CC BY
77
СЛОЖНОСТИ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ КОЖНЫХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПРИ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Р. Т. Таирова1-2, Т. А. Гайдина1,2 А. С. Дворников2, А. Д. Тазартукова1, О. В. Лянг1
1 Федеральный центр мозга и нейротехнологий Федерального медико-биологического агентства, Москва, Россия
2 Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н. И. Пирогова, Москва, Россия
При лечении мультиморбидных пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2 (COVID-19), необходимо проявлять внимание к возможному развитию лекарственной экзантемы (ЛЭ) в любой период времени лечения. Представлено клиническое наблюдение больной 92 лет с тяжелым течением подтвержденного ПЦР COVID-19. На фоне лечения амоксициллином/клавулановой кислотой, моксифлоксацином, ацетилцистеином, омепразолом, эноксапарином натрия на 9-й день лечения появились умеренно зудящие макулезные высыпания с тенденцией к слиянию без отрицательной динамики соматического статуса. На 15-й день лечения на фоне приема дексаметазона и хлоропирамина кожные высыпания регрессировали. Появление сыпи может быть обусловлено применением р-лактамных антибактериальных препаратов и фторхинолонов, присоединением бактериальной инфекции и иммунносупрессивным статусом пациентки старческого возраста, а также высокой вирусной нагрузкой, ассоциированной с появлением дерматологических симптомов. Отсроченное появление кожных изменений на фоне COVID-19 возможно рассматривать как «маркер» тяжести заболевания.
Ключевые слова: коронавирусная инфекция, кожные проявления, токсидермия, лекарственная экзантема
Вклад авторов: Р. Т. Таирова, Т. А. Гайдина — интерпретация данных, подготовка черновика рукописи; А. С. Дворников — анализ литературы; А. Д. Тазартукова — интерпретация данных; О. В. Лянг — подготовка черновика рукописи.
Соблюдение этических стандартов: пациентка подписала добровольное информированное согласие на лечение и публикацию данных.
[><] Для корреспонденции: Татьяна Анатольевна Гайдина
ул. Островитянова, д. 1, г. Москва, 117997; doc429@yandex.ru
Статья получена: 23.09.2020 Статья принята к печати: 08.10.2020 Опубликована онлайн: 21.10.2020 DOI: 10.24075/vrgmu.2020.062
DIFFICULTIES IN DIFFERENTIAL DIAGNOSIS OF CUTANEOUS MANIFESTATIONS IN PATIENTS WITH CORONAVIRUS INFECTION
Tairova RT1'2, Gaydina TA1,2 Dvornikov AS2, Tazartukova AD1, Lyang OV1
1 Federal Center for Brain Research and Neurotechnology of FMBA, Moscow, Russia
2 Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia
Patients with severe SARS-CoV-2 infection (COVID-19) and multiple comorbidities should be monitored for possible adverse reactions to prescribed drugs, including drug eruptions (DE) at any stage of treatment. Below, we describe a clinical case of a 92-year-old female patient with severe PCR-confirmed COVID-19. The patient was treated with amoxicillin/clavulanic acid, moxifloxacin, acetylcysteine, and sodium enoxaparin. On day 9 into treatment, the patient developed moderately itching macular rashes showing a tendency to coalesce, but overall showed no signs of deterioration. On day 15, the rashes regressed, following a short course of dexamethasone and chloropyramine. This kind of skin reaction might have been provoked by p-lactams and fluoroquinolones included in the treatment regimen, a secondary bacterial infection, compromised immunity due to advanced age, and high viral load associated with dermatological symptoms. Delayed onset of skin symptoms might be regarded as a marker of COVID-19 severity.
Keywords: coronavirus infection, skin manifestations, toxidermia, drug eruptions
Author contribution: Tairova RT, Gaydina TA: interpretation of the obtained data, manuscript draft; Dvornikov AS: literature analysis; Tazartukova AD: interpretation of the obtained data; Lyang OV: manuscript draft.
Compliance with ethical standards: the patient gave informed consent to medical treatment and publication of this case report.
[>3 Correspondence should be addressed: Tatiana A. Gaydina Ostrovityanova, 1, Moscow, 117997; doc429@yandex.ru
Received: 23.09.2020 Accepted: 08.10.2020 Published online: 21.10.2020
DOI: 10.24075/brsmu.2020.062
Этиологическая диагностика экзантем на фоне коронавирусной инфекции (КВИ), вызываемой вирусом 8АЯ8-СоУ-2 (СОУЮ-19), является сложной задачей [1-3]. Данная проблема особенно актуальна в эпидемиологический период, когда необходимо соблюдать требования по дистанцированию и использованию средств индивидуальной защиты, в том числе при осмотре кожного покрова и слизистой оболочки полости рта у пациентов с СОУЮ-19 [2, 4].
