CC BY
41
- DOI: 10.17650/1818-8346-2021-16-2-40-47
С«)]
СМ а СМ
СМ
ев
Сложности диагностики анемий у пациентов с В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом
в И.С. Пискунова, Т.Н. Моисеева, Л.С. Аль-Ради, Л.В. Пластинина, С.Р. Горячева
^ ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Минздрава России; Россия, 125167Москва, Новый Зыковский проезд, 4
и
2 Контакты: Инга Самвеловна Пискунова piskunova.i@blood.ru
<о При хроническом лимфоцитарном лейкозе цитопении встречаются достаточно часто и могут как предшествовать
^ диагностике хронического лимфоцитарного лейкоза, так и возникать в любое время в течение заболевания. Чаще
® всего среди цитопений при хроническом лимфоцитарном лейкозе встречаются аутоиммунная гемолитическая ане-
мия, иммунная тромбоцитопения, парциальная красноклеточная аплазия. В то же время развитие цитопении может см быть связано с вытеснением элементов нормального гемопоэза опухолевыми лимфоцитами. Очень важно точно
установить причину цитопении при хроническом лимфоцитарном лейкозе, так как прогноз и терапия существенно отличаются.
см см
Ключевые слова: хронический лимфоцитарный лейкоз, аутоиммунная гемолитическая анемия, парциальная красноклеточная аплазия костного мозга, иммунная тромбоцитопения, синдром Фишера-Эванса
Для цитирования: Пискунова И.С., Моисеева Т.Н., Аль-Ради Л.С. и др. Сложности диагностики анемий у пациентов с В-клеточным хроническим лимфоцитарным лейкозом. Онкогематология 2021;16(2):40-7. DOI: 10.17650/18188346-2021-16-2-40-47.
Difficulties of anemia diagnosis in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia
I.S. Piskunova, T.N. Moiseeva, L.S. Al-Radi, L.V. Plastinina, S.R. Goryacheva
National Medical Research Center for Hematology, Ministry of Health of Russia; 4 Novyy Zykovskiy Proezd, Moscow 125167, Russia
Contacts: Inga Samvelovna Piskunova piskunova.i@blood.ru
Cytopenia commonly occurs in case of chronic lymphocytic leukemia. It can either precede the diagnosis of chronic lymphocytic leukemia or appear at any time during the disease. Autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenia, and partial red cell aplasia are most often found among cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. At the same time, the development of cytopenia may be associated with the displacement of normal hematopoiesis cells by tumor lymphocytes. It is very important to accurately diagnose and identify the cause of cytopenia in chronic lymphocytic leukemia, since the prognosis and therapy differ significantly.
Key words: chronic lymphocytic leukemia, autoimmune hemolytic anemia, partial red cell bone marrow aplasia, immune thrombocytopenia, Fisher-Evans syndrome
For citation: Piskunova I.S., Moiseeva T.N., Al-Radi L.S. et al. Difficulties of anemia diagnosis in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Onkogematologiya = Oncohematology 2021;16(2):40-7. (In Russ.). DOI: 10.17650/18188346-2021-16-2-40-47.
Введение
Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются зрелые клональные лимфоциты с характерным иммунофено-типом CD5+, CD19+, CD20+, CD23+. Для установления диагноза ХЛЛ необходимо наличие абсолютного лимфоцитоза в крови (>5 х 109/л) и иммунофенотипи-ческого подтверждения клонального лимфоцитоза
с характерным иммунофенотипом. ХЛЛ — болезнь преимущественно пожилых людей (медиана возраста 65 лет), однако встречаются случаи заболевания в более молодом возрасте [1]. В патогенезе ХЛЛ ключевую роль играют длительная антигенная стимуляция В-клеточ-ного рецептора и генетические нарушения, которые обусловливают течение и прогноз заболевания.
С одной стороны, понимание биологии опухоли, внедрение в клиническую практику новых схем терапии,
в том числе с включением таргетных препаратов, позволили значительно продлить жизнь пациентов. С другой стороны, одним из важных результатов лечения является качество жизни пациентов. Анемия и сопутствующие ей клинические проявления — существенные факторы, негативно влияющие на продолжительность и качество жизни больных. На этапе первичной диагностики анемия выявляется у 30,1 % больных ХЛЛ [1]. Патогенез анемий у больных ХЛЛ сложен и гетерогенен. Среди частых причин выделяют угнетение костномозгового кроветворения за счет инфильтрации костного мозга клональными лим-фоидными клетками и токсичность противоопухолевой терапии [2, 3]. Реже причинами анемии могут быть сопутствующие дефицитные состояния (дефицит железа, витамина В12 и фолиевой кислоты), гиперспленизм, почечная недостаточность, инфекции. Наиболее часто при ХЛЛ выявляются аутоиммунные причины депрессии красного ростка кроветворения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и парциальная краснокле-точная аплазия (ПККА) костного мозга.
