CC BY
33
СЛУЧАЙ ИЗ ПРАКТИКИ
СЛОЖНОСТИ ДИАГНОСТИКИ ЭНДОГЕННОГО ГИПЕРКОРТИЦИЗМА
УДК 616.453-008.61-006-07 14.01.02 — эндокринология Поступила 15.11.2021
Ю.У. Шарипова1, Т.е. Йылмаз1, Ф.В. Валеева1, A.A. Абакумова2
^ГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России, Казань; 2ФГА0У ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Казань
Представлен случай диагностики болезни Иценко-Кушинга (БИК). В данном клиническом случае метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов с использованием стимуляционного объекта помог подтвердить центральный генез АКТГ-зависимого гиперкортицизма — БИК, а метод позитронно-эмиссионной компьютерной томографии указал точную локализацию кортикотропиномы.
Ключевые слова: гиперкортицизм; болезнь Иценко-Кушинга; метод селективного забора крови из нижних каменистых синусов.
DIFFICULTIES IN DIAGNOSIS ENDOGENOUS HYPERCORTICISM
Y. U. Sharipova1, T. S. Yylmaz1, F. V. Valeeva1, A. A. Abakumova2
1 Kazan State Medical University, Republic of Tatarstan;
2University Clinic of Kazan Federal University, Republic of Tatarstan
A case of diagnostics of Itsenko-Cushing's disease (DIK) is presented. The method of selective blood sampling from the lower stony sinuses using a stimulation object helped to confirm the central genesis of ACTH-dependent hypercortisolism — DIK, and the method of positron emission computed tomography indicated the exact localization of corticotropinomas.
Key words: hypercortisolism; Itsenko-Cushing's disease; the method of selective blood sampling from the Lower stony sinuses.
Гиперкортицизм — это синдром, включающий в себя группу заболеваний и состояний организма, характеризующихся длительным и чрезмерно высоким воздействием глюкокортикостероидных гормонов [1].
Согласно этиопатогенетической классификации [2, 3], выделяют экзогенный гиперкортицизм (вследствие приема глюкокортикоидов по медицинским показаниям), функциональный гиперкортицизм (развивающийся при ожирении, сахарном диабете, алкоголизме, заболеваниях печени, беременности и т.д.) и эндогенный гиперкортицизм. Данные анамнеза, оценка получаемой пациентом лекарственной терапии (в том числе и местно), результаты лабораторных исследований, а также изменение уровня кортизола крови в ответ на проведение малой дек-саметазоновой пробы позволяют достаточно точно и быстро подтвердить или исключить наличие эндогенного гиперкортицизма [4].
Основные сложности возникают при проведении топической диагностики эндогенного гиперкортициз-ма. Тестом первой линии является большая декса-метазоновая проба. При центральном генезе АКТГ-зависимого гиперкортицизма — болезни Иценко-Кушинга — уровень кортизола снижается более чем на 50% от исходного, при кортикостероме и эктопи-рованном АКТГ-синдроме не происходит уменьшения уровня кортизола. В дальнейшем проводится магнитно-резонансная томография (МРТ) для выявления аденомы гипофиза, компьютерная томография (КТ) для выявления патологии надпочечников либо онкопоиск АКТГ-продуцирующей опухоли.
К сожалению, все чаще встречаются пациенты с несоответствием результатов лабораторных и инструментальных методов исследований, у которых в ходе МРТ с контрастным усилением визуализировать аденому не представляется возможным.
У таких пациентов окончательно установить генез гиперкортицизма поможет только процедура селективного забора крови из нижних каменистых синусов с использованием стимуляционного объекта (в этих целях применяют десмопрессин 8 мкг). Выполняют пункцию бедренной вены, катетеры ставят в правом и левом нижнем каменистых синусах, начинают процедуру одномоментного забора крови из синусов (центр) и нижней полой вены (периферия). Через 5 мин внутривенно вводят стимулятор — десмопрес-син в дозе 8 мкг с одномоментным забором крови, повторно кровь берут через 3, 5 и 10 мин. Чтобы подтвердить правильность установки катетеров, до введения десмопрессина исследуют кровь на пролактин и рассчитывают его градиент. После окончания пробы рассчитывают градиенты АКТГ между центром и периферией до и после введения десмопрессина. Значения >2 до стимуляции и >3 — после подтверждают центральный генез АКТГ-зависимого гиперкортицизма (БИК) [4, 5]. Дополнительно рассчитыва-
ют АКТГ/пролактин-нормализованное соотношение, где значение градиента >1,18 указывает на болезнь Иценко-Кушинга [6].
Представленный ниже клинический случай демонстрирует высокую информативность процедуры селективного забора крови из нижних каменистых синусов для диагностики болезни Иценко-Кушинга, а соответственно, позволяет как можно раньше начать терапию для предотвращения развития осложнений.
