/аденома из главных и оксифильных клеток альвеолярного строения правой нижней ОЩЖ, правая верхняя и фрагмент левой нижней ОЩЖ имплантированы в плечелучевую мышцу Гипопаратиреоз 1 год Двусторонний нефролитиаз Гормонально неактивные множественные образования хвоста поджелудочной железы: 9,2 х 6,7 мм, 4x4 мм, 3,7 х 5 мм, 4,3 х 3,3 мм, 3,5 х 3,5 мм, 4,3 х 2,1 мм, 4x4 мм, 4,9 х 4,9 мм
3.10 -/13 м Данные за наличие компонентов синдрома МЭН-1 в настоящее время не получены
3.13 -/10 м
Примечание. ПТЭ — паратиреоидэктомия.
(менее 108). Показатели углеводного обмена определялись в целевом диапазоне. В августе 2019 г. проведена дистальная спленосохранная резекция поджелудочной железы, резекции головки и перешейка. По данным гистологического и иммуногистохимического исследования картина опухоли имеет строение нейроэндокрин-ной опухоли ^1) с началом инвазии капсулы опухоли, с фокусом опухолевой эмболии сосудов, без определяемой инвазии капсулы поджелудочной железы и без определяемой периневральной инвазии (рис. 3, см. 3-ю стр. обложки).
Троим детям пациентки проведено секвенирова-ние экзона 9 гена МЕМ1. Установлено, что двое из них унаследовали мутацию от матери, при этом у старшего сына (№ 3.9) определяется клинический фенотип МЭН-1 (см. рис. 1).
У пациента № 3.9 в возрасте 16 лет впервые развился приступ почечной колики, что послужило поводом для дальнейшего обследования. Ребенок направлен в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России, где на основании сочетания гиперкальциемии, повышения ПТГ, гиперкальциурии (кальций в суточной моче 11,2 ммоль/сут (2,5-8) подтвержден ПГПТ (см. табл. 1). По результатам топической диагностики (УЗИ и сцинтиграфия ОЩЖ с Тс-99т-технетрилом) определялись объемные образования нижних правой 1,1 х 0,9 х 0,6 см и левой 2,1 х 0,9 х 0,6 см ОЩЖ. Учитывая отягощенный наследственный анамнез, наличие патологической мутации в МЕМ1, проведен скрининг других возможных компонентов синдрома
Original investigations
МЭН-1, по результатам которого впервые выявлены гормонально неактивные множественные образования хвоста поджелудочной железы. Прочие компоненты синдрома на момент обследования выявлены не были.
Выполнена паратиреоидэктомия с имплантацией визуально неизмененной правой верхней и фрагмента левой нижней ОЩЖ (по результатам срочного морфологического исследования верифицирована не измененная околощитовидная железа) в левую плечелу-чевую мышцу. По данным гистологического исследования удаленной левой верхней ОЩЖ подтверждена аденома, состоящая из главных и оксифильных клеток альвеолярного строения. В послеоперационном периоде у пациента развился гипопаратиреоз. При динамическом обследовании в течение года после операции на фоне скорректированного лечения (альфакальци-дол 1 мкг, карбонат кальция 1000 мг в сутки) удалось компенсировать гипокальциемию с достижением целевых показателей кальция в крови (альбумин-скоррек-тированный кальций 2,28 ммоль/л). Несмотря на удовлетворительные результаты модифицированной пробы Casanova (подтверждена удовлетворительная функция трансплантата), уровень ПТГ в крови в обычном состоянии остается сниженным (11 пг/мл).
При выполнении МСКТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства выявлены множественные НЭО хвоста поджелудочной железы 9,2 х 6,7 мм (по заднему контуру железы на уровне ворот селезенки), 4 х 4 мм и 3,7 х 5 мм (по переднему контуру хво-
Рис 2. МСКТ поджелудочной железы с контрастным усилением пациента № 2.5.
Стрелками обозначены НЭО
Таблица 2
Описанные случаи мутаций в экзоне 9 гена МЕЫ1 в кодоне 418
Замена аминокислоты Тип мутации Клинический диагноз Компоненты Источник литературы
D418N Замена аспарагиновой кислоты на аспарагин Миссенс Миссенс МЭН-1 СИГПТ (?) ПГПТ (2 образования ОЩЖ), карциноид ПГПТ (2 образования ОЩЖ), гормонально неактивное образование надпочечника [20] [22] [19]
Миссенс МЭН-1 ПГПТ (рак ОЩЖ), липома, образования надпочечников [23]
D418H Замена аспарагиновой кислоты на гистидин Миссенс СИГПТ ПГПТ (гиперплазия ОЩЖ) [24]
D418H Замена аспарагиновой кислоты на гистидин Миссенс СИГПТ ПГПТ (гиперплазия ОЩЖ) [25]
D418D Полиморфизм [20, 26]
ста), 4,3 х 3,3 мм и 3,5 х 3,5 мм и 4,3 х 2,1 мм (в паренхиме), 4 х 4 мм и 4,9 х 4,9 мм (по верхнему контуру) без существенной динамики при сравнении с предыдущим исследованием. Пациент осмотрен специалистом отделения патологии поджелудочной железы и печени ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, рекомендовано плановое хирургическое лечение в объеме дистальной спленосохранной резекции поджелудочной железы.