Представляем обзор патогенеза редких аутоиммунных осложнений при ХЛЛ и 3 клинических случая из практики.
Патогенез аутоиммунной гемолитической анемии при хроническом лимфоцитарном лейкозе
Аутоиммунная гемолитическая анемия — гетерогенная группа аутоагрессивных заболеваний и синдромов, обусловленных разрушением эритроцитов, которые вызваны неконтролируемой продукцией антител против собственных эритроцитов [4]. ХЛЛ — самое частое гематологическое заболевание, при котором встречается АИГА (4,3—9,7 %) [5]. Основные клинические проявления АИГА—снижение уровня гемоглобина, уменьшение количества эритроцитов и увеличение абсолютного количества ретикулоцитов; отклонения параметров биохимических показателей крови — гипербилирубинемия (за счет непрямой фракции), повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови. Важнейший этап диагностики — выявление фиксированных на эритроцитах неполных тепловых агглютининов с помощью прямого антиглобулинового теста (проба Кумбса). Наиболее часто при ХЛЛ выявляются аутоан-титела с неполными тепловыми агглютининами (от 3 до 10—25 %), хотя встречаются и другие серологические варианты [6, 7]. В ряде случаев АИГА предшествует клинической манифестации заболевания, нередко затрудняя своевременную диагностику и интерпретацию изменений. В литературе описана частота выявления положительной пробы Кумбса в зависимости от стадии заболевания по Вте^ при стадии А положительная проба Кумбса обнаружена у 2,9 % больных, при стадии В — у 10,5 %, при стадии С и прогрессировании заболевания — у 18,2 %. Кроме этого, установлено, что у 90 % больных с АИГА выявляются признаки прогрессирова-ния ХЛЛ [8].
В патогенезе АИГА ключевую роль играет срыв иммунологической толерантности к собственным антигенам в результате ослабления Т-супрессорной функции иммунитета, контролирующей аутоагрессию. Активированные В-лимфоциты синтезируют антитела (иммуноглобулины принадлежащие чаще всего к классу G, реже — к М и А) против неизмененных антигенов на поверхности эритроцитов. Установлено, что В-лимфоциты при ХЛЛ в 10 % случаев продуцируют антитела класса ^М, что приводит к внутрисосудисто-му гемолизу. В случае продукции антител класса IgG разрушение эритроцитов происходит только в макрофагах селезенки [9, 10]. Показано, что прогноз течения АИГА значительно лучше при выявлении антител класса ДО [8].
Механизм аутоагрессии при ХЛЛ до сих пор малоизучен. Предполагают, что клетки ХЛЛ могут действовать как антигенпрезентирующие клетки. В этом случае возможны их связывание с поверхностными интер-нализация, процессинг и презентация пептидов эри-троцитарных антигенов клетками ХЛЛ Т-лимфоцитам, которые затем индуцируют формирование нормальными В-клетками образование антиэритроцитарного IgG [9—11]. Другой механизм может быть опосредован продукцией ингибиторных цитокинов клетками ХЛЛ, что может облегчать «ускользание» аутоиммунных клеток от апоптоза после взаимодействия с аутоантигенами и тем самым провоцировать срыв толерантности иммунной системы к собственным клеткам. В некоторых случаях клетки ХЛЛ могут быть непосредственными продуцентами моноклональных аутоантител, обычно ^М [12].
Клинический случай 1
Пациент, 49 лет, анамнез заболевания с августа 2013 г. Диагноз ХЛЛ установлен на основании выявления в крови абсолютного моноклонального В-клеточного лим-фоцитоза (CD19+CD20+CD5+CD23+), увеличения периферических лимфатических узлов до 3—4 см, наличия В-симптомов. По месту жительства были проведены 2 курса полихимиотерапии по схеме FCR (флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб), однако с учетом кратковременного эффекта (уменьшения размеров лимфатических узлов при сохраняющемся лимфоцитозе) далее были проведены другие ритуксимабсодержащие курсы: 4 цикла R-СОР — без существенной динамики; 6 курсов R-СНОР. В связи с непрерывно рецидивирующим течением заболевания, недостаточным эффектом, развитием резистентности к химиотерапии пациент обследован в НМИЦ гематологии.