При тяжелом течении КВИ требуется назначение системной терапии несколькими препаратами без отмены жизненно необходимых, которые больные уже принимают по поводу сопутствующей патологии [5]. Эффективная стратегия фармакотерапии больных КВИ должна учитывать не только сопутствующую патологию,
но и возможные нежелательные реакции, в том числе со стороны кожного покрова. Из таких реакций наиболее распространены лекарственные экзантемы (ЛЭ), которые трудно диагностировать на ранней стадии развития; еще труднее установить причинно-следственную связь ЛЭ с приемом конкретного лекарственного препарата в случае назначения нескольких средств одновременно [6-8].
С момента начала пандемии КВИ в литературе были описаны разные кожные проявления у больных, однако специфические кожные симптомы, помогающие верифицировать диагноз КВИ, выделить пока трудно [1, 9-11]. Кожные проявления при КВИ требуют дальнейшего наблюдения, систематизации и изучения возможной связи с тяжестью процесса.
Описание клинического случая
Больная Ч., 92 года, заболела остро с появлением кашля, слабости, повышения температуры тела до 37,8 °С. Через два дня состояние резко ухудшилось, появилась одышка, озноб. Бригадой врачей скоро медицинской помощи доставлена в стационар. Со слов пациентки, контактов с пациентами с симптомами ОРВИ, похожими на COVID-19, за последние 14 дней не было. Проживает в семье с племянницей, племянница здорова. В анамнезе гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, постоянная форма фибрилляции предсердий, желчекаменная болезнь. Аллергический анамнез не отягощен. Лекарственную непереносимость отрицает.
При поступлении состояние было тяжелое. Кожный покров и видимые слизистые имели физиологическую окраску и влажность. Склеры обычной окраски. Периферические лимфоузлы не увеличены. Отеки отсутствовали. Грудная клетка цилиндрической формы, симметрична. Показатель SpО2 составлял 70%, на фоне инсуффляции увлажненного кислорода со скоростью 10 л/мин его значение достигало 95%. Аускультацию легких и сердца не проводили в связи с эпидемической обстановкой. АД — 160/80 мм рт. ст. ЧСС — 80 уд./мин. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень не увеличена. Симптомы раздражения брюшины отсутствовали. Стул регулярный. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Дизурии нет. Неврологический статус без особенностей.
Компьютерная томография (КТ): картина внебольничной полисегментарной вирусной пневмонии (КТ-3) на фоне начальных проявлений гемодинамических нарушений (интерстициальный отек легких). Результаты анализа крови: лейкоциты 9,7 х 109/л, абсолютная и относительная лимфопения (0,7 х 109/л; 7,2%), относительная моноцитопения (1,3%), абсолютный и относительный гранулоцитоз (8,9 х 109/л; 91,5%). Результаты биохимического анализа крови: повышение С-реактивного
белка до 67 мг/л, АСТ — до 56 Ед/л, АЛТ — до 41 Ед/л, D-димера — до 1817 нг/мл.
Исследование методом ПЦР соскоба из носо- и ротоглотки выявило РНК коронавируса SARS-CoV-2. Исследование проб пациентки Ч. проводили с помощью набора реагентов, предназначенных для выявления РНК вирусов SARS-CoV-2 и подобных SARS-CoV (качественный формат) в биологическом материале человека методом обратной транскрипции и ПЦР в режиме реального времени («ДНК-Технология ТС»; Россия).
Биологические образцы для тестирования методом ПЦР отбирали из носоглотки и ротоглотки.
Вирусную РНК экстрагировали из 400 мкл клинических образцов, применяя ручную методику, с использованием комплекта реагентов для выделения нуклеиновых кислот в комплектации ПРОБА-НК («ДНК-Технология»; Россия) и элюировали в 50 мкл РНК буфера.
В наборе RT-PCR SARS-CoV-2/SARS-CoV («ДНК-Технология ТС»; Россия) в качестве мишеней выбраны три участка генома: специфичные для коронавируса SARS-CoV-2 участки (канал детекции Cy5/Red) и гена E (канал детекции Rox/Orange), а также консервативный участок гена Е (канал детекции Fam/Green), общий для группы коронавирусов подобных SARS-CoV (включая SARS-CoV и SARS-CoV-2).
