CC BY
10
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616.233 - 002:616.7
СКРИНИНГОВАЯ ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ БЕКЛОМЕТАЗОНОМ НА КОСТНУЮ ТКАНЬ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО СКЕЛЕТА У БОЛЬНЫХ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ
С.В. Зиц1, А.В. Максимова, Б.И. Гутник
ФГБОУВПО Государственная классическая академия им. Маймонида, Москва
Исследовано влияние на костную ткань ингаляционных глюкокор-тикостероидов, в частности в виде дозирующего аэрозольного ингалятора беклометазона, у пациентов с бронхиальной астмой пожилого возраста. По данным исследования, нарушение минеральной плотности костной ткани несколько чаще отмечено у женщин и обнаружено почти у 50% практически здоровых лиц среднего и пожилого возраста. Не наблюдалось различий в распространенности остеопении у пациентов с астмой, получавших базисную противовоспалительную терапию как средними, так и высокими дозами беклометазона независимо от длительности лечения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, костная ткань, пожилой возраст, кортикостероиды
Key words: corticosteroids, treatment of persistent asthma, aged
Хроническая обструктивная болезнь легких и бронхиальная астма (далее астма), как правило, ассоциированы со сниженной минеральной плотностью костной ткани (МПКТ) [14]. Не вызывает сомнений, что усиление резорбции костной ткани при энтеральном или парентеральном применении глюкокортикостероидов у больных астмой имеет ятрогенный характер [11,17]. Сис-
1 Зиц Сергей Владимирович, д-р мед наук, профессор, проректор ГКА им. Маймонида. Тел.: 8 (495) 951-54-97. E-mail: gka@list.ru.
темный прием глюкокортикоидов более 3 мес является одним из ключевых факторов риска ос-теопороза [12]. Ингаляционные глюкокортико-стероиды (ИГКС) вызывают значительно меньше побочных эффектов по сравнению с системными в силу своего локального действия, а также благодаря быстрому метаболизму в печени [2,28].
Данные литературы о глюкокортикоид-инду-цированном снижении плотности костной ткани при лечении ингаляционными кортикостероида-ми больных астмой весьма противоречивы. Многие авторы рассматривают остеопению или осте-
опороз в числе основных факторов опасности при длительном применении указанной группы препаратов [9,13,15,20,30,31].
Другие, напротив, не находят при этом четкой взаимосвязи [16,18,22,24,26]. Есть основания полагать, что негативно влияют на МПКТ у больных с астмой только высокие дозы этих средств [27]. Отсутствие единой точки зрения об их влиянии на костную ткань находит свое отражение в рекомендациях по профилактике остеопороза у больных астмой. Согласно GINA (2002), применение ингаляционных кортикостероидов не требует медикаментозной профилактики остеопоро-за[19]. Однако, учитывая их возможное отрицательное влияние на МПКТ, для профилактики остеопороза у больных астмой, получающих высокие дозы ингаляционных глюкокортикостеро-идов, рассматривается вопрос о снижении дозы [2,20] либо дополнительном назначении препаратов кальция, бифосфонатов, витамина D [31]. Таким образом, исследования, посвященные влиянию ингаляционных глюкокортикосте-роидов на костную ткань, сохраняют свою актуальность.
Лидером на рынке этих препаратов остается беклометазон, что совершенно справедливо, учитывая соотношение цена/эффективность [8].
