CC BY
19
опухоли женской репродуктивном системы
Том 19 / Vol. 19 tumors of female reproductive system Обзорные статьи | Reviews
DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-16-24 (cc)
0Щ V V
Скрининг рака молочной железы у носителем герминальных мутаций. Обзор литературы
BY 4.0
А.В. Султанбаев1, 2, А.Ф. Насретдинов1, М.Г. Галеев1, К.В. Меньшиков1, 2, Ш.И. Мусин1, Н.И. Султанбаева1, Р.Т. Аюпов1, Р.Р. Рахимов1, О.Н. Липатов1, 3, А.А. Измайлов1, 3, И.А. Меньшикова3, Г.А. Серебренников1, Д.О. Липатов3
1ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан; Республика Башкортостан, 450054 Уфа, проспект Октября, 73/1;
2ГБУЗ «Республиканский медико-генетический центр» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан; Республика Башкортостан, 450076 Уфа, ул. Гафури, 74;
3ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Республики Башкортостан; Республика Башкортостан, 450008 Уфа, ул. Ленина, 3
Контакты: Александр Валерьевич Султанбаев rkodrb@yandex.ru
Носители герминальных мутаций имеют повышенный риск развития злокачественных новообразований. Наиболее изучены мутации в гене BRCA1/2, приводящие к повышенному риску возникновения рака молочной железы, характеризующегося ранней манифестацией и агрессивным течением. Разработка мер скрининга, направленного на выявление характерных для определенных мутаций опухолей, позволит увеличить шансы пациентов на радикальное лечение, а значит, и уменьшить затраты на лечение запущенных форм злокачественных новообразований. Важно знание корреляции мутаций с особенностями их клинической манифестации, изучение данного вопроса приведет к формированию медико-экономического обоснования дополнительных диагностических процедур.
Ключевые слова: BRCA1/2, терминальные мутации, скрининг, рак молочной железы
Для цитирования: Султанбаев А.В., Насретдинов А.Ф., Галеев М.Г. и др. Скрининг рака молочной железы у носителей герминальных мутаций. Обзор литературы. Опухоли женской репродуктивной системы 2023;19(2):16-24. й01: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-16-24
Breast cancer screening in germline mutation carriers. A literature review
A. V. Sultanbaev1,2, A.F. Nasretdinov1, M.G. Galeev1, K. V. Menshikov1,2, Sh.I. Musin1, N.I. Sultanbaeva1, R.T. Ayupov1, R.R. Rakhimov1, O.N. Lipatov1,3, A.A. Izmaylov1,3, I.A. Menshikova3, G.A. Serebrennikov1, D.O. Lipatov3
1Republican Clinical Oncology Dispensary, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; 73/1 Prospekt Oktyabrya, Ufa 450054, Russia;
Republican Center for Medical Genetics, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; 74 Gafuri St., Ufa 450076, Republic o of Bashkortostan;
— 3Bashkir State Medical University, Ministry of Health of the Republic of Bashkortostan; 3 Lenina St., Ufa 450008, Republic of Bashkortostan o
^ Contacts: Aleksandr Valeryevich Sultanbaev rkodrb@yandex.ru
Carriers of germline mutations have an increased risk of developing malignant neoplasms. Mutations in the BRCA1/2 gene are the most studied, leading to an increased risk of breast cancer, characterized by early manifestation and aggressive course. The development of screening measures aimed at identifying tumors characteristic of certain mutations will increase the patient's chances for radical treatment, and therefore lower costs for the treatment of advanced forms w of malignant neoplasms. It is important to know the correlation of mutations with the characteristics of their clinical
s manifestation, the study of this issue will lead to the formation of a medical and economic justification for additional
diagnostic procedures.
^ Keywords: BRCA1/2, germline mutations, screening, breast cancer
o
S For citation: Sultanbaev A.V., Nasretdinov A.F., Galeev M.G. et al. Breast cancer screening in germline mutation carriers.
S A literature review. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2023; 19(2):
16-24. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2023-19-2-16-24
iz
Здоровые носители патогенных терминальных мутаций относятся к группе высокого риска развития злокачественных новообразований (ЗНО) [1]. Генетическая предрасположенность является одним из главных факторов развития наследственных ЗНО. В данной популяции чаще всего наблюдается отягощенный семейный анамнез, который в основном проявляется среди родственников I и II поколения. Для носителей герминальных мутаций, в отличие от общей популяции пациентов, характерны ранняя манифестация рака с более агрессивным клиническим течением, раннее метастазирование, сравнительно низкие показатели безрецидивной и общей выживаемости. В настоящее время среди представителей различных национальностей изучено большое количество герминальных мутаций, увеличивающих кумулятивный риск развития ЗНО. Самыми распространенными и изученными являются мутации генов BRCA1/2, P53, PTEN, CDH1, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM, RAD51C, RAD51D, BRIP1 и др. [1—4]. Мутации в генах репарации ДНК способствуют увеличению мутационной нагрузки и запуску процесса канцерогенеза [3].
Благодаря внедрению в онкологию молекулярно-генетических исследований появилась возможность выявлять генетические предикторы развития ЗНО, а также составить профиль молекулярных нарушений среди определенных этнических групп. Проведение первичной профилактики и скрининга ЗНО среди населения с наследственными мутациями позволяет получить значимые результаты в управлении рисками развития онкологических заболеваний [5]. У носителей патогенных мутаций даже после профилактических хирургических вмешательств остаются важными рекомендации по раннему выявлению второго и следующих первичных ЗНО, включая ежегодные инструментальные методы диагностики.
