CC BY
105
УДК 616.31-002.152-07-08:615.37:615.218.8
СЛИЗИСТАЯ ОБОЛОЧКА ПОЛОСТИ РТА КАК ЧАСТЬ ЛИМФАТИЧЕСКОЙ ТКАНИ, СВЯЗАННОЙ СО СЛИЗИСТЫМИ ОБОЛОЧКАМИ: ФАКТОРЫ ЛОКАЛЬНОГО (КЛЕТОЧНОГО) ИММУНИТЕТА.
Савичук Н.О., Олейник O.E., Назар О.В.
1-Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Щупика, г. Киев
2- Институтстоматологии, г. Киев
Обзор литературы дополняет понимание иммунологических взаимоотношений (клеточных факторов неспецифической резистентности) слизистой оболочки полости рта как части MALT-системы, которая играет роль в патогенезе иммунно-воспалительных, инфекционно-аллергических и других заболеваний челюстно-лицевой и в общесоматической патологии организма. Показана важность изучения локального иммунитета СОПР на основании литературных данных и собственных исследований для диагностики, понимания характера течения, прогноза исхода выше упомянутых заболеваний и патологий.
Ключевые слова: слизистая оболочка полости рта, иммунная система, неспецифическая резистентность, клеточное звено, макрофаги, дендритные клетки.
Заболевания, вызываемые вирусами семейства Негреэу^ае, по данным экспертов ВООЗ, определены как социально значимые из-за их эпи-демиологичности и разнообразия клинических проявлений [1]. Пандемия охватила до 90% и выше взрослого и детского населения планеты. После первичного инфицирования герпесвирусы (ГВ) пожизненно персистируют в организме человека, сохраняя способность к реактивации. Максимальная частота обострений герпетической инфекции отмечается у лиц с иммунной недостаточностью, а также у детей [2].
Известно, что инфекционно-воспалительные заболевания СОПР являются этиологически и патогенетически связанными со значительным количеством патологий внутренних органов (Кирсанов А.И. и соавт., 2000 г.).
Большое значение в развитии герпетической инфекции (ГИ) принадлежит здоровому состоянию этого участка, поскольку анатомо-физиологически ему предопределено служить первым барьером на пути к атаке различных антигенов, в том числе высокопатогенных. Являясь частью МАИ-системы и обладая свойствами воспалительных реакций локального иммунитета, слизистая оболочка полости рта (СОПР) выполняет важную роль во взаимосвязях между другими компонентами этой структуры, а также обеспечивает единую работу всех факторов неспецифической резистентности: гуморальных и клеточных.
Проявление ГИ носит циклический характер: после фазы первичной инфекции наступают периоды латентной инфекции и реактивации. Длительность периодов латентности и выраженность клинических симптомов при реактивации инфекции зависят от возможностей иммунной системы организма контролировать реплика-тивную активность ГВ.
Ведущим звеном иммунной системы в борьбе с вирусной инфекцией, в том числе и с ГИ, является клеточное [4]. Представителями неспецифической (врождённой) резистености являются нейтрофильные гранулоциты (НГ) или микрофаги, фагоциты (гранулоциты, макрофа-
ги), дендритные клетки, расположенные интра-эпителиально (Туб-лимфоциты СОПР), ЫК- и К-клетки, (рис. 1).
В настоящее время большое значение придается роли НГ в системе иммунитета. Учёными последних лет показано, что от состояния именно этого звена иммунной системы зависит исход и прогноз ряда заболеваний. Не подлежит сомнению важность, а в ряде случаев, решающая роль НГ в обеспечении противоинфекционной резистентности организма [11,12].