Целью настоящей работы была скрининговая оценка влияния длительного применения средних и высоких доз беклометазона на МПКТ периферического скелета на модели пяточной кости у больных астмой среднего и пожилого возраста.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследованы 73 пациента, наблюдающихся в городской поликлинике № 195 Москвы. Основную группу составили 47 больных астмой средней и тяжелой степени, из них 8 мужчин и 39 женщин в возрасте 48—74 (61,4 ± 1,64) лет. Давность заболевания — 10,4 ± 1,09 года, длительность базисной терапии 1 — 12 (5,8 ± 0,52 года) лет. Все пациенты указанной группы получали базисную противовоспалительную терапию беклометазоном (беклазон эко или беклазон эко легкое дыхание) в дозах, рекомендованных GINA (2006) [3]. Дозы беклометазона подбирали на основании данных общеклинического обследования, спирометрии и стандартного теста по контролю астмы — АСТ (Asthma Control Test) [25 ]. 8 больных получали беклометазон по 600—800 мкг/сут, 39 — высокие дозы препарата (1000—1500 мкг/сут). В контроль-
ную группу вошли 15 больных астмой легкой и средней степени тяжести, не получавших регулярной терапии ингаляционными глюкокортикостероида-ми, из них 2 мужчин и 13 женщин возрасте 46—75 (62,1 ± 2,6) лет. Давность заболевания составляла 4,5 ± 1,14 года. Для сравнения были обследованы 11 практически здоровых лиц — 6 женщин и 5 мужчин в возрасте 54—70 (61,7 ± 1,61) лет.
Всем пациентам выполнялась ультразвуковая де-нситометрия (УЗД) правой пяточной кости на диагностическом сканере «А1ока AOS-100» (Япония). При выборе участка скелета для исследования учитывалось, что стероидный остеопороз характеризуется, прежде всего, поражением губчатого (трабекуляр-ного) вещества кости: к преимущественно трабеку-лярным костям скелета относят позвонки, дистальный регион костей предплечья и пяточную кость. Последняя на 90% представлена губчатым веществом [7]. Для оценки МПКТ определялось усредненное значение Т-критерия, рассчитываемого как стандартное отклонение от пиковой костной массы лиц соответствующего пола [4]. Согласно рекомендациям рабочей группы ВОЗ, референсным значением МПКТ считали величины Т-критерия более —1 SD (стандартного отклонения), значения SD от —1 до —2,5 расценивали как остеопению, а менее —2,5 SD — как остеопороз [6].
В исследование не включались пациенты с индексом массы тела менее 20 кг/м2, больные с анамнестическим указанием на длительные курсы лечения системными глюкокортикостероидами, больные сахарным диабетом (в связи с возможностью диабетической остеоартропатии), пациенты, занимающиеся интенсивными физическими тренировками (поскольку минеральная плотность пяточной кости может изменяться в процессе адаптации к условиям напряженной мышечной деятельности [ 1 ]). Все обследованные женщины находились в постменопаузе.
Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с помощью программы «Sta-tistica» 6,0 («StatSoft Inc.», США). Рассчитывались средние величины (М), ошибки средних величин (m). Для оценки различий дискретных признаков в группах применялся анализ таблиц сопряженности с расчетом критерия соответствия (%2) по Пирсону. Достоверными считались различия при p < 0,05 [5].
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В процессе обследования установлено, что у больных астмой, получавших лечение дозирующим аэрозольным ингалятором беклометазона, деминерализация пяточных костей наблюдается у 79,5% женщин (остеопения обнаружена в 27,
остеопороз в 4 случаях) и у 62,5% мужчин (осте-опения в 5 случаях). Аналогичные результаты наблюдались и у больных астмой из контрольной группы, не леченных ингаляционными глюко-кортикостероидами: нарушения МПКТ обнаружены у 84,6% женщин (в 7 случаях остеопения, в 4 — остеопороз), а также у обоих включенных в нее мужчин (таблица). В целом среди лиц обоего пола в основной группе больных астмой нарушения МПКТ в виде остеопении или остеопороза установлены в 76,6%, а в контрольной группе — в 86,7% случаев. Достоверных различий в частоте случаев деминерализации костной ткани между группами больных астмой не выявлено (X2 = 0,08, p = 0,783).
Известно, что в среднем и пожилом возрасте астма чаще наблюдается у женщин [3]. Обращает на себя внимание, что и среди обследованных нами больных астмой также преобладали женщины. Распространенность остеопении и остео-пороза среди больных женщин в основной и контрольной группах была практически одинакова (X = 0,17, p = 0,684). У здоровых лиц частота нарушений МПКТ составила 50% среди женщин и 40% среди мужчин (по группе в целом 45,4%), что достоверно ниже, чем в основной ( х = 4,17, p = 0,041) и контрольной (х = 5,06, p = 0,024) группах больных.