Пациентка Ш., 45 лет, поступила в отделение эндокринологии ФГАОУ ВО «КФУ» города Казани в ноябре 2016 г. с жалобами на выраженную слабость в мышцах верхних и нижних конечностей, повышение АД до 150/10 мм рт.ст, прибавку массы тела, «лунообразный» овал лица, непропорциональное распределение подкожно-жировой клетчатки, появление растяжек на животе, сухость во рту, боли в нижних конечностях, зябкость стоп, образование гематом на верхних и нижних конечностях, носовые кровотечения.
Анамнез жизни: сахарный диабет 2-го типа; остео-пороз (3-кратные нетравматические переломы, остеопения по результатам рентгеновской денси-тометрии); генерализованный остеоартроз; хронический гастро-дуоденит вне обострения, холе-цистэктомия (2016 г.); мочекаменная болезнь почек.
Из анамнеза: пациентка считает себя больной с 2014 г, когда появилась общая и мышечная слабость. В феврале 2015 г. обратилась к эндокринологу по месту жительства. Назначены лабораторные исследования: уровень кортизола крови утром 9,3 мкг/дл (3,7-19,4). АКТГ 25,75 пг/мл (7,263,3). Рекомендована повторная консультация через 6-12 мес.
За этот промежуток времени появились все вышеперечисленные жалобы. С диагнозом ««эндогенный гиперкортицизм?» пациентку направили на госпитализацию в эндокринологическое отделение ФГАОУ ВО «КФУ».
При объективном осмотре (см. рисунок): рост 164 см, вес 94 кг, ИМТ 34,9 кг/м2. АД 150/100 мм рт. ст. Пульс 90 ударов в минуту. Температура тела 36,5°С. Подкожно-жировая клетчатка развита избыточно, распределена неравномерно по ««кушин-гоидному типу», в над- и подключичных областях ««подушки» из подкожно-жировой клетчатки. На передней поверхности живота стрии багрового цвета. Мраморность кожных покровов, матронизм лица. Пастозность голеней. В легких дыхание везикулярное, хрипы не прослушиваются. ЧД 19 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичны. ЧСС 90 ударов в минуту. АД 150/90 мм рт.ст. Живот увеличен в объеме за счет подкожно-жировой клетчатки, при пальпации мягкий, безболезненный.
Симптом «поколачивания» отрицательный с обеих сторон. Щитовидная железа не увеличена, мяг-коэластической консистенции, безболезненная.
Результаты лабораторных исследований: кор-тизол крови в 8.00 — 20,7 мкг/дл (5-25), кортизол крови в 23.00 — 30,5 мкг/дл (2,5-12,5), уровень свободного кортизола в суточной моче 693 нмоль/л (<485,6) — свидетельствовали о наличии гиперкор-тицизма и нарушении циркадного ритма синтеза кортизола. В ходе малой дексаметазоновой пробы не произошло подавления уровня кортизола (кортизол крови утром до пробы 13,9 мкг/дл, после пробы — 29,7 мкг/дл), что свидетельствовало об эндогенном генезе гиперкортицизма. Уровень АКТГ крови 31 пг/мл (<46).
Согласно Клиническим рекомендациям, уровень АКТГ выше 10 пг/мл — показание для проведения МРТ головного мозга с контрастированием. Заключение МРТ головного мозга: гипофиз интра-селлярной локализации, размеры не увеличены, структура с мелкокистозными сливными включениями (до 1-2 мм) в аденогипофизе. Воронка гипофиза не деформирована. В параселлярных зонах без очаговых образований.
Отсутствие визуализации аденомы гипофиза — показание для большой дексаметазоновой пробы. В ходе данного исследования уровень кортизола крови был подавлен более чем на 80% (снижение кортизола крови с 33,30 до 4,84 мкг/дл), что могло свидетельствовать в пользу центрального гене-за АКТГ-зависимого гиперкортицизма.
На основании исследований пациентке был выставлен диагноз ««Болезнь Иценко-Кушинга, гипоталамо-гипофизарный вариант». Рекомендации при выписке: кетоконазол 200 мг два раза в сутки, бромокриптин по 1 таблетке два раза в день. Через 1 мес отмечалась положительная динамика (уровень свободного кортизола суточной мочи снизился до 201,9 нмоль/сут (<485,6)). К сожалению, дальнейшая терапия данными препаратами была приостановлена в связи с развитием токсического дерматита.