В эпоху онкогенетики особый интерес представляет персонализированный подход, который изучает молекулярные особенности опухоли одного пациента. Появление определенных мутаций у онкологического больного в большинстве случаев определяет не только характер течения болезни, но и эффективность противоопухолевой лекарственной терапии, а также точность выставляемого диагноза. Особый интерес представляет группа наследственных, или герминальных, мутаций, выявление которых у здоровых носителей позволяет определять группы пациентов с потенциально высоким кумулятивным риском манифестации ЗНО. При определении группы риска пациенту можно предложить варианты персонифицированного скрининга и первичной профилактики ЗНО.
Целью настоящей работы является изучение возможностей скрининга ЗНО молочной железы у носителей герминальных мутаций на основе результатов опубликованных исследований.
Наследственные формы ЗНО обусловлены мутацией 1 или нескольких генов, передающихся по наследству. Современный уровень развития генетических исследований позволяет выявлять герминальные мутации не только у пациентов с опухолями, но и у здоровых лиц, подозреваемых в носительстве данных генетических отклонений. В связи с этим практические врачи все больше акцентируют внимание на профилактических мероприятиях, направленных на предотвращение заболеваний данной группы. Диагностику и лечение наследственных форм ЗНО осуществляют генетики совместно с онкологами и специалистами других областей медицины. Клинические исследования по предупреждению возникновения наследственных ЗНО молочной железы методом профилактической мастэктомии подтвердили высокую эффективность подобных профилактических мероприятий, нашедших применение в России и других странах [6—8].
Скрининг герминальных мутаций и первичной профилактики ЗНО среди населения продемонстрировал свою эффективность и нашел отражение в национальных руководствах и клинических рекомендациях в виде мероприятий, направленных на выявление ранних форм ЗНО у носителей наследственной генетической патологии [1, 9, 10].
При определении риска развития ЗНО для различных органов необходимо учитывать семейный анамнез пациента и вероятные полигенные риски [1]. Наличие среди родственников нескольких больных с ЗНО, особенно одной локализации, может указывать на наличие наследственной мутации, что повышает риск развития онкологического заболевания у здорового родственника в относительно молодом возрасте [11—13]. Высокий риск и ранний возраст заболевания раком молочной железы (РМЖ) наблюдаются среди женщин с мутациями В&СА1 и BRCA2, у которых кумулятивный риск в течение жизни достигает 45—80 % [12—15]. По мнению ряда авторов, среди носителей BRCA-мутаций скрининговые мероприятия, направленные на диагностику опухолей в органах-мишенях, оптимально начинать в возрасте от 25 до 30 лет. Для оценки закономерности времени манифестации болезни в нескольких исследованиях анализировался возраст начала развития семейного ЗНО. Одно из исследований было направлено на изучение различных семейных синдромов, другое — на изучение возраста начала заболевания у 1 родственника I степени родства, третье — на изучение возраста начала заболевания только у носителей мутаций В&СА1 или BRCA2 [16—18]. Знание вероятного возраста манифестации ЗНО позволит оптимизировать начало скрининговых и профилактических мероприятий.
Скрининговые мероприятия имеют и недостатки. Помимо финансовой нагрузки, негативный эффект онкоскрининга связан с ложноположительными
о
о £ £
<о
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
результатами, а также с ощущением «неотвратимости заболеть раком», которые могут являться триггером тревожных состояний пациента [19], хотя из данных, представленных рядом авторов, следует, что более чем у 50 % носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 РМЖ не разовьется до 50 лет и более старшего возраста [13— 15]. Иными словами, у определенной группы пациентов профилактические мероприятия и скрининг обладают негативным эффектом.
Разработка скрининговых мероприятий требует знания наиболее уязвимых органов и систем в каждом конкретном случае. Известно, что профилактические мероприятия и скрининг ЗНО в одних органах не исключают возможности канцерогенеза в других органах. Для персонализации скрининговых мероприятий национальные руководства различных стран рекомендуют начало обследований с возраста, соответствующего самому раннему возрасту манифестации ЗНО, и для тех органов, поражение которых чаще всего встречается при мутации в гене BRCA [20—22]. Касательно выявления групп риска необходимо отметить, что анализ семейного анамнеза имеет большое значение для дифференциального диагноза и объема диагностических мероприятий [23].
В настоящее время не во всех случаях семейных форм ЗНО патогенные герминальные мутации определены [24], что может быть обусловлено эпигенетическими факторами и синергизмом нескольких мутаций. Также у половины онкобольных с терминальными мутациями наблюдается обратная картина, когда при наличии явной генетической предрасположенности семейный анамнез не отягощен [25], что отражает разнородность причин, влияющих на манифестацию ЗНО. Индивидуальные особенности канцерогенеза подтверждает тот факт, что не всегда наличие только патогенной герминальной мутации приводит к развитию ЗНО, при отягощенном семейном анамнезе пациент может быть подвержен повышенному риску появления опухоли, даже если мутация не выявлена. Среди семейных ЗНО, которые в основном обусловлены наличием патогенных герминальных мутаций, наиболее изучены РМЖ и рак яичников.
Герминальные мутации, повышающие риск развития РМЖ или рака яичников по меньшей мере в 4 раза, классифицируются как мутации высокого риска. Мутации, повышающие риск развития ЗНО в 2—3 раза, относятся к группе мутаций умеренного риска (табл. 1).