Оценка взаимосвязи продолжительности применения ДАИ беклометазона — до 2 (1,62 ± ± 0,13) лет (n = 13) и 2 лет и более (7,41 ± 0,49) (n = 34) и частоты случаев снижения МПКТ в основной группе больных не выявила достоверных различий (х = 0,54, p = 0,461). Распространенность остеопении и остеопороза среди пациентов, применяющих беклометазон как в
средних (600—800 мкг/сут., n = 8), так и в высоких дозах (1000—1500 мкг/сут, n = 39), была практически одинакова: х = 1,07, p = 0,301.
Таким образом, нами не обнаружено различий в распространенности остеопенического синдрома среди больных астмой, не леченных ингаляционными глюкокортикостероидами, и пациентов, получающих базисную противовоспалительную терапию дозирующим аэрозольным ингалятором беклометазона независимо от длительности лечения, в том числе высокими суточными дозами препарата. Вместе с тем у больных астмой показатели МПКТ оказались ниже, чем в группе практически здоровых лиц. Полученные данные согласуются с современными представлениями о широком распространении нарушений МПКТ у больных астмой, в том числе не леченных глюкокортикоидами [14,32].
На фоне лечения дозирующим аэрозольным ингалятором беклометазона удовлетворительного контроля над астмой (данные АСТ-теста — 20 баллов и более) удалось достичь лишь у 19 больных (40,4%), у остальных пациентов наблюдалось неконтролируемое течение заболевания. Полученные нами данные соответствуют представлениям об эффективности современной базисной терапии ингаляционными кортикосте-роидами [3]. В этой связи изучение безопасности продолжительного использования их высоких доз сохраняет актуальность.
Следует отметить, что для деминерализации костной ткани характерна тенденция постепенного распространения остеопороза от осевого скелета (прежде всего позвонков), где проявляются первые признаки остеопороза, к периферическому [7]. В этой связи выбор для диагностики
Показатели остеоденситометрии у обследованных лиц
Т-критерий Больные, не получавшие ингаляционные глюкокорти-костероиды, n = 15 (контрольная группа) Больные, леченные беклометазоном, n = 47 (основная группа) Практически здоровые лица, n = 11 Всего
М Ж М Ж М Ж
Более —1 SD — 2 3 8 3 3 19
От -1 до -2,5 SD 2 7 5 27 2 2 45
Менее -2,5 SD — 4 — 4 — 1 9
Всего: 2 13 8 39 5 6 73
Примечание. М — мужчины, Ж — женщины.
остеопенического синдрома денситометрии пяточной кости — несомненно удобного, простого, дешевого и безопасного для пациента метода является предметом непрекращающихся дискуссий. Вместе с тем в ряде работ установлена целесообразность использования данной методики для скрининга состояния костной ткани. Так, результаты, полученные в многоцентровом проспективном исследовании (the EPIDOS prospective study), включающем 5703 женщины старше 75 лет, позволяют утверждать, что ультразвуковая денситометрия пяточной кости не уступает по информативной ценности радиографии бедренной кости для стратификации риска перелома шейки бедра [21,29]. При обследовании 96 пожилых мужчин F.R. Barra и соавт. (2012) обнаружили корреляцию данных ультразвуковой денситометрии пяточной кости и данных радиографии грудных и поясничных позвонков, бедренной и лучевой костей (p < 0,01) [10]. Таким образом, адекватность использования ультразвуковой денситометрии пяточной кости для скрининговых исследований с целью выявления лиц с вероятностью костной патологии, в частности у пациентов с астмой старших возрастных групп, в течение многих лет применяющих дозирующий аэрозольный ингалятор беклометазона и представляющих группу риска по остеопорозу, не вызывает сомнений.