НГ - клетки, находящиеся в зубодесневой борозде, пристеночном слое плазмы крови и всегда первыми мигрируют к очагу воспаления. Гетерогенность функциональных возможностей НГ, степень их зрелости определяются состоянием рецепторного аппарата НГ. Специфическая мембранная рецепция отражает адгезивные, поглотительные, цитолитические, апопти-ческие способности нейтрофилов. Фагоцитарная и микробицидная активность НГ находится в непосредственной зависимости от количества и плотности таких рецепторов, как СР11Ь/СР18, СР64, СР16, СР32, СР95 [4]. При этом роль модуляторов экспрессии данных антигенов принадлежит ИФН-а, ФНО- а , ИЛ-1 [11, 21].
Фагоцитирующая функция НГ в отличие от макрофагов выражена слабее, поэтому их называют микрофагами. Более типичной реакцией на патоген является высвобождение агрессивных цитоплазматических гранул (реакция дегрануля-ции), а также свободных радикалов (кислородный взрыв) - продуктов, обладающих высокой бактерицидной активностью, которые выделяются клетками в ходе иммунных конфликтов и поступают непосредственно в полость рта. В такой ситуации может обостриться локальный воспалительный процесс, вызванный агрессивным влиянием свободных радикалов на клеточные мем-браны дёсен и пародонта, СОПР. НГ не обладают развитой системой регенерации мембраны. При кислородном взрыве собственная антиокси-дантная система не в состоянии нейтрализовать гиперсекрецию свободных радикалов, что приводит к гибели самих же клеток-продуцентов [3].
BÎCHHK Украгнсъког медичног' cm оматолог in ног' академИ'
Рис.1 Лимфоидная ткань, ассоциируемая со слизистой оболочкой полости рта
1- слойслизи; 2- микроорганизмы; 3-эпителиоциты; 4-бокаловидные клетки; 5- мелкие железы СОПР; 6-
антиген-презентирующая клетка; 7- клетки, переносящие антиген с поверхности СОПР; 8- лифотические фолликулы в пределах эпителиального пласта; 9 - дендритная клетка; 10- цитотоксические Сй8+Т-лимфоциты; 11-Сй4+Т-хелперы; 12-активированные и неактивированные В-лимфоциты; 13-плазматические клетки, секретирующие антитела; 14-кровеносный сосуд; 15-мигрирующие из сосуда нейтрофилы; 16-мигрирующие из сосуда моноциты/макрофаги; 17- тучная клетка.
Макрофаги (фагоциты) благодаря значительной экспрессии на мембрану поверхностных молекул выполняют различные функции. Они обеспечивают неспецифический фагоцитоз, секрецию цитокинов (доимунних цитоконов (1ФН-а, ФНП, 1Л-1, -6) и иммунных (ИЛ-12, -15, -18, ГМ-КСФ, компонентов комплемента), ферментов (лизоцима, лактоферрина) и др.), стимулирующих воспаление (ИЛ-1, лейкотриены, свободные радикалы, цитокиновые рецепторы), усиливают межклеточную адгезию (CD11b и CD11c) - рецептор адгезии клеток, презентуют Т- и В-лимфоцитам антиген в комплексе с МСН II класса (молекулы HLA II класса), запуская таким образом специфический (адаптивный) иммунитет, а также способны оказывать повреждающее действие на различные клетки-мишени в клеточно-опосредованных реакциях иммунитета: спонтанной и антителозависимой клеточ-ноопосредованой цитотоксичности (СКОЦ и АЗКОЦ соответственно) благодаря C3b-R - рецептору к компоненту комплемента и Fc-R - к фрагменту антител [3, 4]. Их мишенями могут быть клетки с вирусной репликацией, которые необходимо уничтожить до завершения построения вирионов [5, 16].
Макрофаги также способны элиминировать вируссодержащие структуры (антигены в струк-
туре иммунных комплексов), а не самих возбудителей [7]. Поэтому их можно рассматривать как резервуар ГВ. ГВ способны адсорбироваться и проникать в цитоплазму макрофагов и длительно персистировать. Реактивация инфекции осуществляется при активации фагоцитов. Они также могут быть источником инфицирования В-лимфоцитов через иммунный синапс в процессе презентации антигена, в отличие от Т-лимфоцитов, которые не чувствительны к на-тивному антигену [8].