По клиническим данным, наследственные синдромы составляют около 10 % случаев РМЖ, среди которых наблюдаются как известные пенетрантные герминальные мутации, так и неопределенные патогенные мутации. Результаты молекулярно-генетиче-ских исследований показывают, что около 6 % пациентов с РМЖ имеют герминальные мутации, из них
~3 % составляют мутации в BRCA1, BRCA2 и других генах высокого риска (например, PALB2), а в половине случаев (~3 %) мутации обнаруживаются в генах умеренного риска (АТМ, CHEK2 и др.) [26, 27]. Среди патогенных мутаций, способствующих развитию РМЖ, предположительно оставшиеся 4 % герминаль-ных мутаций еще не идентифицированы. Онкологам и генетикам предстоит большой объем работы по поиску неидентифицированных герминальных мутаций, предрасполагающих к развитию ЗНО. У больных с раком яичников высокой степени злокачественности герминальные мутации выявляются в ~15 % случаев [28].
Потребность в обследовании на наличие герми-нальных мутаций имеет тенденцию к росту, поскольку наличие такой мутации рассматривается как фактор риска, а скрининговые мероприятия позволят на ранних стадиях выявить онкопатологию. Выделение группы высокого риска среди лиц с герминальными мутациями позволит представить персонализированные профилактические мероприятия по выявлению ЗНО. Непрерывное накопление знаний о пациентах с наследственным раком позволит разрабатывать конкретные меры для профилактики ЗНО. При определении у лица группы высокого риска развития онкопатологии требуются не только скрининговые мероприятия, но и разработка мер по первичной профилактике наследственных форм ЗНО. С другой стороны, при наличии герминальных мутаций не у всех носителей наблюдается манифестация ЗНО, что отражает актуальность скрининга.
Наследственно обусловленные ЗНО требуют персонифицированного подхода к скринингу. С целью уменьшения финансовой затратности скрининговых мероприятий в профилактической медицине необходимо подбирать оптимальное время начала обследований определенных органов, что позволит не только на ранней стадии выявить онкопатологию, но и оптимизировать экономические затраты. В соответствии с рекомендациями ESMO при наличии у здорового носителя герминальной мутации в генах BRCA1, BRCA2 или PALB2 скрининговые мероприятия необходимо начинать за 5 лет до возраста манифестации рака у самого младшего члена семьи, но не позднее 30 лет [29]. При этом нужно учитывать, что в рамках скрининго-вых мероприятий только осмотра врача и клинического обследования молочной железы недостаточно [29]. Весьма важным остается тот факт, что у носителей герминальных мутаций риск развития РМЖ остается высоким в молодом возрасте, когда наблюдается более высокая плотность ткани молочных желез, что препятствует маммографическому выявлению РМЖ [30]. В свою очередь, использование для скрининга РМЖ магнитно-резонансной томографии (МРТ) в молодом возрасте демонстрирует лучшие результаты по сравнению
Таблица 1. Кумулятивный риск развития рака у здорового населения с герминальными мутациями умеренного и высокого риска [1, 23—25] Table 1. Cumulative cancer risk in healthy population with moderate- and high-riskgermline mutations [1, 23—25]
Gene Рак молочной железы Breast cancer Рак поджелудочной железы Pancreatic cancer Рак толстой кишки Другие виды рака Other cancers
ATM 25-30 % <5 % <5 % Не отмечено None Рак предстательной железы: 30 % Prostate cancer: 30 %
BARD1 ~20 % Не отмечено None Не отмечено None Не отмечено None Не отмечено None
BRCA1 >60 % 40-60 % <5 % Не отмечено None -
BRCA2 >60 % 15-30 % <5 % Не отмечено None Рак предстательной железы: 33 % Prostate cancer: 33 %
BRIP1 Не отмечено None 5-10 % Не отмечено None Не отмечено None Не отмечено None
CDH1 40 % (лобулярный рак молочной железы) 40 % (lobular breast cancer) Не отмечено None Не отмечено None Не отмечено None Диффузный рак желудка: 35-45 % Diffuse gastric cancer: 35-45 %
CHEK2 25-30 % Не отмечено None Не отмечено None 15 % -
PALB2 40-60 % 3-5 % 2-3 % Не отмечено None Не отмечено None
PTEN 40 % Не отмечено None Не отмечено None 10 % Рак щитовидной железы: 20 %; рак эндометрия: 20 % Thyroid cancer: 20 %; endometrial cancer: 20 %
RAD51C 20 % 10 % Не отмечено None Не отмечено None Не отмечено None
RAD51D 10 % 10 % Не отмечено None Не отмечено None Не отмечено None
STK11 40 % Не отмечено None 10-30 % 30 % Рак желудка: 30 %; стромаль-ная опухоль полового канатика: 10-20 % Gastric cancer: 30 %; sex cord stromal tumor: 10-20 %
TP53 40 % Не отмечено None Вероятно Probable Вероятно Probable Саркома, лейкемия, карцинома коры надпочечников, опухоли головного мозга Sarcoma, leukemia, adrenocortical carcinoma, brain tumors
CT
о
о £ £ re
с цифровой маммографией или ультразвуковым исследованием [31, 32].
У носителей терминальных мутаций В&СА1 наблюдаются агрессивные темпы роста РМЖ, что требует проведения скрининговых мероприятий в более раннем возрасте, чем в общей популяции [33]. Методы исследования и частота проведения скрининговых мероприятий длительное время оставались предметом обсуждения.