При обследовании пациента в октябре 2015г.: состояние средней тяжести, обусловленное опухолевой интоксикацией (общая слабость, потливость, снижение массы тела), субфебрильной лихорадкой. Выявлены генерализованная лимфаденопатия (увеличение периферических, внутригрудных, внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов максимально до 5 см), спленомегалия +2 см
см а
см
см ев
см а
см
см
cv а сч
CV CS
CV а CV
«V
из-под реберной дуги (по данным ультразвукового исследования (УЗИ) размер 158 х 62 мм). В гемограмме концентрация гемоглобина 125 г/л, количество эритроцитов 4,1 х 1012/л, ретикулоцитов 1,5 %, тромбоцитов 172 х 109/л, лейкоцитов 7,8 х 109/л, лимфоцитов 50 %. Прямая проба Кумбса положительная в титре 1:2. В биохимическом анализе крови высокая активность ЛДГ — 822 Ед/л. При молекулярном исследовании выявлен немутированный статус генов IGHV. При флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) делеции 17p13 (TP53), 11q22 (ATM), 13q14, трисомия хромосомы 12 не обнаружены. При иммунофенотипическом исследовании клеток крови выявлена моноклональная популяция В-кле-ток CD19+CD20+CD5+CD23+. Таким образом, диагноз В-клеточного ХЛЛ (В-ХЛЛ) стадии В по Binet был подтвержден.
С учетом неблагоприятных факторов прогноза (немутированный статус, непрерывно рецидивирующее течение заболевания на фоне 1-й линии терапии) с ноября 2015 г. была начата терапия ибрутинибом в редуцированной дозе 280 мг/сут (в связи с умеренным снижением скорости клубочковой фильтрации до 66мл/мин). На 25-й день терапии ибрутинибом пациент обратился с жалобами на субфебрилитет, ринит, сухой кашель. Появился кожный геморрагический синдром в виде пе-техиальных высыпаний в области нижних конечностей. При осмотре отмечена нормализация размеров периферических лимфатических узлов, печени, селезенки. В клиническом анализе крови выявлены анемия (уровень гемоглобина 86 г/л), глубокая тромбоцитопения (отсутствие тромбоцитов по данным анализатора — 0 х 109/л), количество лейкоцитов 7 х 109/л. В качестве одного из возможных механизмов развития глубокой цитопении рассматривалась вероятная гематологическая токсичность на фоне терапии ибрутинибом, в связи с чем препарат был временно отменен. Однако при дополнительном обследовании выявлены антитромбоцитарные антитела — 690 % (норма до 200 %) и положительная прямая проба Кумбса в титре 1:4—1:8, в связи с чем была диагностирована АИГА в сочетании с иммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера—Эванса).
Определена тактика терапии: начата глюкокорти-костероидная терапия (преднизолон из расчета 1 мг/кг), возобновлена терапия ибрутинибом в терапевтической дозе 420мг/сут. Геморрагический синдром был купирован в течение нескольких дней терапии преднизолоном, на 25-й день был достигнут прирост показателей крови — уровни гемоглобина 126 г/л, тромбоцитов 153 х 109/л. Прямая проба Кумбса положительная в титре 1:2. С 4-й недели терапии было начато постепенное снижение дозы пред-низолона вплоть до полной отмены, цитопения не рецидивировала. Через 12 мес терапии ибрутинибом достигнута полная клинико-гематологическая ремиссия (без оценки минимальной остаточной болезни): нормальные показатели крови; по данным УЗИ размеры периферических и висцеральных лимфатических узлов, селезенки не увеличены; прямая проба Кумбса отрицательная. До нас-
тоящего времени пациент без прогрессии ХЛЛ, продолжает получать терапию ибрутинибом. Процесс лечения проиллюстрирован на рис. 1.
250
200
150
100
- Уровень гемоглобина / - Количество тромбоцитов /
Hemoglobin level Platelets count
Рис. 1. Динамика показателей крови (концентрации гемоглобина, тромбоцитов) в период терапии преднизолоном Fig. 1. Dynamics of blood parameters (hemoglobin level, platelets count) during prednisone therapy
Представленное клиническое наблюдение демонстрирует редкий случай развития АИГА в сочетании с иммунной тромбоцитопенией (синдром Фишера— Эванса). Терапия аутоиммунной цитопении глюкокор-тикостероидами на фоне продолжения лечения основного заболевания ибрутинибом позволила купировать аутоиммунные осложнения ХЛЛ и достичь ремиссии заболевания.
Патогенез парциальной красноклеточной аплазии костного мозга
Парциальная красноклеточная аплазия костного мозга — синдром, характеризующийся глубокой анемией и отсутствием ретикулоцитов вследствие избирательного угнетения красного ростка кроветворения (отсутствие или резкое снижение количества эритрокариоцитов в костном мозге). Уровень гемоглобина у пациентов с ПККА, как правило, ниже 50 г/л, что сопровождается потребностью в заместительных трансфузиях эритроци-тарной взвесью.
Различают врожденную форму ПККА (анемия Даймонда—Блекфена) и приобретенную (вторичную). Вторичная ПККА описана при многих опухолях, наиболее часто в сочетании с неходжкинской лимфомой [12]. По данным литературы, ПККА диагностируют примерно у 1—6 % пациентов с ХЛЛ [13].