Наибольшего внимания учёных до недавнего времени привлекали АПК лимфоидной ткани и эпидермиса. Однако накопление знаний о локальном иммунитете слизистых оболочек нуждается в уточнении и углублении представлений о системе дендритных АПК в эпителии и собственной пластинки, в частности, СОПР.
Дендритные клетки (ДК) составляют 1% всех клеток лимфоидной ткани. В СОПР ДК (клетки Лангерганса - КЛ) представлены 2% клеток эпителиального пласта [10]. По своими морфологическим, ультраструктурным, гистохимическим и иммуноцитохимическим характеристикам они похожи на аналогичные клетки эпидермиса [10].
Доказано, что ДК эпидермиса и эпителия, в том числе СОПР, имеют на своей мембране в 50-100 раз больше молекул МСН, чем других
локализаций [10]. В связи с чем, можно сделать выводы, что ДК этих анатомических областей имеют больший антигенпрезентирующий потенциал, чем другие ДК того же донора.
Основной тип ДК в лимфоидных органах - ин-тердигитильные клетки, в эпидермисе - клетки Лангерганса (КЛ). Огромную роль в обеспечении презентации антигена другим иммунокомпе-тентным клеткам играют КЛ, составляющие от 3 до 5 % клеточных популяций [9]. Они довольно мобильны, что обеспечивает их встречу с антигеном и способствуют развитию протективного иммунного ответа или толерантности. Индукция любого из этих процессов опосредуется различными классами рецепторных структур на мембране. Это, прежде всего, Toll-подобные рецепторы (TLR - Toll-like-receptors) и лектиновые рецепторы С-типа (CLR - С type lectin receptors). TLR характеризуется как ключевой элемент распознавания «чужого», a CLR - ещё и в распознавании аутоантигенов с последующим развитием толерантности к ним [17].
ДК - профессиональные антиген-представляющие клетки, ответственные за презентацию антигенного пептида в комплексе с молекулами МНС II класса наивным Т-хелперам, расположенным в лимфоидных органах слизистой оболочки и собственно слизистой оболочке. В некоторых случаях ГВ, проникнув в ДК, взаимодействуют только с CLR на зрелых и незрелых ДК, что не вызывает индукцию воспалительного ответа. Обладая свойствами, защищающими его от деградации, как и с макрофагами, вирус может передаваться наивным Т-хелперам через иммунный синапс [19,20].
После встречи с антигеном они мигрируют в регионарные лимфатические узлы. КЛ, лимфоциты, эпителиоциты постоянно взаимодействуют между собой. В частности, эпителиоциты после встречи с антигеном начинают активно участвовать в транспорте цитокинов путем изменения экспрессии молекул адгезии и интегринов на своей поверхности при воспалении, продуцируя ИЛ-I, ФНО, столь необходимые для активации КЛ. Баланс между стимуляцией TLR и CLR определяет степень созревания, функциональные характристики ДК и сценарий иммунологических реакций [18]. В свою очередь, КЛ (ДК 1), переходя в иммуногенную форму, стимулируют преимущественно Th1, а ДК2 - Th2. Факторами стимуляции ДК1, кроме ГВ, являются бактерии, паразиты и 1ФН-у, а ДК2 - гельминты, холерный токсин, гистамин, повышение концентрации ИЛ-1р, ФНП-а [13, 14]. Зрелые ДК теряют способность обрабатывать антиген.
В последнее время доказано, что участие зрелых ДК в сенсибилизации Т-лимфоцитов происходит в результате синтеза большого количества биологически активных ИЛ-12 -18, -15 во время контакта Th. Продукция цитокина индуцируется с помощью связывания адгезионшх молекул CD40 зрелых ДК с CD40^nraHflOM, кото-
рый экспрессирется зрелыми ТИ, что является очень важным для установления клеточного противовирусного иммунитета [15]. Таким образом, ДК являются важнейшим звеном в координации механизмов врождённого и адаптивного иммунитета.