Исследование, проведенное R.S.C. Guindalini и со-авт., продемонстрировало, что риск развития наследственно обусловленного агрессивного РМЖ у пациенток с высоким риском может быть снижен с помощью 6-месячной МРТ [33]. При наличии мутации ВКСА1 у пациентки с первичным РМЖ проведение МРТ здоровой молочной железы каждые 6 мес обеспечивает преимущество по раннему выявлению 2-го первичного РМЖ. Известно, что ежегодная маммография у носителей
патогенных мутаций не увеличивает частоту раннего выявления РМЖ и приводит к ненужным биопсиям и гипердиагностике [34]. Учитывая важность выбора объективного метода скрининга, цель интенсивных диагностических мероприятий должна заключаться в оптимальном выявлении раннего инвазивного РМЖ [35]. В некоторых европейских странах учитывают низкую эффективность маммографии для скрининга РМЖ у молодых носителей мутации BRCA (младше 40 лет), что отражается в соответствующих национальных рекомендациях [33].
У носителей мутации BRCA1 независимо от возраста отмечено отсутствие эффекта от дополнительного маммографического скрининга, но у носителей других пенетрантных мутаций отмечается его польза для раннего выявления РМЖ [36—39].
Результаты скрининга РМЖ демонстрируют преимущество МРТ перед другими методами обследования, при этом наиболее эффективной была бы стратегия проведения МРТ 1 раз в 6 мес [33], но данный подход ограничен дороговизной метода и малодоступен. Именно поэтому основными методами скрининга в Российской Федерации остаются ультразвуковое исследование молочных желез или маммография, тогда как МРТ реже находит место в рекомендациях врачей. При выборе метода скрининга необходимо учитывать, что у носителей терминальных мутаций плотность ткани молочной железы обусловливает затруднения при интерпретации результатов обследова-
ния молочной железы, соответственно, рекомендуется выполнять маммографический скрининг, когда с возрастом наблюдается уменьшение плотности ткани молочных желез. При проведении скрининговых мероприятий важно не упустить этап клинического проявления РМЖ, что определяет длительность и периодичность обследований. В соответствии с разработанными рекомендациями обследования необходимо продолжать до манифестации заболевания [40].
При позднем начале скрининговых мероприятий и уменьшении частоты обследований увеличивается риск запущенности ЗНО, а «усиленный» скрининг позволяет улучшить показатели диагностики РМЖ на ранних стадиях [41].
«Усиленный» скрининг характеризуется скринингом сверх уровня, рекомендованного для лиц со средним риском и включающего рекомендуемый возраст начала скрининга, рекомендуемые интервалы скрининга и методы, используемые для скрининга, как указано в кратких рекомендациях ниже. «Усиленный» скрининг также экономически эффективен.
У носителей терминальных мутаций основным методом, способствующим уменьшению риска смерти от 2-го первичного рака, также является определение онкопатологии на ранней стадии, которое включает рассмотренные нами варианты скрининга [42]. В зависимости от группы риска национальные руководства и клинические рекомендации указывают использовать различные инструментальные и лабораторные
Таблица 2. Рекомендации по профилактике и скринингу рака молочной железы при мутациях в различных генах (руководства ESMO, NCCN) [9,10, 46] Table 2. Guidelines for the prevention and screening of breast cancer in patients with mutations in various genes (ESMO, NCCN guidelines) [9, 10, 46]
CT
о
о £ £ re
о S S re
Мутация Скрининг Профилактические мероприятия
Mutation J Screening Preventive measures
P53/cHH^poM Ли-Фраумени P53/Li-Fraumeni syndrome 1. С 20 лет каждые 6—12 мес обследование молочных желез. 2. В 30—75 лет ежегодно МРТ/маммография. 3. С 25 лет каждые 5 лет колоноскопия. 4. Ежегодное обследование у дерматолога и невролога. 5. Ежегодная МРТ всего тела 1. Breast examination every 6—12 months from the age of 20 years. 2. Annual MRI/mammography at the age of 30—75 years. 3. Colonoscopy every 5 years from the age of 25 years. 4. Annual examination by a dermatologist and neurologist. 5. Annual full body MRI 1. Избегать ионизирующего излучения. 2. Предымплантационная генетическая диагностика эмбриона. 3. Профилактическая мастэктомия 1. Avoid ionizing radiation. 2. Preimplantation genetic diagnosis. 3. Prophylactic mastectomy
PTEN/ синдром Коудена PTEN/Cowden syndrome 1. С 20 лет каждые 6—12 мес обследование молочных желез. 2. В 30—75 лет ежегодно МРТ/маммография. 3. С 30 лет ежегодно ультразвуковое исследование эндометрия с биопсией или без нее 1. Breast examination every 6—12 months from the age of 20 years. 2. Annual MRI/mammography at the age of 30—75 years. 3. Annual ultrasound examination of the endometrium with or without biopsy from the age of 30 years 1. Профилактическая мастэктомия. 2. Профилактическая гистерэктомия. 3. Предымплантационная генетическая диагностика эмбриона 1. Prophylactic mastectomy. 2. Prophylactic hysterectomy. 3. Preimplantation genetic diagnosis
ATM С 20 лет ежегодно МРТ молочных желез Annual breast MRI from the age of 20 years -
Окончание таблицы 2 End of the table 2
Мутация Скрининг Профилактические мероприятия
Mutation Preventive measures
MLH1, MSH2, MSH6, EPSAM, РМ52/синдром Линча MLH1, MSH2, MSH6, EPSAM, PMS2/Lynch syndrome
1. С 20 лет скрининг колоректального рака (ежегодная колоноскопия).
2. Скрининг новообразований центральной нервной системы (ежегодная консультация невролога).