В основе развития вторичной ПККА лежат иммунологические механизмы. В отличие от антител, характерных для АИГА с неполными тепловыми агглютининами, антитела, снятые с поверхности эритроцитов больных ПККА, фиксируются ко всем донорским эритроцитам, кроме обработанных папаином
(анш-Pr(proteolytic)1d-антитела). Лабораторная диагностика ПККА основана на выявлении избирательной аплазии красного ростка кроветворения и обнаружении в сыворотке крови анти-РгИ-антител.
Среди причин развития ПККА при ХЛЛ могут быть поражение костного мозга парвовирусом В19, продукция антиэритроцитарных антител (как при АИГА) и антител к рецепторам эритропоэтина, цитотоксическое воздействие активированных лимфоцитов CD8+ [14]. Чаще всего у больных ПККА выявляют специфический вирус (парвовирус В19), избирательно поражающий эритрокариоциты костного мозга. Инфицированность вирусом в популяции достаточно велика — 60—70 % лиц имеют антитела к этому вирусу, механизм передачи — воздушно-капельный и трансфузионный [15]. Основными клетками-мишенями вируса являются эритро-бласты, в которых блокируются процессы дифферен-цировки до эритроцитов. Проникновение вируса в клетки происходит через Р-антиген эритроцитов. При отсутствии экспрессии Р-антигена на эритробластах развивается устойчивость к заражению парвовирусной инфекцией [16].
В основе тактики лечения ПККА лежат принципы терапии АИГА: назначение глюкокортикостероидов позволяет достичь ремиссии в 30—60 % случаев, однако ремиссии непродолжительные — у 80 % пациентов возникает рецидив ПККА в течение 1 года [17]. Большие успехи достигнуты при применении иммуносу-прессивной терапии (циклоспорин А, циклофосфамид, антилимфоцитарный глобулин) — ремиссии в результате лечения этими препаратами достигнуты у 73 % пациентов, что еще раз косвенно подтверждает иммунный характер ПККА [18]. Опубликованы данные о достижении устойчивых, длительных ремиссий при применении моноклональных антител — ритуксимаба и алемтузумаба [19, 20]. При этом терапия иммуносу-прессивными препаратами и/или моноклональными антителами позволит излечить ПККА без достижения ремиссии ХЛЛ.
во ретикулоцитов 1,05 %, лейкоцитоз 26 х 109/л (палоч-коядерные 3 %, сегментоядерные 24 %, количество лимфоцитов 70 %, моноцитов 2 %, базофилов 1 %), количество тромбоцитов в пределах нормальных значений — 157 х 109/л, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) 13 мм/ч. При FISH клеток костного мозга деле-ция 17p не выявлена, в 96 % ядер клеток обнаружена делеция 13q14. В миелограмме выявлено расширение лимфоидного ростка до 60,2 %, эритроидный росток сужен до 14 %. По данным биохимического анализа крови отмечалось повышение активности ЛДГдо 553 Ед/л, остальные параметры в пределах нормальных значений. Проба Кумбса отрицательная. Таким образом, гемолитический характер анемии был исключен, генез анемии оставался неясен.
С учетом анемии от терапии с включением флуда-рабина было решено воздержаться, принято решение о проведении курса полихимиотерапии по схеме RCD (ритуксимаб, циклофосфамид, дексаметазон). После 1-го курса отмечено снижение количества лейкоцитов до нормальных значений, однако сохранялась глубокая анемия, которая была расценена как специфическое проявление инфильтрации костного мозга. Второй курс был проведен по схеме FCR-lite без динамики по анемии (сохранялась зависимость от трасфузионной терапии эритроцитарной взвесью).
Проводилась ревизия возможных причин стойкой анемии. При дополнительном вирусологическом исследовании крови обнаружена ДНК парвовируса В19, что наряду с сужением красного ростка в костном мозге позволило установить диагноз ПККА. В качестве терапии парвовирусной инфекции пациентке было введено 20 г внутривенного Ig (№ 2 с интервалом 2 мес). На этом фоне достигнут положительный эффект в виде повышения концентрации гемоглобина до нормальных значений и исчезновения ДНК парвовируса В19. В настоящее время пациентка находится под динамическим наблюдением, в ремиссии В-ХЛЛ с периодом наблюдения 24 мес. Этапы лечения приведены на рис. 2.
CV а CV
CV CS
CV а CV
CV
Клинический случай 2
У пациентки, 67 лет (1950 года рождения), диагноз В-ХЛЛ стадии С по Вте1 был установлен в сентябре 2017г. на основании выявления лимфоцитарного лейкоцитоза (уровни лейкоцитов 60 х 109/л, лимфоцитов 56 %) с характерным иммунофенотипом лимфоцитов (CD5+ CD19+CD20+CD22+CD23+CD25+FMC7+CD11c+), анемии (уровень гемоглобина 59 г/л), периферической лимфа-денопатии с максимальным размером до 56 мм (подмышечный лимфатический узел). С сентября 2017 г. была начата специфическая терапия хлорамбуцилом в дозе 10 мг/м2.