ВЫВОДЫ
1. Деминерализация пяточной кости у обследованных лиц проявлялась, как правило, в виде остеопении. Нарушения МПКТ несколько чаще встречались у женщин и обнаружены почти у 56% практически здоровых лиц среднего и пожилого возраста. У больных с астмой, в том числе не применявших дозирующий аэрозольный ингалятор беклометазона, частота остеопении и остео-пороза была достоверно выше, чем в группе здоровых лиц.
2. Не обнаружено различий в распространенности остеопенического синдрома у больных с астмой среднего и пожилого возраста, получавших базисную противовоспалительную терапию как средними, так и высокими дозами дозирующего аэрозольного ингалятора беклометазона независимо от длительности лечения (менее 2 лет или в течение ряда лет), что, по-видимому, является
отражением высокого профиля безопасности современного дозирующего аэрозольного ингалятора беклометазона. Открытые вопросы данной проблемы, в частности детальная оценка состояния костной ткани, включая осевой скелет, у больных с астмой на фоне лечения ингаляционными кортикостероидами, имеют практическое значение и требуют дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Абрамова Т.Ф., Никитина Т.М., Никитина К.И. Минеральная плотность пяточной кости в условиях напряженной мышечной деятельности // Вестник спортивной науки. 2010. Т. 1. С. 19-24.
2. Баранова И.А. Современное представление о глюко-кортикоид-индуцированном остеопорозе при бронхиальной астме и пути его профилактики и лечения // РМЖ. 2004. Т. 4. С. 216-221.
3. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина А.Г. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007: 104 с.
4. Зятицкая А.Л. Проблема диагностики снижения костной прочности у детей (Обзор) // Бюллетень сибирской медицины. 2009. Т. 2. С. 76-85.
5. Мамаев А.Н. Основы медицинской статистики. М.: Практическая медицина, 201. 128 с.
6. Рекомендации рабочей группы ВОЗ по обследованию и лечению больных с остеопорозом // Остеопороз и остеопатии. 1999. Т. 4. С. 2-6.
7. Чечурин Р.Е., Рубин М.П. Врачу о денситометрии. 03.03.2010. http: //www .rheumo.ru/content/31 - text. html.
8. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма: воспалительтная концепция // Consilium medicum. 2009. Экстравыпуск. С. 2-4.
9. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W.W. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids. New Developments // Am. J. Respir Care Med. 1998. Vol. 157. № 3. Part 2 (Suppl.). S. 1-53.
10. Barra F.R., Leite A.F., Souza P.T. et. al. Quantitative ultrasound of the calcaneus, bone densitometry and vertebral morphometry in men over the age of 60 years // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2012. Aug. Vol. 56. № 6. P. 370-375.
11. Bijlsma J.W., Duursma S.A., Bosch R., Raymakers J.A., Huber-Bruning O. Acute changes in calcium and bone metabolism during methylprednisolone pulse therapy in rheumatoid arthritis // Br. J. Rheumatol. 1988. Jun. Vol. 27, № 3. P. 215-219.
12. Brown J.P., Josse R.G. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada // CMAJ. 2002. Vol. 167 (10 Suppl). S. 1-34.
13. Civitelli R., Ziambaras K. Epidemiology of glucocorticoid-induced osteoporosis. J. Endocrinol. Invest. 2008. Jul. Vol. 31 (7 Suppl.). P. 2-6. Review.
14. Dam T.T., Harrison S., Fink H.A., Ramsdell J., Barrett-Connor E; for the Osteoporotic Fractures in Men (MrOS)
Research Group. Bone mineral density and fractures in older men with chronic obstructive pulmonary disease or asthma // Osteoporos. Int. 2010. Aug. Vol. 21. № 8. P. 1341-1349.
15. Derendorf H., Nave R., Drollmann A., Cerasoli F., Wurst W. Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma (Review) // Eur. Respir. J. 2006 Nov. Vol. 28. № 5. P. 1042-1050.