Анализ включает гетерологичную систему амплификации (внутренний контрольный образец (РНК-ВК) — канал детекции Hex/Yellow) для выявления возможного ингибирования ОТ-ПЦР и подтверждения целостности набора реагентов. В состав набора входит положительный контрольный образец. Детекцию проводили на амплификаторе «ДТпрайм» ( «ДНК-Технология»; Россия).
Исследовали четыре биологических образца. Взятие проб производили 28.05.20; 03.06.20; 09.06.20; 16.06.20.
В образце от 28.05.20 (первые сутки) выявлен ранний экспоненциальный рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (консервативный участок гена Е; рис. 1)
Рис. 1. Ранний экспоненциальный рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (консервативный участок гена Е) от 28.05.20 (первые сутки)
Рис. 2. Ранний экспоненциальный рост флуоресценции по каналу детекции Яох/Огапде от 28.05.20 (первые сутки)
С = 24,6, что указывает на обнаружение РНК коронавирусов подобных 8АЯ8-СоУ.
По каналу детекции Яох/Огапдв (ген Е 8АЯ8-СоУ-2; рис. 2) С = 24,5.
По каналу Су5/ЯвС (ген N 8АЯ8-СоУ-2; рис. 3) <С = 23,9 — РНК коронавируса 8АЯ8-СоУ-2.
Отсутствие детекции по каналу Hex/Yellow (рис. 4) (при наличии в постановке валидного отрицательного и положительных контролей) косвенно свидетельствует о высоком содержании РНК вируса SARS-CoV-2 в данной пробе. В образце от 03.06.20 (седьмые сутки) выявлен рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green
Протекал О Комментарий
Да га 28 Май 2020.13 26 42
SARS2,SAflS_RNA-C
Геометрический (Ср)
J'-JiE Ш Ш %- 3? I *
В • Су5
—
г /
А-1
/ / v
/ /
7 Li-
/ / Y
/ / j / А
! / /
/ I -К-
т у У у
/
\/ / / А
/ /
1Л
/ /,
/ /
У /
У
Д J 3 4 5
[ 1 [ А*»-}- м у-}992
Рис. 3. Ранний экспоненциальный рост флуоресценции по каналу Су5/ЯеС от 28.05.20 (первые сутки)
0Leg_Y [vj/Ыня t Маркер
Рис. 4. Отсутствие детекции по каналу Hex/Yellow (при наличии в постановке валидного отрицательного и положительных контролей)
(коронавирусов подобных SARS-CoV) Ct = 37,4; Hex/Yellow (ВК) Ct = 31,0; Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2) Ct = 37,5, Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2) Ct = 38.1 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.
В образце от 09.06.20 (13-е сутки) выявлен рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (коронавирусов подобных SARS-CoV) Ct = 31,9; Hex/Yellow (ВК) Ct = 30,0; Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2) Ct = 32,1; Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2) Ct = 31,8 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.
В образце от 20.06.20 (20-е сутки) выявлен рост флуоресценции по каналам детекции Fam/Green (коронавирусов подобных SARS-CoV) Ct = 34,6; Hex/Yellow (ВК) Ct = 31,0; Rox/Orange (ген E SARS-CoV-2) Ct = 34,5; Cy5/Red (ген N SARS-CoV-2) Ct = 34,7 — РНК коронавируса SARS-CoV-2.
Ген Е и ген N SARS-CoV-2 были обнаружены в каждом из четырех образцов.
С учетом данных анамнеза, клинической картины, лабораторных и инструментальных методов обследования поставлен диагноз: КВИ, вызванная COVID-19, подтвержденная, тяжелое течение. Внебольничная двусторонняя полисегментарная пневмония. По тяжести состояния пациентка госпитализирована в отделение реанимации и интенсивной терапии, где получала раствор натрия хлорида 0,9%, амоксициллин + клавулановую кислоту, моксифлоксацин, парацетамол, аскорбиновую кислоту, ацетилцистеин, омепразол, бисопролол, эноксапарин натрия. Через два дня состояние стабилизировалось, пациентка была переведена в терапевтическое отделение. На девятый день лечения на теле пациентки появились умеренно зудящие макулезные высыпания с тенденцией к слиянию (рис. 5-7). Соматический статус без отрицательной динамики. После окончания курса
антибактериальной терапии был назначен дексаметазон 16 мг/сут. внутримышечно и хлоропирамин 20 мг — 2 раза/сут. внутримышечно. На 15-й день лечения на фоне проводимой терапии кожные высыпания регрессировали. При КТ грудной клетки была выявлена положительная динамика. На 20-й день лечения пациентку выписали домой в удовлетворительном состоянии.