Естественные киллеры (ЕК- или ЫК-клетки с фенотипом СР3+/478716+/56+) уничтожают изменённые клетки, а также оказывают противоопухолевое и противовирусное действие. Так как для разрушения кпеток-мишеней ЫК-клеткам не требуется участия антител и присутствия комплемента, то этот тип цитолиза получил название спонтанной клеточно-опосредованной цито-токсичности (СКОЦ). ЕК-клетки экспрессируют на своей поверхности рецепторы к ИФН и ИЛ-2 (ИЛ-2) [4].
Киллерные клетки (К-клетки) несут на своей поверхности рецепторы к Рс-фрагменту !дС и способны к антителозависимой клеточноопос-редованой цитотоксичности (АЗКОЦ) (Е. МоПег, 1965), которая является своеобразным, в которой гуморальные антитела выступают в роли «наводчиков» клеток-эффекторов на клетки-мишени, несущие чужеродные антигены. Помимо К-клеток, в реакциях АЗКОЦ в качестве клеток-эффекторов могут выступать моноциты и макрофаги, нейтрофилы, ЕК-клетки, а также эо-зинофилы. Участие К-клеток в реакциях АЗКОЦ сводится к разрушению клеток-мишеней, адсорбировавших на своей поверхности !дС. Взаимодействие между связанными с клетками-мишенями иммуноглобулинами и Рс-рецептором К-клеток служит пусковым механизмом цитолитического процесса. К-клеточный механизм обладает очень высокой чувствительностью. В оптимальных условиях достаточно несколько сотен молекул антител на кпетку-мишень, чтобы вызвать лизис. Одна К-клетка способна последовательно разрушить несколько клеток-мишеней [4].
Внутриэпителиальные Туб-лимфоциты с неспецифической активностью уничтожают микробы. Их фенотип: СР2+/3+/4-/8756+/16+/-. Распознают антигены без комплекса молекулы МСН. Как и ЫК-клетки обладают спонтанной цитоток-сичностью и способностью к антителозависимой клеточной цитотоксичности (благодаря наличию рецептора для Рс-фрагмента !дС (РсуР!!!). Очень часто распознают белки НБР как собственных клеток, так и микобактерий, а также могут элиминировать клетки, инфицированные ГВ. Туб-лимфоциты выделяют большое количество ИФН-у (цитокин, формирующий противовирусный иммунитет по клеточнуму типу), а некоторые из них - и ИЛ-4 [6].
Большинство ТЬР располагаются на поверхности клеток (связываются с микроорганизмами, развивающимися вне клеток: бактериями, простейшими, грибами), реже - в цитоплазме, в области аппарата Гольджи (связывают внутриклеточные микробы - вирусы). В последнее время
BtCHHK Украгнсъког медичног стожатологЬчног академш
накапливаются данные о том, что ТЬР могут реагировать на разнообразные аллергены [6, 17].
ТЬР обнаружены на многих клетках организма и в первую очередь на тех, которые отвечают за врожденный иммунитет: макрофагах, дендритных и тучных клетках, клетках Лангерганса, эо-зинофилах, нормальных киллерах. Найдены они также на Т- и В-лимфоцитах [6, 17]. Внешняя часть ТЬР, которая имеет вид подковы, специфически соединяется с молекулярной структурой, характерной для определенного типа микроорганизмов. Часть молекулы, направленная внутрь клетки, претерпевает изменения, ведущие к активации одного из путей передачи сигнала с периферии клетки к ядру. В результате активации ядерных факторов начинается транскрипция РНК с последующим синтезом белков. Клетка активируется - в ней происходит активный синтез разнообразных цитокинов [17].
У человека к настоящему времени уже иден-тифицированно 13 генов, кодирующих синтез ТЬК и это скорее всего только начало [17]. Впоследствии ТЬР были найдены также у растений, амфибий, рыб и других животных.