16. Egan J.J., Maden C., Kalra S., et al A randomized, double—blind study comparing the effects of beclomethasone and fluticasone on bone density over two years // Eur. Respir. J. 1999. Vol. 13. P. 1267-1275.
17. Fuhlbrigge A.L., Bae S.J., Weiss S.T., Kuntz K.M., Paltiel A.D. Cost-effectiveness of inhaled steroids in asthma: impact of effect on bone mineral density. J. Allergy Clin. Immunol. 2006. Feb. Vol. 117. № 2. P. 359-366.
18. Galván Fernández C., Oliva Hernández, Suárez López de Vergara R.S. et al. Inhaled corticosteroid therapy and bone metabolism in asthmatic children // An Pediatr (Barc). 2007. May. Vol. 66. № 5. P. 468-474.
19. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. NIH 2002. 176 p.
20. Han E.R., Choi I.S., Kim H.K., et al. Inhaled corticoster-oid-related tooth problems in asthmatics // J. Asthma. 2009. Mar. Vol. 46. № 2. P. 160-164.
21. Hans D., Dargent-Molina P., Schott A.M. et al. Ultrasonographic heel measurements to predict hip fracture in elderly women: the EPIDOS prospective study // Lancet. 1996. Vol. 348. P. 511-514.
22. Harmanci E., Colak O., Metintas M. et al. Fluticasone propionate and budesonide do not influence bone metabolism in the long term treatment of asthma // Allergol. Im-munopathol. 2001. Vol. 29. № 1. P. 22-27.
23. Kuna P., Joubert J.R., Greefhorst L.A., Magnussen H. A randomized, double-blind, double-dummy, parallel-group, multicenter, dose-reduction trial of the minimal effective doses of budesonide and fluticasone dry-powder inhalers in adults with mild to moderate asthma. Clin. Ther. 2003. Aug. Vol. 25. № 8. P. 2182-2197.
24. Luengo M., del Rio L., Pons F. et al. Bone mineral density in asthmatic patients treated with inhaled corticosteroids: a case-control study // Eur. Respir. J. 1997. Vol. 10. P. 2110-2113.
25. Nathan R.A., Sorkness C.A., Kosinski M., Schatz M., Li J.T., Marcus P. et al. Development of the asthma control test: a survey for assessing asthma control // J. Allergy Clin. Immunol. 2004. Vol. 113. № 1. P. 59-65.
26. Pauwels R.A., Lofdahl C., Laitinen L.A. et al. Long-term treatment with inhaled budesonide in persons with mild chronic obstructive pulmonary disease who continue smoking // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 1948-1953.
27. Pauwels R.A., Yernault J.C., Demedts M.G., Geusens P. Safety and efficacy of fluticasone and beclomethasone in moderate to severe asthma. Belgian Multicenter Study Group // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. Vol. 157. № 3. Pt. 1. P. 827-832.
28. Peters S.P. Safety of inhaled corticosteroids in the treatment of persistent asthma // J. Natl. Med. Assoc. 2006. Jun. Vol. 98. № 6. P. 851-861. Review.
29. Schott A.M., Hans D., Duboeuf F., et al. Quantitative ultrasound parameters as well as bone mineral density are better predictors of trochanteric than cervical hip fractures in elderly women. Results from the EPIDOS study// Bone. 2005. Dec. Vol. 37. № 6. P. 858-863.
30. The Lung Health Study Research Group. Effect of inhaled triamcinolone on the decline in pulmonary function in chronic obstructive pulmonary disease // New Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1902-1909.
31. Weldon D. The effects of corticosteroids on bone growth and bone density // Ann Allergy Asthma Immunol. 2009. Jul. Vol. 103. № 1. P. 3-11; quiz 11-13, 50. Review.
32. Yanik B., Ayrim A., Ozol D. et al. Influence of obesity on bone mineral density in postmenopausal asthma patients undergoing treatment with inhaled corticosteroids // Clinics (Sao Paulo). 2009. Vol. 64. № 4. P. 313-318.
Поступила 09.04.12013