Обсуждение клинического случая
На сегодняшний день в литературе представлены разные клинические наблюдения, методические рекомендации, посвещенные ведению пациентов с КВИ [12, 13].
Особый интерес вызывают описания кожных проявлений инфекции, имеющих разные морфологический характер и временной период. Возможные причины кожных изменений в настоящее время изучают, а их точная диагностика необходима для выработки верной тактики ведения пациента [4].
Так, сообщалось о наличии кожных проявлений у 18 из 88 (20,4%) госпитализированных пациентов с тяжелым течением КВИ в виде «эритематозной сыпи», «широко распространенной крапивницы» и «везикул, похожих на ветряную оспу», причем у восьми пациентов сыпь появилась в начале заболевания, у 10 — после госпитализации [14].
Описаны петехиальные и пурпурные высыпания, преходящие ретикулярные ливедо и акроишемические изменения [15]. Остается открытым вопрос, связаны ли эти проявления напрямую с COVID-19, поскольку и вирусные инфекции, и нежелательные лекарственные реакции являются частыми причинами экзантем.
Мы наблюдали пациентку старческого возраста с тяжелым течением КВИ и наличием сопутствующей
патологии. На девятый день лечения на теле пациентки появились умеренно зудящие макулезные высыпания с тенденцией к слиянию. Установить взаимосвязь кожных проявлений, представляющих собой инфекционно-аллергическое поражение кожи, с COVID-19 представляется сложным. Литературные данные свидетельствуют о появлении многообразных кожных реакций в период со второго дня до второй недели заболевания.
Важным критерием для различия между вирусными инфекциями и нежелательными лекарственными реакциями является наличие энантемы. Как показывает практика, из-за проблемы безопасности многих пациентов с симптомами КВИ не обследовали согласно общепринятому физикальному осмотру, включающему обследование полости рта. Так, при наблюдении 21 пациента с подтвержденным с помощью ПЦР COVID-19 и кожной сыпью, шесть (29%) имели энантему [15], четыре из шести (66%) были женщины, ни у одного пациента не было эритематовезикулярной энантемы. Средний период от момента появления симптомов COVID-19 и кожно-слизистых очагов поражения составил 12,3 дня (от двух до 24 дней). По мнению авторов этого наблюдения, определение морфологии сыпи, сопутствующих симптомов и наличия энантемы может быть полезным при проведении дифференциального диагноза между вирусным и лекарственным поражением кожи. Наличие пустул и пятен позволяет предположить лекарственную этиологию, в то время как петехии или везикулы с локализацией на ягодицах или акральных участках конечностей в комбинации с энантемой свидетельствуют в пользу инфекционной этиологии, особенно вирусной [15]. Некоторые гистологические особенности (паракератоз, спонгиоз, экстравазация эритроцитов) могут предположительно указывать на вирусный генез заболевания [16].
Особенностью нашего наблюдения является необходимость применения множественных ЛП у пациентки старческого возраста, что увеличивает риск развития лекарственных взаимодействий. Еще одно весомое подтверждение ЛЭ — появление сыпи после назначения лекарственной терапии, в состав которой входили р-лактамные антибактериальные препараты и фторхинолоны.
Нельзя исключить и вероятность развития кожных проявлений на фоне присоединения бактериальной инфекции и иммунносупрессивного статуса пациентки. В пользу последней версии свидетельствует сохранение антигена до 20-х суток, что свидетельствует о снижении иммунного ответа. В силу инволютивных изменений в стареющем организме снижается активность иммуннокомпетентных клеток.
С дерматологическими симптомами может ассоциироваться высокая вирусная нагрузка, что позволяет рассматривать отсроченное (на девятые сутки болезни) появление кожных симптомов в качестве «маркера» осложненного течения заболевания, которые регрессировали по мере улучшения состояния пациента.