В октябре 2017 г. пациентка обратилась в НМИЦ гематологии. При обследовании в анализе крови выявлена анемия — уровни гемоглобина 64 г/л, эритроцитов 1,9 х 1012/л, средний объем эритроцита 89 фл, среднее содержание гемоглобина в эритроците 31 пг, количест-
Рис. 2. Динамика концентрации гемоглобина в период иммунохимио-терапии и терапии иммуноглобулином. RCD—ритуксимаб, циклофосфамид, дексаметазон; FCR-lite — флударабин, циклофосфамид, ритуксимаб Fig. 1. Dynamics of hemoglobin level during immunochemotherapy and immunoglobulin therapy. RCD — rituximab, cyclophosphamide, dexamethasone; FCR-lite — fludarabine, cyclophosphamide, rituximab
см а
см
см ев
см а
см
см
Описание данного клинического случая свидетельствует о необходимости исключения инфицирования парвовирусом В19 во всех случаях стойкой анемии при ХЛЛ.
Редко в клинической практике встречаются случаи дебюта В-ХЛЛ с синдрома цитопении, обусловленной лимфоидной инфильтрацей костного мозга и уменьшением количества элементов нормального гемопоэза. В гемограмме вместо типичного лимфоцитарного лейкоцитоза отмечается нормальное либо сниженное количество лейкоцитов с нейтропенией, анемией и тром-боцитопенией. Выявление инфильтрации костного мозга патологическими лимфоцитами с характерным иммунофенотипом позволит безошибочно установить диагноз В-ХЛЛ. Однако возникают трудности в определении терапевтической стратегии, так как применение большинства цитостатических препаратов (флуда-рабин, бендамустин и др.) в процессе лечения приводит к развитию агранулоцитоза и повышает риск развития тяжелых инфекционных осложнений.
Клинический случай 3
Пациент, 39 лет (1980 года рождения), в анамнезе в 2010 г. оперативное лечение по поводу рака левого яичка с последующей химиотерапией; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки. В феврале 2017г. больной отметил появление прогрессирующей слабости, стойкой фебрильной лихорадки. Обратился к терапевту по месту жительства, при обследовании выявлена анемия (уровень гемоглобина до 46 г/л), в связи с чем проводились заместительные гемотрансфузии. При обращении к гематологу в апреле 2017 г. в гемограмме выявлены анемия (уровень гемоглобина до 81 г/л) на фоне трансфузий, тромбоцито-пения до 50 х 109/л, относительный лимфоцитоз до 67 % при нормальном уровне лейкоцитов 4,2 х 109/л. При имму-нофенотипическом исследовании крови данных о наличии лимфопролиферативного заболевания не получено. По данным исследования костного мозга в миелограмме: уровень лимфоцитов 74,5 %, эритроидный ряд 0 %, мегакарио-циты единичные в препарате. По результатам УЗИ органов брюшной полости размеры печени и селезенки в пределах нормальных значений, в проекции ворот селезенки визуализируются небольшие лимфатические узлы максимальным размером 25 х 14мм. По данным рентгенографии органов грудной клетки средостение нерасши-рено, легкие без очаговых и инфильтративных изменений. С предварительным диагнозом апластической анемии пациент находился на стационарном лечении, где проводились заместительные трансфузии компонентов крови.
В мае 2017г. выполнено повторное обследование. В миелограмме уровень лимфоцитов 84,3 %, эритроидный ряд 0 %, мегакариоциты единичные в препарате. По данным иммунофенотипического исследования клеток костного мозга выявлен клон с иммунофенотипом периферической В-клеточной CD5+ лимфомы с экспрессией CD79b и CD20. При цитогенетическом исследовании костного мозга
делящихся клеток не обнаружено. Трепанобиопсия костного мозга не выполнялась. На основании результатов проведенных обследований по месту жительства был установлен диагноз ХЛЛ. С июня 2017 г. больному проведен 1 курс им-мунохимиотерапии по схеме В.-СОР без существенного эффекта.