3. С 30 лет ежегодно ультразвуковое исследование эндометрия с биопсией или без нее
1. Colorectal cancer screening (annual colonoscopy) from the age of 20 years.
2. Screening for central nervous system tumors (annual consultation of a neurologist).
3. Annual ultrasound examination of the endometrium with or without biopsy from the age of 30 years
Профилактическая гистерэктомия и сальпингоовариэктомия Prophylactic hysterectomy and salpingo-oophorectomy
RAD51 - Сальпингоовариэктомия с 45 лет Salpingo-oophorectomy after the age of 45 years
BRIP1 - Сальпингоовариэктомия с 45 лет Salpingo-oophorectomy after the age of 45 years
PALB2 1. С 20 лет каждые 6-12 мес обследование молочных желез. 2. С 20 лет ежегодно МРТ. 3. В 30-75 лет ежегодно МРТ/маммография 1. Breast examination every 6-12 months from the age of 20 years. 2. Annual MRI from the age of 20 years. 3. Annual MRI/mammography at the age of 30-75 years Профилактическая мастэктомия Prophylactic mastectomy
CHEK2 1. С 20 лет каждые 6-12 мес обследование молочных желез. 2. С 20 лет ежегодно МРТ. 3. В 30-75 лет ежегодно МРТ/маммография 1. Breast examination every 6-12 months from the age of 20 years. 2. Annual MRI from the age of 20 years. 3. Annual MRI/mammography at the age of 30-75 years -
STK11//синдром Пейтца— Егерса STK11/Peutz-Jeghers syndrome
CDH1
1. С 20 лет каждые 6-12 мес обследование молочных желез.
2. С 20 лет ежегодно МРТ
3. В 30-75 лет ежегодно МРТ/маммография.
4. С 15 лет каждые 2-3 года фиброэзофагогастродуоденоскопия и колоноскопия.
5. С 30 лет МРТ-скрининг рака поджелудочной железы.
6. С 25 лет ежегодное обследование органов малого таза.
7. Наблюдение у гинеколога.
8. Скрининг рака легких
1. Breast examination every 6-12 months from the age of 20 years.
2. Annual MRI from the age of 20 years.
3. Annual MRI/mammography at the age of 30-75 years.
4. Esophagogastroduodenoscopy and colonoscopy every 2-3 years from the age of 15 years.
5. MRI screening for pancreatic cancer from the age of 30 years.
6. Annual examination of the pelvic organs from the age of 25 years.
7. Observation by a gynecologist.
8. Lung cancer screening
1. С 20 лет каждые 6-12 мес обследование молочных желез.
2. С 20 лет ежегодно МРТ.
3. В 30-75 лет ежегодно МРТ/маммография
1. Breast examination every 6-12 months from the age of 20 years.
2. Annual MRI from the age of 20 years.
3. Annual MRI/mammography at the age of 30-75 years
Профилактическая мастэктомия Prophylactic mastectomy
о
о £ £ re
Профилактическая мастэктомия Prophylactic mastectomy
Примечание. МРТ — магнитно-резонансная томография. Note. MRI — magnetic resonance imaging.
CT
о
о £ £ re
методы диагностики [43-45]. В табл. 2 представлены скрининговые мероприятия и меры профилактики ЗНО у носителей известных канцерогенных терминальных мутаций.
Мероприятия, представленные в табл. 2, позволяют персонифицировать скрининговые мероприятия с учетом риска манифестации ЗНО. Разработка и внедрение новых методов диагностики позволят контролировать риски и время манифестации онкологических заболеваний.
Одной из причин манифестации ЗНО является генетическая предрасположенность. У носителей гер-минальных мутаций наблюдается отягощенный семейный анамнез. Для них характерно раннее развитие ЗНО с агрессивным течением заболевания, что выражается в быстром росте опухоли и раннем метастазировании. Разработка эффективных мер профилактики запущенности ЗНО требует непрерывно исследовать различные герминальные мутации среди разных этнических групп на разных территориях проживания. При выявлении патогенных герминальных мутаций следующий этап -оценка кумулятивного риска развития ЗНО. Самыми распространенными и изученными являются мутации генов BRCA1/2, P53, PTEN, CDH1, STK11, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, ATM, RAD51C, RAD51D, BRIP1, а также другие нарушения [47-49].
Внедрение методов секвенирования нового поколения (next-generation sequencing, NGS) позволяет выявлять огромное число вариантов патогенных мутаций среди различных этнических групп. Скрининговые мероприятия, проводимые у пациентов с семейными формами рака, улучшают показатели выявляемости ЗНО на ранних стадиях. Достигнутые результаты указывают на то, что лица с отягощенным анамнезом должны обращаться к онкогенетику за индивидуальной консультацией.
При рассмотрении хирургических профилактических мероприятий необходимо учитывать риск ятро-гении. Подробное обсуждение с носителем герминаль-
ных мутации рисков медицинских вмешательств и возможностей периодичных скрининговых мероприятии имеет решающее значение для принятия обоснованных решений.
Разработанные рекомендации медицинских сообществ и национальные руководства многих стран включают мероприятия по снижению риска развития рака, включая хирургическое и лекарственное лечение, правильный образ жизни и медикаментозные методы профилактики. У носителей терминальных мутаций даже после профилактических хирургических вмешательств остается высокая вероятность развития ЗНО в других тканях и органах, что указывает на необходимость соблюдения рекомендаций по раннему выявлению ЗНО, включая ежегодные инструментальные методы диагностики.
Анализ опубликованных работ показывает, что для персонализации скрининга необходимо выделять группы пациентов с потенциально высоким риском развития рака. При выделении группы риска с пациентом необходимо рассмотреть варианты скрининга и первичной профилактики ЗНО.