ВЫВОДЫ
Клиническое наблюдение свидетельствует о сложности дифференциальной диагностики кожных проявлений на фоне новой КВИ. Особенно сложно определить их истинный характер у лиц старческого возраста с множественной патологией, требующей назначения многих ЛП, способных привести к ЛЭ. Следует
Рис. 5. Макулезные высыпания на коже живота с тенденцией к слиянию на девятый день лечения
Рис. 6. Макулезные высыпания на коже спины с тенденцией к слиянию на девятый день лечения
Рис. 7. Макулезные высыпания на коже бедер с тенденцией к слиянию на девятый день лечения
помнить и об особенностях инволютивных процессов, сопровождающихся снижением иммунитета. Отсроченное
Литература
1. Casas C, Catala A, Hernandez G, Rodriguez-Jimenez P, Nieto D, Rodriguez-Villa A, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. British Journal of Dermatology. 2020; 183 (1): 71-77. DOI: 10.1111/bjd.19163.
2. Almutairi N, Schwartz RA. COVID-2019 with dermatologic manifestations and implications: an unfolding conundrum. Dermatol Therapy. 2020; e13544. Available from: https://doi. org/10.1111/dth.13544.
3. Recalcati S, Barbagallo T, Frasin LA, Prestinari F, Cogliardi A, Provero MC, et al. Acral cutaneous lesions in the time of COVID-19. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (8): e346-e347. DOI: 10.1111/jdv.16533.
4. Criado PR, Abdalla BMZ, Assis IC, Blarcum de Graaff Mello C, Caputo GC, Vieira IC. Are the cutaneous manifestations during or due to SARS-CoV-2 infection/COVID-19 frequent or not? Revision of possible pathophysiologic mechanisms. Inflamm Res. 2020; 69 (8): 745-56. DOI: 10.1007/s00011-020-01370-w.
5. Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020; 395 (10223): 470-73. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9.
6. Formica D, Sultana J, Cutroneo P, et al. The economic burden of preventable adverse drug reactions: a systematic review of observational studies. Expert Opin Drug Saf. 2018; 17 (7): 68195. DOI: 10.1080/14740338.2018.1491547
7. Aung A, Tang M, Adler N, et al. Adverse Drug Reactions Reported by Healthcare Professionals: Reaction Characteristics and Time to Reporting. The Journal of Clinical Pharmacology. 2018; 58 (10): 1332-9. DOI: 10.1002/jcph.1148.
8. Gelincik A, Brockow K, Celik GE, Dona I, Mayorga C, Romano A, et al. Diagnosis and management of the drug hypersensitivity reactions in Coronavirus disease 19. Allergy. 2020; 10.1111/ all.14439. DOI: 10.1111/all.14439.
9. Marzano AV, Cassano N, Genovese G, Moltrasio C, Vena GA.
появление кожных изменений возможно рассматривать как «маркер» тяжести заболевания.
Cutaneous manifestations In patients with COVID-19: a preliminary review of an emerging issue. British Journal of Dermatology. 2020; 183 (3): 431-42. DOI: 10.1111/bjd.19264.
10. Su CJ, Lee CH. Viral exanthem in COVID-19, a clinical enigma with biological significance. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (6): e251-e252. DOI: 10.1111/jdv.16469.
11. Henry D, Ackerman M, Sancelme E, Finon A, Esteve E. Urticarial eruption in COVID-19 infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (6): e244-e245. DOI: 10.1111/jdv.16472.
12. Tang K, Wang Y, Zhang H, Zheng Q, Fang R, Sun Q. Cutaneous manifestations of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A brief review. Dermatol Ther. 2020: e13528. DOI: 10.1111/ dth.13528.
13. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 8.1 (01.10.2020), утвержденные Министерством здравоохранения РФ. Доступно по ссылке: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/ attaches/000/052/219/original/%D0%92%D1%80%D0%B5%D 0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D0% 9C%D0%A0_CDVID-19_%28v.8.1%29.pdf?1601561462.
14. Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (5): e212-e213. DOI: 10.1111/jdv.16387.
15. Jimenez-Cauhe J, Ortega-Quijano D, Prieto-Barrios M, Moreno-Arrones OM, Fernandez-Nieto D. Reply to "COVID-19 can present with a rash and be mistaken for dengue": Petechial rash in a patient with COVID-19 infection. J Am Acad Dermatol. 2020; 83 (2): e141-e142. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.04.016.
16. Diaz-Guimaraens B, Dominguez-Santas M, Suarez-Valle A, Pindado-Ortega C, Selda-Enriquez G, Bea-Ardebol S, et al. Petechial Skin Rash Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020; 156 (7): 820-22. DOI: 10.1001/jamadermatol.2020.1741.