У двух младших сестер (№ 2.6 и № 2.7) пробанда (№ 2.5) помимо ранее верифицированного ПГПТ с множественным поражением ОЩЖ выявлены гормонально неактивные образования поджелудочной железы (см. табл. 1).
При обследовании пациентов № 3.10 и № 3.13 по месту жительства данных за наличие компонентов МЭН-1 в настоящее время не получено. Из семейного анамнеза известно, что отец (№ 1.2) пробанда умер в 60-летнем возрасте от перитонита на фоне рецидивирующей язвенной болезни. Мать (№ 1.1) перенесла хирургическое лечение по поводу узлового зоба (медицинская документация не представлена).
Обсуждение
Ген MEN1 картирован на длинном плече хромосомы 11 (11q13), содержит 1 нетранслируемый и 9 транслируемых экзонов, кодирует белок супрессор опухолевого роста — менин. Менин располагается преимущественно в ядре и состоит из 610 аминокислот, а его супрессивный эффект обусловлен подавлением транскрипции посредством взаимодействия с семейством факторов AP-1/Jun-Fos [16]. В норме он связывает JunD и таким образом реализует свой супрессивный эффект, в случае нарушения этого взаимодействия JunD теряет свои свойства и становится стимулятором опухолевого роста [17].
В литературе при синдроме МЭН-1 описаны мутации во всех 9 кодирующих экзонах MEN1 (более 1300 герминальных мутаций), однако корреляции между генотипом и фенотипом заболевания не уста-
новлено [18]. Наиболее часто встречаются мутации со сдвигом рамки считывания (делеции и инсерции) — в 41% случаев, нонсенс-мутации — в 23% случаев и миссенс-мутации — менее 20% случаев, реже — нарушения сплайсинга (в 9% случаев), делеции и инсерции внутри рамки считывания (в 6% случаев), делеции (в 1% случаев) [19]. При СИГПТ миссенс-мутации, в отличие от классического синдрома МЭН-1, встречаются чаще — в 41% случаев [10, 20]. Важно отметить, что мутации, ассоциированные с СИГПТ, так же, как и при МЭН-1, выявляются во всей кодирующей области гена, и некоторые авторы характеризуют СИГПТ как минорный вариант МЭН-1 [21].
В наблюдаемой нами семье у трех сестер II поколения и трех братьев III поколения выявлен ранее не описанный вариант нуклеотидной последовательности в экзоне 9 гена MEN1 (с.1252G>T) в гетерозиготном состоянии, приводящий к замене аспарагиновой кислоты на тирозин в позиции белка 418 ^.D418Y). Выявленный вариант нуклеотидной последовательности не зарегистрирован в открытом доступе базы данных Human Gene Mutation Database2. Однако другие миссенс-мутации в кодоне 418 были ранее описаны как у пациентов с классическим синдромом МЭН-1, так и в двух не связанных между собой семьях с СИГПТ. Также описаны полиморфизмы в указанном кодоне (табл. 2).
Необходимым условием для возможности заподозрить генетическую природу ПГПТ является тщательный сбор анамнеза и прицельный анализ родословной пациента с учетом всех фенотипических особенностей. В описанном случае исходно состояние расценивалось как СИГПТ, поскольку отсутствовали другие компоненты наследственных форм ПГПТ. Однако выявление НЭО в поджелудочной железе в результате динамического наблюдения у больной № 2.5, а в дальнейшем и у других членов семьи послужило поводом к пересмотру диагноза в пользу классического синдрома МЭН-1.
2 http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php.
Заключение
В случае подтверждения наследственного варианта ПГПТ существует высокая вероятность рецидива заболевания при проведении нерадикального хирургического лечения, появления других эндокринных и неэндокринных заболеваний, в связи с чем крайне важным является регулярный скрининг возможных компонентов синдрома. Долгосрочное прогнозирование, основанное на медико-генетических технологиях, необходимо начинать уже при планировании семьи с генетически ассоциированными заболеваниями, что позволит дать общую оценку здоровья поколения и обеспечить персонализированный подход с формированием лечебно-диагностической «дорожной карты» пациента.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Публикация настоящей работы поддержана государственным заданием «Наследственные опухолевые синдромы и множественные эндокринные неоплазии: персонализация диагностики и лечения, прогнозирование рисков, идентификация ядерных семей».