За последние несколько лет кардинально изменились подходы к ведению пациентов с герминальными мутациями. Возможности диагностики наследственных мутаций позволяют запустить процесс скрининга среди здоровых родственников, выявляя носителей, что может значительно уменьшить показатели запущенности в этой группе. Знание особенностей мутаций, их клинических проявлений позволяет разработать наиболее эффективные меры. Однако не у всех пациентов скрининговые мероприятия позволяют вывить ЗНО на ранних стадиях, что обусловлено большой финансовой нагрузкой на систему здравоохранения и тем, что пациент не всегда может посвятить обследованиям значительное количество времени.
Благодаря молекулярно-генетическим исследованиям и выделению группы риска с внедрением активного скрининга мероприятия по выявлению РМЖ на ранних стадиях становятся все более успешными.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
о S S re
1. Sessa C., Balmana J., Bober S.L. et al. ESMO Guidelines Committee. Risk Reduction and Screening of Cancer in Hereditary Breast-Ovarian Cancer Syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol 2023;34(1):33-47. DOI: 10.1016/j.annonc. 2022.10.004
2. Никитин А.Г., Бровкина О.И., Ходырев Д.С. и др. Опыт создания публичной базы данных мутаций oncoBRCA: биоинформационные решения и проблемы. Клиническая практика 2020;11(1):21—9. DOI: 10.17816/clinpract25860
Nikitin A.G., Brovkina O.I., Khodyrev D.S. et al. Creating a public mutation database oncoBRCA: bioinformatic problems and solutions. Klinicheskaya praktika = Clinical practice 2020;11(1):21-9. (In Russ.). DOI: 10.17816/clinpract25860
3. Имянитов Е.Н. Фундаментальная онкология в 2020 году: обзор наиболее интересных открытий. Практическая онкология 2021;22(1):1-8. DOI: 10.31917/2201001
Imyanitov E.N. Advances in fundamental oncology:
the year 2020 update. Prakticheskaya onkologiya = Practical
oncology 2021;22(1):1-8. (In Russ.). DOI: 10.31917/2201001
4. Foulkes W.D., Knoppers B.M., Turnbull C. Population genetic testing for cancer susceptibility: founder mutations to genomes. Nat Rev Clin Oncol 2016;13(1):41-54.
DOI: 10.1038/nrclinonc. 2015.173
5. Султанбаев А.В., Насретдинов А.Ф., Гордиев М.Г. и др. Персонифицированный подход в ранней диагностике и профилактике злокачественных новообразований. В кн.: Белые ночи 2020. Тезисы VI Петербургского международного онкологического форума. СПб., 2020. С. 111.
Sultanbaev A.V., Nasretdinov A.F., Gordiev M.G. et al. Personalized approach in early diagnosis and prevention of malignant neoplasms. In: White Nights 2020. Abstracts of the VI Saint
Petersburg International Cancer Forum. Saint Petersburg, 2020. P. 111. (In Russ.).
6. Franceschini G., Di Leone A., Terribile D. et al. Bilateral prophylactic mastectomy in BRCA mutation carriers: what surgeons need to know. Ann It Chir 2019;90:1, 2.
7. Jakub J.W., Peled A.W., Gray R.J. et al. Oncologic safety of prophylactic nipple-sparing mastectomy in a population with BRCA mutations: a multi-institutional study. JAMA Surg 2018;153(2):123-9. DOI: 10.1001/jamasurg.2017.3422
8. Rebbeck T.R., Kauff N.D., Domchek S.M. Meta-analysis of risk reduction estimates associated with risk-reducing salpingo-oophorectomy in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers. J Nat Cancer Inst 2009;101(2):80-7. DOI: 10.1093/jnci/djn442
9. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®). Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast, Ovarian, and Pancreatic. Version 3.2023. Available at: https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_bop.pdf.
10. Paluch-Shimon S., Cardoso F., Sessa C. et al. ESMO clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening in BRCA mutation carriers. Ann Oncol 2016;27:103-10.
11. Claus E.B., Risch N., Thompson W.D. Autosomal dominant inheritance of early-onset breast cancer. Implications for risk prediction. Cancer 1994;73(3):643-51.
DOI: 10.1002/1097-0142(19940201)73:3<643::aid-cncr2820730323 >3.0.co;2-5
12. Ford D., Easton D.F., Stratton M. et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families. The Breast Cancer Linkage Consortium.
Am J Hum Genet 1998;62(3):676-89. DOI: 10.1086/301749
13. Antoniou A., Pharoah P.D., Narod S. et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet 2003;72(5):1117-30. DOI: 10.1086/375033. Erratum in: Am J Hum Genet 2003;73(3):709.
14. Milne R.L., Osorio A., Cajal T.R. et al. The average cumulative risks of breast and ovarian cancer for carriers of mutations in BRCA1 and BRCA2 attending genetic counseling units in Spain. Clin Cancer Res 2008;14(9):2861-9. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-07-4436
15. Chen S., Parmigiani G. Meta-analysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin Oncol 2007;25(11):1329-33. DOI: 10.1200/ JCO.2006.09.1066
16. Brandt A., Lorenzo Bermejo J., Sundquist J. et al. Breast cancer risk in women who fulfill high-risk criteria: at what age should surveillance start? Breast Cancer Res Treat 2010;121(1):133—41. DOI: 10.1007/s10549-009-0486-y
17. Peto J., Mack T.M. High constant incidence in twins and other relatives of women with breast cancer. Nat Genet 2000;26(4): 411-4. DOI: 10.1038/82533
18. Panchal S., Bordeleau L., Poll A. et al. Does family history predict the age at onset of new breast cancers in BRCA1 and BRCA2 mutation-positive families? Clin Genet 2010;77(3):273-9.