В декабре 2017 г. в связи с ухудшением состояния, для дообследования и решения вопроса о дальнейшей тактике лечения, пациентка госпитализирована в эндокринологическое отделение города Казани. На фоне большой дексаме-тазоновой пробы подавления кортизола не произошло (кортизол крови до пробы 168 нмоль/л, после приема дексаметазона — 719 нмоль/л). Выполнена КТ органов брюшной полости с контрастированием. Заключение: в проекции правой ножки правого надпочечника определяется овальной формы, объемное образование размером 14х23х11 мм, с четкими и ровными контурами, плотностью до +4HU в нативную, с накоплением контраста в артериальную фазу до +37HU
и вымыванием в отсроченную фазу до +20HU. В проекции левой ножки левого надпочечника определяется овальной формы, объемное образование, размером 40х29х19 мм, с четкими и ровными контурами, плотностью до +4HU в нативную, с накоплением контраста в артериальную фазу до +33HU и вымыванием в отсроченную фазу до +17HU.
Данная клиническая картина была расценена как аденоматоз надпочечников на фоне АКТГ■продуцирующей опухоли гипофиза. Ввиду отсутствия визуализации аденомы гипофиза осуществить нейрохирургическое вмешательство не представлялось возможным. Пациентка была направлена на лечение в хирургическое отделение МКДЦ города Казани для решения вопроса об удалении новообразований надпочечников.
Во время госпитализации в хирургическом отделении МКДЦ пациентке повторно были проведены гормональные исследования. Автономия надпочечников была исключена, так как на фоне большого дексаметазонового теста произошло подавление синтеза кортизола более чем на 50% (исходный уровень кортизола крови 327,03 нмоль/л, после 8 мг дексаметазона — 115,54 нмоль/л), что свидетельствовало о сохранности реакции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, подтверждая АКТГ-зависимый эндогенный гиперкор-тицизм. Проведено трехкратное измерение уровня АКТГ: 6,35, 13,20, 31,05 пг/мл. На повторном МРТ гипофиза с контрастированием — картина кист аденогипофиза. Подтверждение диагноза болезни Иценко-Кушинга требовало выполнения селективного забора крови из нижних каменистых синусов с использованием стимуляционного объекта. Пациентка была направлена в НМИЦ им. В.А. Ал-мазова.
В октябре 2018 г. в условиях рентгеноперацион-ной выполнена катетеризация нижних каменистых синусов и периферической вены с медикаментозной стимуляцией десмопрессином. Осложнений в процессе проведения процедуры не было. По результатам исследования получен градиент АКТГ между правым каменистым синусом и правой локтевой веной до стимуляции десмопресси-ном — 15 (точка разделения более 2), после стимуляции десмопрессином — 35,5 (точка разделения более 3). На основании расчетного АКТГ/ пролактин-нормализованного соотношения после стимуляции получен градиент справа 13,9 (точка разделения более 1,18), что подтверждает болезнь Иценко-Кушинга.
Назначена терапия кетоконазолом в дозе 200 мг один раз в сутки. В связи с невозможностью определить локализацию опухоли рекомендовано ПЭТ/КТ головы с 18F-фтордезоксиглюкозой. На серии ПЭТ хиазмально-селярной области на дне
Внешний вид пациентки Ш. на момент поступления в отделение эндокринологии «КФУ» в ноябре 2016 г.: багровые стрии на животе, мраморность кожных покровов, диспластическое ожирение
гипофизарной ямки выявлен фокус повышенного накопления РФП овальной формы со сцинтигра-фическими размерами 7,7х10,5х3,7 мм. Деструктивных и остеобластических изменений в костях черепа не обнаружено. После консультации нейрохирургом принято решение о проведении транс-сфеноидального эндоскопического удаления кор-тикотропиномы.
Выполнено иммуногистологическое исследование послеоперационного материала: материал макроаденомы представлен главным образом фрагментами нейрогипофиза и аденогипофиза с обилием клеток Крука, типовой мозаичной экспрессией АКТГ. В крае одного из фрагментов определяется крошечный островок с измененной гистоархитектоникой (солидный рост с исчезновением экспрессии Collagen IV вокруг адено-меров) из клеток с базофильной цитоплазмой, интенсивной диффузной экспрессией АКТГ. Гистологическая картина не позволяет исключить АКТГ-продуцирующую аденому гипофиза. Косвенные признаки гиперкортицизма в участках аде-ногипофиза.
Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Развившаяся вторичная надпо-чечниковая недостаточность на следующий день после операции (уровень кортизола крови
70 нмоль/л) потребовала назначения заместительной гормональной терапии с постепенным снижением дозы.
Пациентка выписалась из отделения с заключительным клиническим диагнозом:
«Болезнь Иценко-Кушинга. Транссфеноидальное эндоскопическое удаление АКТГ-продуцирующей макроаденомы гипофиза. Вторичная надпочечни-ковая недостаточность. Катетеризация нижних каменистых синусов. Двухсторонняя узловая гиперплазия надпочечников. Ожирение II ст. Вторичная артериальная гипертензия. Вторичный сахарный диабет. Стероидный остеопороз (низкотравматичные переломы в анамнезе)».