Благодарность. Коллектив авторов выражает благодарность врачу-рентгенологу, сотруднику отдела лучевой диагностики ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Хайриевой Ангелине Владимировне за помощь в выполнении описаний компьютерных томограмм, а также заведующему патологоанатомическим отделением БУЗ УР «Республиканский клинический онкологический диспансер имени Сергея Григорьевича Примушко Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» Суханову Сергею Аркадьевичу за помощь в проведении, описании, интерпретации гистологических и им-муногистохимических препаратов опухолей поджелудочной железы и подготовке фотоиллюстраций.
ЛИТЕ РАТУРА/R EFERENCES
1. Thakker R.V. Genetics of parathyroid tumours. J. Intern. Med. 2016;280(6):574-83. doi:10.1111/joim.12523.
2. Mamedova E.O. Molecular and genetic features of primary hyperparathyroidism in young patients. Diss. kand. med. nauk. 2017. Moscow. (in Russian) [Мамедова Е.О. Молекулярно-генетические и клинические особенности первичного гиперпаратиреоза у пациентов молодого возраста: дис. ... канд. мед. наук. М., 2017].
3. Kamilaris C.D.C., Stratakis C.A. Multiple Endocrine Neoplasia Type 1 (MEN1): An Update and the Significance of Early Genetic and Clinical Diagnosis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2019;10:339. doi:10.3389/fendo.2019.00339.
4. Giusti F., Cianferotti L., Boaretto F., Cetani F., Cioppi F., Colao A. et al. Multiple endocrine neoplasia syndrome type 1: institution, management, and data analysis of a nationwide multicenter patient database. Endocrine. 2017;58(2):349-59. doi:10.1007/s12020-017-1234-4.
5. Sakurai A., Suzuki S., Kosugi S., Okamoto T., Uchino S., Miya A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 in Japan: establishment and analysis of a multicentre database. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2012;76(4):533-9. doi:10.1111/j.1365-2265.2011.04227.x.
6. Goudet P., Murat A., Binquet C., Cardot-Bauters C., Costa A., Ruszniewski P. et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE (Groupe d'Etude des Tumeurs Endocrines) cohort study among 758 patients. WorldJ. Surg. 2010;34(2):249-55. doi:10.1007/ s00268-009-0290-1.
7. Triponez F., Sadowski S.M., Pattou F., Cardot-Bauters C., Miral-lie E., Le Bras M. et al. Long-term Follow-up of MEN1 Patients Who
Original investigations
Do Not Have Initial Surgery for Small </=2 cm Nonfunctioning Pancreatic Neuroendocrine Tumors, an AFCE and GTE Study: Association Francophone de Chirurgie Endocrinienne & Groupe d'Etude des Tumeurs Endocrines. Ann. Surg. 2018;268(1):158-64. doi:10.1097/ SLA.0000000000002191.
8. Schaaf L., Pickel J., Zinner K., Hering U., Höfler M., Goretzki P.E. et al. Developing effective screening strategies in multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1) on the basis of clinical and sequencing data of German patients with MEN 1. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes Off J. Ger. Soc. Endocrinol. Ger. Diabetes Assoc. 2007;115(8):509-17. doi:10.1055/s-2007-970160.
9. Thakker R.V.. Multiple endocrine neoplasia type 1. Indian. J. Endocrinol. Metab. 2012;16(Suppl 2):S272-S274. doi:10.4103/2230-8210.104058.
10. Pannett A.A., Kennedy A.M., Turner J.J., Forbes S.A., Cavaco B.M., Bassett J.H. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) germline mutations in familial isolated primary hyperparathyroidism. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2003;58(5):639-46. doi.org/10.1046/j.1365-2265.2003.01765.x.
11. Guan B., Welch J.M., Sapp J.C., Ling H., Li Y., Johnston J.J. et al. GCM2-Activating Mutations in Familial Isolated Hyperparathy-roidism. Am. J. Hum. Genet. 2016;99(5):1034-44. doi:10.1016/j. ajhg.2016.08.018.
12. Simonds W.F., James-Newton L.A., Agarwal S.K., Yang B., Skaru-lis M.C., Hendy G.N. et al. Familial isolated hyperparathyroid-ism: clinical and genetic characteristics of 36 kindreds. Medicine (Baltimore). 2002;81(1):1-26. doi:10.1097/00005792-200201000-00001.