DOI: 10.1111/j.1399-0004.2009.01328.x
19. Elmore J.G., Barton M.B., Moceri V.M. et al. Ten-year risk of false positive screening mammograms and clinical breast examinations. N Engl J Med 1998;338(16):1089-96. DOI: 10.1056/ NEJM199804163381601
20. Saslow D., Boetes C., Burke W. et al. American Cancer Society Breast Cancer Advisory Group. American Cancer Society guidelines for breast screening with MRI as an adjunct
to mammography. CA Cancer J Clin 2007;57(2):75-89. DOI: 10.3322/canjclin.57.2.75. Erratum in: CA Cancer J Clin 2007;57(3):185.
21. Lee C.H., Dershaw D.D., Kopans D. et al. Breast cancer screening with imaging: recommendations from the Society of Breast Imaging and the ACR on the use of mammography, breast MRI, breast ultrasound, and other technologies for the detection of clinically occult breast cancer. J Am Coll Radiol 2010;7(1):18-27.
DOI: 10.1016/j.jacr.2009.09.022
22. Mann R.M., Kuhl C.K., Kinkel K. et al. Breast MRI: guidelines from the European Society of Breast Imaging. Eur Radiol 2008;18(7):1307-18. DOI: 10.1007/s00330-008-0863-7
23. Lee K., Seifert B.A., Shimelis H. et al. Clinical validity assessment of genes frequently tested on hereditary breast and ovarian cancer susceptibility sequencing panels. Genet Med 2019;21(7):1497-506. DOI: 10.1038/s41436-018-0361-5
24. Melchor L., Benitez J. The complex genetic landscape of familial breast cancer. Hum Genet 2013;132(8):845-63. DOI: 10.1007/ s00439-013-1299-y
25. Gabai-Kapara E., Lahad A., Kaufman B. et al. Population-based screening for breast and ovarian cancer risk due to BRCA1 and BRCA2. Proc Natl Acad Sci USA 2014;111(39):14205-10. DOI: 10.1073/pnas.1415979111
26. Breast Cancer Association Consortium, Dorling L., Carvalho S. et al. Breast cancer risk genes - association analysis in more than 113,000 women. N Engl J Med 2021;384(5):428-39. DOI: 10.1056/ NEJMoa1913948
27. Hu C., Hart S.N., Gnanaolivu R. et al. A population-based study of genes previously implicated in breast cancer. N Engl J Med 2021;384(5):440-51. DOI: 10.1056/NEJMoa2005936
28. Norquist B.M., Harrell M.I., Brady M.F. et al. Inherited mutations in women with ovarian carcinoma. JAMA Oncol 2016;2(4):482-90. DOI: 10.1001/jamaoncol.2015.5495
29. Hettipathirana T., Macdonald C., Xie J. et al. The value of clinical breast examination in a breast cancer surveillance program for women with germline BRCA1 or BRCA2 mutations. Med J Aust 2021;215(10):460-4. DOI: 10.5694/mja2.51226
30. Boyd N.F., Guo H., Martin L.J. et al. Mammographic density and the risk and detection of breast cancer. N Engl J Med 2007;356(3):227-36. DOI: 10.1056/NEJMoa062790
31. Mann R.M., Kuhl C.K., Moy L. Contrast-enhanced MRI for breast cancer screening. J Magn Reson Imaging 2019;50(2):377-90. DOI: 10.1002/jmri.26654
32. Gao Y., Reig B., Heacock L. et al. Magnetic resonance imaging in screening of breast cancer. Radiol Clin North Am 2021;59(1):85-98. DOI: 10.1016/j.rcl.2020.09.004
33. Guindalini R.S.C., Zheng Y., Abe H. et al. Intensive surveillance with biannual dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging downstages breast cancer in BRCA1. Clin Cancer Res 2019;25(6):1786-94. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0200
34. Bleyer A., Welch H.G. Effect of three decades of screening mammography on breast-cancer incidence. N Engl J Med 2012;367(21):1998-2005. DOI: 10.1056/NEJMoa1206809
35. Van Luijt P.A., Heijnsdijk E.A., Fracheboud J. et al. The distribution of ductal carcinoma in situ (DCIS) grade in 4232 women and its impact on overdiagnosis in breast cancer screening. Breast Cancer Res 2016;18(1):47. DOI: 10.1186/s13058-016-0705-5
36. Kuhl C., Weigel S., Schrading S. et al. Prospective multicenter ^ cohort study to refine management recommendations for women ct at elevated familial risk of breast cancer: the EVA trial. J Clin Oncol ° 2010;28(9):1450-7. DOI: 10.1200/JCO.2009.23.0839 ""
37. Riedl C.C., Luft N., Bernhart C. et al. Triple-modality screening
trial for familial breast cancer underlines the importance ^
of magnetic resonance imaging and questions the role £
of mammography and ultrasound regardless of patient mutation <o
status, age, and breast density. J Clin Oncol 2015;33(10):1128-35. DOI: 10.1200/Jœ.2014.56.8626
38. Vreemann S., van Zelst J.C.M., Schlooz-Vries M. et al. The added value of mammography in different age-groups of women with and without BRCA mutation screened with breast MRI. Breast Cancer s Res 2018;20(1):84. DOI: 10.1186/s13058-018-1019-6
39. Phi X.A., Saadatmand S., De Bock G.H. et al. Contribution <= of mammography to MRI screening in BRCA mutation carriers ^ by BRCA status and age: individual patient data meta-analysis.