Врождённый иммунитет достаточно мобильный и способен активироваться в первые 4-6 ч после внедрения микроорганизма с последующей индукцией приобретённого иммунитета. Описывая факторы неспецифической резистентности, необходимо отметить его недостатки. Во-первых, при попадании в организм чужеродного агента ему противостоят сразу все факторы врожденного иммунитета, что иногда неадекватно, энергетически затратно и дает много побочных эффектов, которые, во-вторых, не обладают способностью приспосабливаться к особенностям возбудителя, распознавать его, и поэтому нет тонкой специфики при реагировании на него. И, в-третьих, не остается иммунологической памяти.
Выводы
1) Клеточное звено врождённого иммунитета является ведущим в формировании противовирусного антигерпетического иммунитета. 2) НГ -первые из клеточных факторов вступают в им-мунно-воспалительный процесс (реакция дегра-нуляции и кислородный взрыв). 3) Макрофаги обеспечивают неспецифический фагоцитоз, секрецию цитокинов, в меньшей степени - презентацию антигена лимфоцитам; являются источник ГВ-персистенции и инфицирования В-лимфоцитов. 4) ДК - главные АПК организма: а) определяющие тип иммунных реакций (клеточный или гуморальный) благодаря ТЬР и СЬР; б) координирующие взаимосвязь врождённого и адаптивного иммунитета; в) являются источником ГВ-персистенции, инфицируя Т-хелперы. 5) СКОЦ и АЗКОЦ ЕК- и К-кпеток, в меньшей степени макрофагов и ДК - отражение связи между гуморальным и клеточным звеньями иммунной
системы. 6) Мобильность врождённой резистентности (активация через 4-6 часов) сочетается с энергетической затратностью, неизбирательностью (неспецифичностью) против возбудителя и не оставляет иммунологической памяти.
Литература
1. Диагностика герпес-вирусных инфекций человека: меморандум совещания ВОЗ. - Бюллетень ВОЗ. - 2001.
- Т. 69. - № 3. - С. 11-19.
2. Савичук Н.О., Рейф B.I., Потапенко Л.М. Розповсюдженють захворювань слизовоТ оболонки порожнини рота у д1тей // Пед1атр1я, акушерство i пнеколопя. - 1998. - №3. - С.36-39.
3. Казм1рчук В.е., Мальцев Д.В. Фактори природженоТ резистентност1 оргажзму (Методичы рекомендаций — К., 2004. — 24 с.
4. Дранник Г. М. Строение и функции иммунной системы. Лекция № 1. Врожденный неспецифический (естественный) иммунитет. Клеточный иммунитет.
5. Ярилин А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеткой формы ответа // Иммунология. -1999. - № 1. - С. 17-25.
6. Воробьёв А. А., Быков А. С., Караулов А. В. Иммунология и аллергология. - М.: Практическая медицина, 2006. - 287 с.
7. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Медицинская иммунология. - 2001. -Т. 3. - С. 361-369.
8. Хахалин Л.Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике // Инфекции и антимикробная терапия. - 2000. - Т. 2. - № 2. - С. 1-9.
9. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: Учебник. - М.: Медицина. - 2000. - 432 с.
10. Кайдашев И. П., Волошина Л. И., Карасюнок О. А. та ¡нш. Роль дендритних клеток в обеспечении локального иммунитета полости рта. // Укра'шський стоматолопчний альманах. - 2001. - №5. - С.80 - 87.
11. Нестерова И. В. Физиологическая роль нейтрофильых гранулоцитов в поддержании иммунного гомеостаза // Rus. J. Immunol. - 2004. - Vol. 9, Suppl. - P. 22 - 29.
12. Тугуз A. P., Данилина Д. В., Громова Е. Г. и др. Спонтанная и стимулированная интерлейкином-2 и гранулоцитарно-макрофагальным
колониестимулирующим фактором продукции цитокинов нейтрофильными гранулоцитами здоровых доноров // Иммунология. - 2002. - № 3. - С. 156- 158.