References
1. Casas C, Catala A, Hernandez G, Rodriguez-Jimenez P, Nieto D, Rodriguez-Villa A, et al. Classification of the cutaneous manifestations of COVID-19: a rapid prospective nationwide consensus study in Spain with 375 cases. British Journal of Dermatology. 2020; 183 (1): 71-77. DOI: 10.1111/bjd.19163.
2. Almutairi N, Schwartz RA. COVID-2019 with dermatologic manifestations and implications: an unfolding conundrum. Dermatol Therapy. 2020; e13544. Available from: https://doi. org/10.1111/dth.13544.
3. Recalcati S, Barbagallo T, Frasin LA, Prestinari F, Cogliardi A, Provero MC, et al. Acral cutaneous lesions in the time of COVID-19. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (8): e346-e347. DOI: 10.1111/jdv.16533.
4. Criado PR, Abdalla BMZ, Assis IC, Blarcum de Graaff Mello C, Caputo GC, Vieira IC. Are the cutaneous manifestations during or due to SARS-CoV-2 infection/COVID-19 frequent or not? Revision of possible pathophysiologic mechanisms. Inflamm Res. 2020; 69 (8): 745-56. DOI: 10.1007/s00011-020-01370-w.
5. Wang C, Horby PW, Hayden FG, Gao GF. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020; 395 (10223): 470-73. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9.
6. Formica D, Sultana J, Cutroneo P, et al. The economic burden of preventable adverse drug reactions: a systematic review of observational studies. Expert Opin Drug Saf. 2018; 17 (7): 68195. DOI: 10.1080/14740338.2018.1491547
7. Aung A, Tang M, Adler N, et al. Adverse Drug Reactions Reported
by Healthcare Professionals: Reaction Characteristics and Time to Reporting. The Journal of Clinical Pharmacology. 2018; 58 (10): 1332-9. DOI: 10.1002/jcph.1148.
8. Gelincik A, Brockow K, Celik GE, Dona I, Mayorga C, Romano A, et al. Diagnosis and management of the drug hypersensitivity reactions in Coronavirus disease 19. Allergy. 2020; 10.1111/ all.14439. DOI: 10.1111/all.14439.
9. Marzano AV, Cassano N, Genovese G, Moltrasio C, Vena GA. Cutaneous manifestations in patients with COVID-19: a preliminary review of an emerging issue. British Journal of Dermatology. 2020; 183 (3): 431-42. DOI: 10.1111/bjd.19264.
10. Su CJ, Lee CH. Viral exanthem in COVID-19, a clinical enigma with biological significance. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (6): e251-e252. DOI: 10.1111/jdv.16469.
11. Henry D, Ackerman M, Sancelme E, Finon A, Esteve E. Urticarial eruption in COVID-19 infection. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (6): e244-e245. DOI: 10.1111/jdv.16472.
12. Tang K, Wang Y, Zhang H, Zheng Q, Fang R, Sun Q. Cutaneous manifestations of the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A brief review. Dermatol Ther. 2020: e13528. DOI: 10.1111/ dth.13528.
13. Vremennye metodicheskie rekomendacii 'Profilaktika, diagnostika i lechenie novoj koronavirusnoj infekcii (COVID-19)'. Versija 8.1 (01.10.2020), utverzhdennye Ministerstvom zdravoohranenija RF. Available from: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/ attachments/attaches/000/052/219/original/%D0%92%D1%
80%D0%B5%D0%BC%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1% 8B%DO%B5_%DO%9C%DO%AO_COVID-19_%28V.8.1%29. pdf?1601561462. Russian.
14. Recalcati S. Cutaneous manifestations in COVID-19: a first perspective. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2020; 34 (5): e212-e213. DOI: 10.1111/jdv.16387.
15. Jimenez-Cauhe J, Ortega-Quijano D, Prieto-Barrios M, Moreno-Arrones OM, Fernandez-Nieto D. Reply to "COVID-19 can
present with a rash and be mistaken for dengue": Petechial rash in a patient with COVID-19 infection. J Am Acad Dermatol. 2020; 83 (2): e141-e142. DOI: 10.1016/j.jaad.2020.04.016. 16. Diaz-Guimaraens B, Dominguez-Santas M, Suarez-Valle A, Pindado-Ortega C, Selda-Enriquez G, Bea-Ardebol S, et al. Petechial Skin Rash Associated With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Infection. JAMA Dermatol. 2020; 156 (7): 820-22. DOI: 10.1001/jamadermatol.2020.1741.
