CC BY
676
Репродуктивное здоровье девочки
Джангишиева А.К.1, Уварова Е.ВЛ2, Батырова З.К.1
1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
2 ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет)
Склерозирующий лихен
Для корреспонденции
Джангишиева Альбина Карагишигаджиевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад.
В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: [email protected]
вульвы: современный взгляд
на клинические проявления,
диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
Приведены данные последних мировых исследований, посвященных склерозирующему лихену у девочек, в том числе с анализом возможных патогенетических механизмов его развития, особенностей клинического течения, дифференциальной диагностики и методов лечения. Выполненный авторами обзор и анализ данных литературы свидетельствуют о важности углубленного изучения проблемы с целью разработки новых лечебных подходов при ведении такой группы пациенток.
Ключевые слова: склерозирующий лихен, девочки, вульва, низкочастотная ультразвуковая кавитация
Репродукт, здоровье детей и подростков. 2018. Т. 14. № 3. С. 34-50.
doi: 10.24411/1816-2134-2018-13003. Статья поступила в редакцию: 14.08.2018. Принята в печать: 10.09.2018.
Dzhangishieva A.K.1, Uvarova E.V.12, Batyrova Z.K.1
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center of Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Moscow 21.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Lichen sclerosus: modern view on clinical manifestations, diagnosis and treatment methods (analytical review)
The data of the latest worldwide research devoted to the lichen sclerosus in girls are presented, including the analysis of possible pathogenetic mechanisms of its development, clinics, differential diagnosis and treatment methods. The authors’ review and analysis of literature data indicate the importance of in-depth study of the problem with the aim of developing new therapeutic approaches in the management of such a group of patients. Keywords: lichen sclerosus, girls, vulva, low-frequency ultrasonic cavitation
Pediatric and Adolescent Reproductive Health. 2018; 14 (3): 34-50.
doi: 10.24411/1816-2134-2018-13003. Received: 14.08.2018. Accepted: 10.09.2018.
34 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № з, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
Терминология и классификация
Склерозирующий лихен наружных половых органов - СЛ (N90.4 по МКБ-10) -хроническое медленно прогрессирующее заболевание с выраженной очаговой атрофией кожных покровов промежности и видимых слизистых оболочек вульвы. В структуре общей гинекологической патологии дистрофические заболевания вульвы занимают от 0,6 до 9% [1]. Частота заболевания у девочек с каждым годом неуклонно растет и составляет 0,1% (1:900) [2]. Однако среди всех доброкачественных дистрофических заболеваний вульвы доля СЛ оказывается наибольшей.
В 1993 г. Международное общество по изучению болезней вульвы и влагалища (The International Society for the Study of Vulvovaginal Diseases, ISSVD) совместно с Международным обществом по гинекологическим болезням (International Society of Gynecological Pathologists, ISGP) -предложили классификацию заболеваний вульвы с учетом морфологических изменений тканей.
К доброкачественным поражениям вульвы были отнесены 3 состояния:
1. Склерозирующий лихен (lichen scle-rosus).
2. Плоскоклеточная гиперплазия (squamous cell hyperplasia, гиперпластическая дистрофия).
3. Другие дерматозы.
Помимо собственно склерозирующего лихена в классификации 1993 г. представлено сочетание СЛ с плоскоклеточной гиперплазией и сочетание плоскоклеточной гиперплазии и вульварной интраэпителиальной неоплазией (ВИН), которое в этой классификации определили как промежуточное состояние - гиперпластическая дистрофия с атипией [3]. При этом гиперпластические и смешанные дистрофии описаны у взрослых, преимущественно пожилых женщин. В детском возрасте заболевания такого рода представлены исключительно склерозирующим лихеном [4].