13. Saloga J., Enk A. H. et cet. // Allergy and Clin. Immunol International. - 2001. №3, Vol. 130. - P.107-112.
14. Pulendran B., Smith J. L., et cet // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999, №96. - 1036 - 1041.
15. Koch F., Stenzl U., Jennewein P. et al. // J. Exp. Med. -1996; 184. - P. 741 - 746.
16. Moretta A., Biassoni R., Bottino C. et al. Human NK cells and theire receptors // Microbes Infect. - 2002. - V. 4. - № 15. - P. 1539-1544.
17. Hart B. A. and van Kooyk Y. et cet. Yin-Yang regulation of autoimmunity by DCs // Trends Immunol. - 2004 - Vol. 25 -№7 - P. 1703 - 1711.
18. Chen C-H, Floyd H. et cet. Dendritic-cell-associated C-type lectin 2 (DCAL-2) alters dendritic-cell maturation and cytokine production. // Blood. - 2006 - Vol.107 - №4 - P. 1305 -1313.
19. Teleshova N., Frank I. et cet. Immunodeficiency virus exploitation of dendritic cells in early steps of infection. // J. Leukocyte Biology. - 2003 - Vol. 74 - P. 683 - 690.
20. Peretti S., Shaw A. et cet. Immunomodulatory effects of HSV-2 infection on immature macaque dendritic cells modi-fyinnate and adaptive responses. // Blood. - 2005 - Vol. 106
- №4 - P. 1305-1313.
21. Al-Mohanna F., Salen S. et cet. IL-12-dependent nuclear faktor-kappa B activation leads to de novo synthesis and release of iL-8 and TNF-a in human neutrophils // J. Leukoc. Biol. - 2002. - Vol. 72. - P. 995-1002. Реферат
Реферат
СЛИЗОВА ОБОЛОНКА ПОРОЖНИНИ РОТА ЯК ЧАСТИНА Л1МФАТИЧН01 ТКАНИНИ, ПОВ'ЯЗАНОТ 31 СЛИЗОВИМИ ОБОЛОНКАМИ: ФАКТОРИ ЛОКАЛЬНОГО (КП1ТИНН0Г0) 1МУН1ТЕТУ Савичук Н.О., Олмник О.Е., Назар О.В.
Ключов1 слова: слизова оболонка лорожнини рота, ¡мунна система, неспецифнна резистентнють, штинна ланка, макрофаги, дендриты кглтини.
Огляд л1тератури доповнюе розумЫня ¡мунолопчних взаемин (штинних чинниив неспецифнноТ резистентности слизовоТ оболонки лорожнини рота як частини MALT-системи, що Biflirpae роль у патогенез! ¡ммуно-запальних, ¡нфекцшно-алерпчних й ¡нших захворювань щелепно-лицьовоТ та загально соматичноТ патологи оргаызму. Показана важпивють вивчення локального ¡мужтету СОПР на niflCTaei л1тературних даних i власних дослщжень для д1агностики, розумЫня характеру nepe6iry, прогнозу icxoflie вище згаданих захворювань та патологш.
Summary
ORAL MUCOUS MEMBRANE AS PART OF LYMPHATIC TISSUE ASSOCIATED WITH MUCOUS MEMBRANES: LOCAL (CELLULAR) IMMUNITY FACTORS Savytchuk N.O., Oliynyk O.E., Nazar O.V.
Key words: oral mucous membrane, immune system, non-specific resistance, cellular component, macrophages, dendritic cells.
The literary review constitutes to the insight of immunological relations (cellular components of non-specific resistance) of oral mucous membrane as a part of MALT-system participating in pathogenesis of immuno-inflammatory, infectious-allergic and other diseases of maxillofacial and systemic pathology. Relying on the literary findings and own researches there has been shown the importance in studying oral mucosa local immunity for diagnostics, understanding the course and outcomes of the above diseases.