13. Hannan F.M., Nesbit M.A., Christie P.T., Fratter C., Dudley N.E., Sadler G.P. et al. Familial isolated primary hyperparathyroidism caused by mutations of the MEN1 gene. Nat. Clin. Pract. Endocri-nol. Metab. 2008;4(1):53-8. doi:10.1038/ncpendmet0718.
14. Mamedova E. O., Mokrysheva N. G., Rozhinskaya L. Ya. Hereditary forms of primary hyperparathyroidism. Osteoporoz i osteopatii. 2019;21(2):23-9. (in Russian) [Мамедова Е.О., Мокрышева Н.Г., Рожинская Л.Я. Наследственные формы первичного гиперпаратиреоза. Остеопороз и остеопатии. 2018;21(2):23-9].
15. Warner J., Epstein M., Sweet A., Singh D., Burgess J., Stranks S. et al. Genetic testing in familial isolated hyperparathyroidism: unexpected results and their implications. J. Med. Genet. 2004;41(3):155-60. doi: 10.1136/jmg.2003.016725.
16. Agarwal S.K., Guru S.C., Heppner C., Erdos M.R., Collins R.M., Park S.Y. et al. Menin interacts with the AP1 transcription factor JunD and represses JunD-activated transcription. Cell. 1999;96(1):143-52. doi:10.1016/s0092-8674(00)80967-8.
17. Agarwal S.K., Novotny E.A., Crabtree J.S., Weitzman J.B., Yaniv M., Burns A.L. et al. Transcription factor JunD, deprived of menin, switches from growth suppressor to growth promoter. Proc. Natl. Acad. Sci USA. 2003;100(19):10770-5. doi:10.1073/ pnas.1834524100.
18. Lemos M.C., Thakker R.V. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum. Mutat. 2008;29(1):22-32. doi:10.1002/humu.20605.
19. Mamedova E.O., Pigarova E.A., Mokrysheva N.G., Kuznetsov S N., Kim I.V., Kuznetsov N.S., and others. Multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome and familial isolated hyperparathyroidism. Klinich-eskaya meditsina. 2015;93(11):73-7. (in Russian) [Мамедова Е.О., Пигарова Е.А., Мокрышева Н.Г., Кузнецов С.Н., Ким И.В., Кузнецов Н.С. и др. Синдром множественных эндокринных неоплазий типа 1 и семейный изолированный гиперпаратиреоз. Клиническая медицина. 2015;93(11):73-7].
20. Bassett J.H., Forbes S.A., Pannett A.A., Lloyd S.E., Christie P.T., Wooding C. et al. Characterization of mutations in patients with multiple endocrine neoplasia type 1. Am. J. Hum. Genet. 1998;62(2):232-44. doi:10.1086/301729.
21. Karges W., Jostarndt K., Maier S., Flemming A., Weitz M., Wissmann A. et al. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) gene mutations in a subset of patients with sporadic and familial primary hyperparathyroidism target the coding sequence but spare the promoter region. J. Endocrinol. 2000;166(1):1-9. doi:10.1677/ joe.0.1660001.
22. Teh B.T., Kytölä S., Farnebo F., Bergman L., Wong F.K., Weber G. et al. Mutation analysis of the MEN1 gene in multiple endocrine neoplasia type 1, familial acromegaly and familial isolated hyper-parathyroidism. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998;83(8):2621-6. doi:10.1210/jcem.83.8.5059.
23. Scillitani A., Salcuni A.S., Clemente C., Di Candia L., Graziano P., De Martino D. et al. A rare case of multiple malignant parathyroid tumors in an atypical MEN1 family with a p.D418N mutation. Niederle B Scheuba C Bichler C Riss P Selberherr Strobl St Ed Wien Klin Wochensch. 2014;126(S 3):139-70. doi:10.1007/S00508-014-0578-5.
24. Warner J., Epstein M., Sweet A., Singh D., Burgess J., Stranks S. et al. Genetic testing in familial isolated hyperparathyroidism: unexpected results and their implications. J. Med. Genet. 2004;41(3):155-60. doi: 10.1136/jmg.2003.016725.
25. Cetani F., Pardi E., Ambrogini E., Lemmi M., Borsari S., Cianferot-ti L. et al. Genetic analyses in familial isolated hyperparathyroidism: implication for clinical assessment and surgical management. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2006;64(2):146-52. doi:10.1111/j.1365-2265.2006.02438.x.
26. Chandrasekharappa S.C., Guru S.C., Manickam P., Olufemi S.E., Collins F.S., Emmert-Buck M.R. et al. Positional cloning of the gene for multiple endocrine neoplasia-type 1. Science. 1997;276(5311):404-7. doi:10.1126/science.276.5311.404.
Поступила16.10.19 Принята в печать 26.11.19