В июле 2017г. пациент был направлен в НМИЦгематологии для уточнения диагноза и тактики ведения. Данные клинического анализа крови: уровни гемоглобина 95 г/л, тромбоцитов 54 х 109/л, лейкоцитов 2,88 х 109/л (палоч-коядерные 12 %, сегментоядерные 38 %, количество лимфоцитов 42 %, моноцитов 8 %). По данным иммунофено-типического исследования клеток крови В-лимфоциты представлены популяцией CD19+к—/X—CD5+CD23+CD25+ CD200+CD22+CD20-CD79b-CD43-CD20-, котораямо-жет соответствовать ХЛЛ на фоне терапии ритуксима-бом. Данные иммунохимического анализа крови: уровни нормальных ^ в пределахреференсных значений. При вирусологическом исследовании ДНК цитомегаловируса, вируса Эпштейна—Барр, герпес-вируса 6-го типа, парвовируса В19 не выявлена, обнаружены антитела класса IgG к ци-томегаловирусу в титре 1:3200. Выполнена трепанобио-псия крыла подвздошной кости; при гистологическом исследовании морфологическая картина характеризует поражение при лимфоме/лейкозе, при иммуногистохимиче-ском исследовании клетки лимфоидной инфильтрации CD19+, CD5+, CD23+. Цитогенетическое исследование клеток костного мозга: материал неинформативен. Таким образом, был подтвержден диагноз В-ХЛЛ стадии С, атипичное течение (отсутствие лимфоцитоза, выраженной лимфаденопатии, 3-ростковая цитопения).
С учетом наличия глубокой цитопении проведение стандартных курсов полихимиотерапии с включением флударабина или бендамустина не представлялось возможным, в связи с чем были даны рекомендации по лечению по схеме RCD. С июля по ноябрь 2017 г. больному было проведено 3 курса RCD. На фоне терапии отмечены незначительное улучшение лабораторных показателей крови и уменьшение зависимости от трансфузий гемо-компонентов.
Сучетом недостаточного эффекта от терапии пациент был повторно обследован в НМИЦ гематологии в ноябре 2017г. В гемограмме сохранялись анемия (уровень гемоглобина 67г/л), тромбоцитопения (62 х 109/л), лейкопения (1,9 х 109/л) (палочкоядерные 3 %, сегментоядерные 62 %, количество лимфоцитов 30 %, эозино-филов 4 %, моноцитов 1 %), СОЭ 85 мм/ч. По данным биохимического анализа крови отмечалось повышение активности аланинаминотрансферазы до 744 Ед/л, ас-партатаминотрансферазы до 541 Ед/л, уровней щелочной фосфатазы до 139 Ед/л, билирубина до 28,9 мкмоль/л, железа до 57 мкмоль/л, ферритина до 1500 нг/мл, С-ре-активного белка до 26 %. Данные морфологического исследования костного мозга: уровень лимфоцитов 68 %, увеличено количество моноцитов до 6,4 %, редукция эритроидного ряда 1,2 %, мегакариоциты единичные. При гистологическом исследовании костного мозга
морфологическая картина характеризует субстрат В-ХЛЛ с признаками реактивной миелодисплазии. При стандартном цитогенетическом исследовании клеток костного мозга выявлен клон с гипоплоидным набором хромосом и комплексными нарушениями кариотипа: потерей Y-хромосомы, моносомией по хромосоме 6, дериватом хромосомы 10, де-лецией длинного плеча хромосомы 13, робертсоновской транслокацией der (21;22).
С учетом повышения активности печеночных транс-аминаз, отрицательных результатов теста на вирусные гепатиты было заподозрено развитие токсического гепатита, в связи с чем пациент получал симптоматическую терапию, терапию преднизолоном в дозе 90 мг/сут в течение недели с последующим снижением дозы.
На этом фоне состояние без динамики, сохранялись повышение активности печеночных трансаминаз, гипоаль-буминемия, появление периферических отеков, уровень гемоглобина составлял 46 г/л. По данным компьютерной томографии наблюдалась картина правосторонней полисегментарной интерстициальной пневмонии. С учетом тяжести состояния пациента, обусловленной инфекционными осложнениями, глубокой цитопенией, печеночной дисфункцией, были начаты массивная антибактериальная терапия, эмпирическая противовирусная терапия ганци-клавиром 10мг/кг/сут. На фоне терапии течение вирусной инфекции было купировано, состояние стабилизировалось.
С учетом глубокой цитопении на фоне инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, инфекционных осложнений был проведен курс противоопухолевой терапии кладрибином 10мг/сут подкожно в 1-2-й дни, дексамета-зоном 8мг/сут в 1-4-й дни (с 22.01.2018 по 23.01.2018). На этом фоне была достигнута положительная динамика — отмечалось восстановление показателей клинического и биохимического анализов крови, регрессировали инфекционные осложнения. В гемограмме через 3 мес после применения кладрибина (апрель 2018 г.): уровни гемоглобина 150 г/л, тромбоцитов 163 х 109/л, лейкоцитов 5,2 х 109/л, лимфоцитов 31 % (сегментоядерные 55 %). Таким образом, после ведения 20 мг кладрибина была достигнута ремиссия В-ХЛЛ (рис. 3).