Br J Cancer 2016;114(6):631-7. DOI: 10.1038/bjc.2016.32 S
40. Lee C.S., Monticciolo D.L., Moy L. Screening guidelines update S for average-risk and high-risk women. AJR Am J Roentgenol 2020;214(2):316-23. DOI: 10.2214/AJR.19.22205 S
41. Hadar T., Mor P., Amit G. et al. Presymptomatic awareness
of germline pathogenic BRCA variants and associated outcomes in women with breast cancer. JAMA Oncol 2020;6(9):1460-3. DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.2059
42. European Commission Initiative on Breast Cancer. Planning Surgical Treatment. Available at: https://healthcare-quality.jrc.ec. europa.eu/european-breast-cancer-guidelines/surgical-planning.
43. Tilanus-Linthorst M.M., Lingsma H.F., Evans D.G. et al. Optimal age to start preventive measures in women with BRCA1/2 mutations or high familial breast cancer risk. Int J Cancer 2013;133(1):156—63. DOI: 10.1002/ijc.28014
44. Sardanelli F., Boetes C., Borisch B. et al. Magnetic resonance imaging of the breast: recommendations from the EUSOMA working group. Eur J Cancer 2010;46(8):1296-316.
DOI: 10.1016/j.ejca.2010.02.015
45. Lehman C.D., Smith RA. The role of MRI in breast cancer screening.
J Natl Compr Canc Netw 2009;7(10):1109-15. DOI: 10.6004/jnccn. 2009.0072. Erratum in: J Natl Compr Canc Netw 2010;8(1):XXI.
46. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Version 8.2021. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/ pdf/breast.pdf.
47. Sultanbaev A.V., Lipatov O., Sultanbaeva N. et al. Germinal mutations landscape, which is responsible for cancer predisposition in multinational Republic of Bashkortostan. J Clin Oncol 2021;39 (15 Suppl):e22504. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl. e22504
48. Sultanbaev A.V., Menshikov K., Nasretdinov A. et al. Local features of germinal mutations incidence in cancer patients in the Republic of Bashkortostan. Ann Oncol 2021;32(15 Suppl):S1367.
DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2066
49. Sultanbaev A.V., Menshikov K., Musin S. et al. Experience with olaparib in the treatment of BRCA-associated tumors in real clinical practice: Experience of re-challenge mode of olaparib usage. Ann Oncol 2022;33(9 Suppl):eS1511.
DOI: 10.1016/j.annonc.2022.10.229
Вклад авторов
А.В. Султанбаев: концепция и дизайн исследования, обзор публикаций по теме статьи, сбор и обработка материала, написание статьи; А.Ф. Насретдинов: сбор и обработка материала, написание статьи; М.Г. Галеев, Д.О. Липатов: обзор публикаций по теме статьи;
К.В. Меньшиков, Ш.И. Мусин: обзор публикаций по теме статьи, написание и научное редактирование статьи;
H.И. Султанбаева: дизайн исследования, обзор публикаций по теме статьи, написание и научное редактирование статьи; Р.Т. Аюпов: обзор публикаций по теме статьи, научное редактирование статьи;
О.Н. Липатов, А.А. Измайлов: анализ полученных данных, редактирование статьи; И.А. Меньшикова, Г.А. Серебренников, Р.Р. Рахимов: редактирование статьи. Authors' contributions
A.V. Sultanbaev: concept and design of the study, review of publications on the topic of the article, collection and processing of material, writing the article; A.F. Nasretdinov: collection and processing of material, writing the article; M.G. Galeev, D.O. Lipatov: review of publications on the topic of the article;
K.V. Menshikov, Sh.I. Musin: review of publications on the topic of the article, writing and scientific editing of the article; N.I. Sultanbayeva: research design, review of publications on the topic of the article, writing and scientific editing of the article; R.T. Ayupov: review of publications on the topic of the article, scientific editing of the article; O.N. Lipatov, A.A. Izmaylov: data analysis, editing the article;
I.A. Menshikov, G.A. Serebrennikov, R.R. Rakhimov: editing the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
А.В. Султанбаев / A.V. Sultanbaev: https://orcid.org/0000-0003-0996-5995 А.Ф. Насретдинов / A.F. Nasretdinov: https://orcid.org/0000-0001-8340-7962 М.Г. Галеев / M.G. Galeev: https://orcid.org/0000-0001-7277-4644 К.В. Меньшиков / K.V. Menshikov: https://orcid.org/0000-0003-3734-2779 ^ Ш.И. Мусин / Sh.I. Musin: https://orcid.org/0000-0003-1185-977X ^ Н.И. Султанбаева / N.I. Sultanbaeva: https://orcid.org/0000-0001-5926-0446 о Р.Т. Аюпов / R.T. Ayupov: https://orcid.org/0000-0002-6769-7194 _ Р.Р. Рахимов / R.R. Rakhimov: https://orcid.org/0000-0002-2488-597X e О.Н. Липатов / O.N. Lipatov: https://orcid.org/0000-0002-8867-504X S А.А. Измайлов / A.A. Izmaylov: https://orcid.org/0000-0002-8461-9243 £ И.А. Меньшикова / I.A. Menshikova: https://orcid.org/0000-0002-8665-8895 <в Г.А. Серебренников / G.A. Serebrennikov: https://orcid.org/0000-0002-7082-0085 s Д.О. Липатов / D.O. Lipatov: https://orcid.org/0000-0002-3193-9008
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. я Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest. s
Финансирование. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
° Funding. The work was performed without external funding. ^
о S S
<o Статья поступила: 26.03.2023. Принята к публикации: 27.04.2023. S Article submitted: 26.03.2023. Accepted for publication: 27.04.2023.