Рекомендовано: прием преднизолона (5 мг в 8.00, 2,5 мг в 17.00), метформин 1000 мг в сутки, анти-гипертензивная терапия, бисфосфонаты, препараты кальция, витамин Д, наблюдение эндокринолога, нейрохирурга, кардиолога, офтальмолога по месту жительства.
Таким образом, в описанном клиническом случае селективный забор крови из нижних каменистых синусов помог подтвердить болезнь Иценко-Кушинга, а проведение ПЭТ-КТ указало точную локализацию данной опухоли. Это позволило предпринять своевременное оперативное вмешательство и приостановить развитие осложнений гиперкортицизма.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Трошина Е.А., Бельцевич Д.Г., Молашенко Н.В., Газизо-ва Д.О. Диагностика, дифференциальная диагностика и лечение эндогенного гиперкортицизма. Проблемы эндокринологии 2010; 56(2): 53-63. Troshina E.A., Bel'tsevich D.G., Molas-henko N.V., Gazizova D.O. Diagnosis, differential diagnosis, and treatment of endogenous hypercorticism. Problemy endokrinolo-gii 2010; 56(2): 53-63.
2. Кирилюк М.Л. Диагностика и лечение гипофизарно-го синдрома Кушинга. Международный эндокринологический журнал 2014; 6: 182-193. Kirilyuk M. L. Diagnosis and treatment of hypophyseal cushing's syndrome. Mezhdunarodnyy endokrino-logicheskiy zhurnal 2014; 6: 182-193.
3. Тишковский С.В., Никонова Л.В., Давыдчик Э.В., Гулин-ская О.В., Дорошкевич И.П. Гиперкортизолизм: классификация, патогенез, клиника. Диагностика эндогенного гиперкор-тизолизма. Журнал Гродненского государственного медицинского университета 2017; 15(5): 485-491. Tishkovskiy S.V., Nikonova L.V., Davydchyk E.V., Gulinskaya O.V., Doroshkev-ich I.P. Hypercortisolism: classification, pathogenesis, clinical manifestations. Diagnosis of endogenous hypercortisolism. Zhur-nal Grodnenskogo gosudarstvennogo meditsinskogo universiteta 2017; 15(5): 485-491.
4. Мельниченко Г.А., Дедов И. И., Белая Ж. Е., Рожинская Л.Я., Вагапова Г.Р., Волкова Н.И., Григорьев А.Ю., Гринева Е. Н., Ма-рова Е.И., Мкртумян А.М., Трунин Ю.Ю., Черебилло В.Ю. Бо-
лезнь Иценко-Кушинга: клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения. Проблемы эндокринологии 2015; 61(2): 55-77. Mel'nichenko G.A., Dedov I.I., Belaya Zh.E., Ro-zhinskaya L.Ya., Vagapova G.R., Volkova N.I., Grigor'ev A.Yu., Gri-neva E.N., Marova E.I., Mkrtumyan A.M., Trunin Yu.Yu., Cherebil-lo V. Yu. Cushing's disease: the clinical features, diagnostics, differential diagnostics, and methods of treatment. Problemy endokrinologii 2015; 61(2): 55-77.
5. Ситкин И.И., Малыгина А.А., Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Бурякина С.А. Значение селективного забора крови из нижних каменистых синусов для дифференциальной диагностики АКТГ-зависимого гиперкортицизма. Эндокринная хирургия 2018; 12(2): 89-95. Sitkin I.I., Malygina A.A., Belaya Zh.E., Ro-zhinskaya L.Ya., Buryakina S.A. Inferior petrosal sinus sampling in differential diagnosis of ACTH-dependent hypercortisolism. En-dokrinnaya khirurgiya 2018; 12(2): 89-95.
6. Belaya Z., Sitkin I., Rozhinskaya L., Dzeranova L., Marova E., Arapova S., Molitvoslovova N., Kolesnikova G., Melnichenko G. Usefulness of prolactin IPS/P ratio and dominant ACTH/prolactin ratio in
bilateral inferior petrosal sinus sampling with desmopressin stimulation in patients with ACTH-dependent Cushing's syndrome. J Klin Endokrinol Stoffwechs 2012; 5(Suppl 3): 21.
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:
Ю.У. Шарипова, к.м.н., ассистент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Т.С. Йылмаз, к.м.н., доцент кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
Ф.В. Валеева, д.м.н., профессор, заведующая кафедры эндокринологии ФГБОУ ВО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава России;
А.А. Абакумова, зав. отделением эндокринологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет». Для контактов: Шарипова Юлия Урановна, е-mail: [email protected]