Спустя 2 года ремиссии, в марте 2020 г., на фоне появления общей слабости в гемограмме были выявлены снижение уровней гемоглобина до 102 г/л и тромбоцитов до 90 х 109/л, лейкоцитоз до 13 х 109/л, увеличение периферических лимфатических узлов до 4 см. В мае 2020 г. в гемограмме — анемия 96 г/л, макроцитоз (средний объем эритроцита 106 фл), тромбоцитопения тяжелой степени (3 х 109/л), уровень лейкоцитов 9,5 х 109/л, лимфоцитоз 83 % (сегментоядерные 8 %), СОЭ 83 мм/ч. В миелограмме отмечена инфильтрация костного мозга лимфоцитами 93,2 %. В трепанобиоптате наблюдалась
о -ä
% с
1бин / bine
Cladr
г _
200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0
-о4
у J*
Рис. 3. Динамика концентрации гемоглобина до лечения кладрибином и после него
Fig. 3. Dynamics of hemoglobin level before and after cladribine therapy
диффузно-интерстициальная лимфоидная инфильтрация. При иммунофенотипировании клеток костного мозга выявлена моноклональная популяция В-лимфоцитов CD19+K(low)CD5+CD23+CD43+CD81—CD79b—. При УЗИ органов брюшной полости обнаружена внутрибрюш-ная, забрюшинная лимфаденопатия (до 5 см), размер селезенки 148 х 52мм, паренхима с диффузно-очаговой лимфоидной инфильтрацией. Установлена картина раннего рецидива В-ХЛЛ, требующего начала специфической терапии.
Таким образом, в тех случаях, когда цитопения при ХЛЛ обусловлена тотальной инфильтрацией костного мозга лимфоцитами и применение стандартных курсов химиотерапии может привести к усугублению аплазии костного мозга и критической нейтропении, использование кладрибина может рассматриваться в качестве альтернативной терапевтической стратегии.
Заключение
Несвоевременная диагностика и неадекватное лечение цитопенических состояний могут существенно усугубить тяжесть состояния пациента. Во всех случаях развития необъяснимой цитопении требуются тщательная ревизия диагноза, проведение дифференциальной диагностики возможных причин цитопении, в том числе аутоиммунного, вирусного и иного генеза. До настоящего времени остается нерешенным вопрос об оптимальной последовательности отдельных этапов терапии аутоиммунных осложнений, в особенности трудно диагностировать причину развития цитопении на фоне проведения специфического лечения. Данных в этой области недостаточно, и необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальных схем лечения в каждом конкретном случае.
CV а CV
CV CS
CV а CV
CV
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
CV а CV
CV
ев
cv а сч
ev
1. Truong P.T., Parhar T., Hart J. et al. Population-based analysis of the frequency of anemia and its management before and during chemotherapy in patients
with malignant lymphoma. Am J Clin Oncol 2010;33(5):465-8. DOI: 10.1097/ COC.0b013e3181b4b147.
2. Hallek M., Fischer K., Fingerle-Rowson G. et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients
with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376:1164-74. DOI: 10.1016/ S0140-6736(10)61381-5.
3. Robak T., Dmoszynska A., Solal-Céligny P. et al. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine
and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2010;28:1749-55. DOI: 10.1200/JCO.2009.26.4556.
4. Цветаева Н.В., Никулина О.Ф. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунных гемолитических анемий. М., 2014. 19 с. Доступно по: http://zdravalt.ru/upload/iblock/2df/2df 466acfd766adc77c674f89183bc2c.pdf. [Tsvetaeva N.V., Nikulina O.F. Clinical guidelines for the diagnosis and treatment
of autoimmune hemolytic anemias. Moscow, 2014. 19 p. Available at: http://zdravalt.ru/ upload/iblock/2df/2df466acfd766adc77c674 f89183bc2c.pdf. (In Russ.)].
5. Moreno C., Hodgson K., Ferrer G. et al. Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia: prevalence, clinical associations, and prognostic significance. Blood 2010;116(23):4771-6. DOI: 10.1182/ blood-2010-05-286500.
6. Barcellini W., Montesano R., Clerici G. et al. In vitro production of anti-RBC antibodies and cytokines in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 2002;71(3):177-83. DOI: 10.1002/ ajh.10210.
7. Волкова М.А. Хронический лимфолей-коз. Клиническая онкогематология.
М.: Медицина, 2001. С. 376-392. [Volkova M.A. Chronic lymphocytic leukemia. Clinical oncohematology. Moscow: Meditsina, 2001. Pp. 376-392. (In Russ.)].
8. Visco C., Barcellini W., Maura F.
et al. Autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. Am J Hematol 2014;89(11):1055-62. DOI: 10.1002/ ajh.23785.
9. Kipps T.J., Carson D.A. Autoantibodies
in chronic lymphocytic leukemia and related systemic autoimmune diseases. Blood 1993;81(10):2475-87.
10. Hodgson K., Ferrer G., Montserrat E., Moreno C. Chronic lymphocytic leukemia and autoimmunity:
a systematic review. Haematologica 2011;96(5):752-61. DOI: 10.3324/ haematol.2010.036152.
11. Rogers K.A., Woyach J.A. Secondary autoimmune cytopenias in chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol 2016;43(2):300-10. DOI: 10.1053/ j.seminoncol.2016.02.011.
12. Strati P., Caligaris-Cappio F. A matter
of debate in chronic lymphocytic leukemia: is the occurrence of autoimmune disorders an indicator of chronic lymphocytic leukemia therapy? Curr Opin Oncol 2011;23(5):455-60. DOI: 10.1097/ CCO.0b013e328348c683.
13. Ягужинская О.Е., Пивник А.В., Февралева И.С. и др. Диагностика инфекции парвовирусом В19 у гематологических больных в сочетании
с парциальной красноклеточной аплазией костного мозга. Терапевтический архив 2001;73(8):50-6. [Yaguzhinskaya O.E., Pivnik A.V., Fevraleva I.S. et al. Diagnosis of parvovirus B19 infection in hematological patients in combination with partial red cell bone marrow aplasia. Terapevticheskiy arkhiv = Therapeutic Archive 2001;73(8):50-6. (In Russ.)].
14. Robert T., Means Jr. Pure red cell aplasia. Blood 2016;128:2504-9. DOI: 10.1182/ blood-2016-05-717140.
15. Кравченко С.К., Браун К.Е., Грин С. и др. Диагностика В19 парвовирусной инфекции у больных анемиями. Сибирский онкологический журнал. Проблемы гематологии и переливания крови 1996:2:30-4. [Kravchenko S.K.,
Braun K.E., Grin S. et al. Diagnosis of B19 parvovirus infection in patients with anemia. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal. Problemy gematologii i perelivaniya krovi = Siberian Journal of Oncology. Problems of Hematology and Blood Transfusion 1996;2:30-4. (In Russ.)].
16. Лаврентьева И.Н., Антипова А.Ю. Парвовирус В19 человека: характеристика возбудителя, распространение
и диагностика обусловленной им инфекции. Инфекция и иммунитет 2013;3(4):311-22. [Lavrentyeva I.N., Antipova A.Yu. Human parvovirus B19: virus characteristics, distribution and diagnostics of parvovirus infection. Infektsiya i immunitet = Russian Journal of Infection and Immunity 2013;3(4):311-22. (In Russ.)].
17. Sawada K., Fujishima N., Hirokawa M. Acquired pure red cell aplasia: updated review of treatment. Br J Haematol 2008;142(4):505-14. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2008.07216.x.
18. Keel S., Abkowitz J.L. Pure red cell aplasia and Diamond-Blackfan anemia. In: Clinical Hematology. Eds.: Young N.S., Gerson S.L., High K.A. Mosby Elsevier, Philadelphia, USA, 2006. Pp. 169-180.
19. Stasi R., Del Poeta G., Stipa E. et al. Response to B-cell-depleting therapy with rituximab reverts the abnormalities of T-cell subsets in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2007;110(8):2924-30. DOI: 10.1182/ blood-2007-02-068999.
20. Rodon P., Breton P., Courouble G. Treatment of pure red cell aplasia and autoimmune haemolytic anemia in chronic lymphocytic leukaemia with Campath-1H. Eur J Haematol 2003;70(5):319-21.
DOI: 10.1034/j.1600-0609.2003.00055.x.
Вклад авторов
И.С. Пискунова: анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи;
Т.Н. Моисеева, Л.С. Аль-Ради: непосредственное участие в лечении пациентов, помощь в подготовке рукописи, окончательное одобрение рукописи;
Л.В. Пластинина, С.Р. Горячева: сбор и анализ данных, участие в лечении пациентов. Authors' contributions
I.S. Piskunova: data analysis, literature review, article writing;
T.N. Moiseeva, L.S. Al-Radi: participation in the patient treatment, article writing, final approval of the article; L.V. Plastinina, S.R. Goryacheva: data collection and analysis, participation in the patient treatment.
ORCID авторов / ORCID of authors
И.С. Пискунова / I.S. Piskunova: https://orcid.org/0000-0003-1571-3161 Т.Н. Моисеева / T.N. Moiseeva: https://orcid.org/0000-0001-9591-8508 Л.С. Аль-Ради / L.S. Al-Radi: https://orcid.org/00 00-00 02-6702-9575 Л.В. Пластинина / L.V. Plastinina: https://orcid.org/0000-0001-5396-2113 С.Р. Горячева / S.R. Goryacheva: https://orcid.org/0000-0003-3906-9171
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. ™
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. _j
о
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Financing. The work was performed without external funding. CV
a cv
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики ^
Пациенты подписали информированное согласие на публикацию своих данных.
Compliance with patient rights and principles of bioethics ^
The patients gave written informed consent to the publication of their data. в
cv a cv
cv
Статья поступила: 16.02.2021. Принята к публикации: 19.04.2021. Article submitted: 16.02.2021. Accepted for publication: 19.04.2021.