Проблема дистрофических изменений женских наружных половых органов изучается давно. Первое сообщение о зудящих белесоватых очагах в области вульвы сделано Н. Hallopeau в 1887 г., J. Darier в 1892 г. и Г.И. Гиммельфарб в 1900 г. В дальнейшем появился ряд синонимов этого заболевания: каплевидная морфия, белый лишай Цумбуша, болезнь белых пятен, лихеноидная склеродермия, атрофическая точечная лейкодерма, крауроз вульвы. Однако интерес к этой патологии возрос в течение последних нескольких десятилетий, в связи с ростом заболеваемости среди населения [5, 6]. В 1889 г. СЛ был описан как склеротический тип плоского лишая. Другие исследователи считали его разновидностью системной склеродермии, указывая на то, что зачастую у одного больного можно одновременно выявить признаки СЛ и типичные очаги бляшечной склеродермии. Однако в дальнейшем СЛ был признан самостоятельной нозологической формой, отличной от красного плоского лишая и системной склеродермии. По мнению E.G. Friendrich, СЛ следует считать скорее дистрофическим, чем атрофическим, так как эпителий при этом заболевании сохраняет метаболическую активность. Согласившись с его аргументами, Международное общество по изучению заболеваний вульвы (ISSVD) в 1976 г. изменило ранее принятое название заболевания lichen sclerosus et atrophicus на lichen sclerosus. СЛ, согласно МКБ-10, - более правильное обозначение, хотя в литературе до сих пор чаще указываются синонимы этого заболевания: склероатрофический лишай, лейкоплакия вульвы (дистрофия, крауроз), склеротический дерматит. Существует 2 основных пика клинических манифестаций СЛ -в детском возрасте и в периоде постменопаузы. Однако в настоящее время СЛ вульвы все чаще диагностируется и у детей, и у женщин репродуктивного возраста [7, 8].
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 35
Репродуктивное здоровье девочки
Этиология, патогенез, встречаемость заболевания у девочек
Немногочисленные сообщения, посвященные изучению этиологии и патогенеза СЛ вульвы, к сожалению, крайне разрознены и во многом не дают четкого представления о заболевании. Частые ассоциации СЛ с инфекционными заболеваниями мочеполовой системы подтверждают инфекционную теорию возникновения заболевания. Имеются данные, указывающие на связь СЛ с перенесенным боррелиозом (Borrelia burgdorferi) [9]. Однако другими авторами отмечено отсутствие убедительных доказательств ассоциации СЛ не только с Borrelia burgdorferi, но и с вирусом гепатита С, Chlamydia trachomatis, вирусами простого герпеса и Эпштейна-Барр [10]. Вероятной инфекционной причиной некоторые исследователи считают вирус папилломы человека (ВПЧ). Так, по данным S.K. Fistarol и соавт. (2013), у 64% пациентов с СЛ в постменопаузе было выявлено инфицирование ВПЧ, а преимущественными серотипами стали тип 58 и 83. Авторы не отрицают роль возникновения вторичного инфицирования кожи вульвы в развитии рецидива СЛ [11]. Так, по данным Ф. Тернера и соавт., грибы рода Candida, выявляемые у 52% пациентов, и бактериальная инфекция - у 13%, практически у всех пациентов значительно усугубляют течение заболевания [10]. Ряд авторов утверждает, что благополучная эрадикация некоторых инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), при СЛ приводит к стойкому клинико-микробиологическому эффекту и к достаточно длительной ремиссии заболевания. Также они предполагают, что мучительный зуд, являющийся основным симптомом заболевания, и последующая дистрофия тканей в участке поражения есть не что иное, как результат инфекционного процесса.
М.М. Юдина и соавт. придерживаются классической теории, согласно которой, нет универсального медиатора зуда, но есть огромный класс веществ, обладаю-
щих пруритогенным эффектом. В их числе серотонин, ацетилхолин, гистамин, про-стагландины, фактор активации тромбоцитов, нейропептиды, опиоиды, цитокины и т.д. Авторы акцентируют внимание на том, что цитокины, в частности ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, способны индуцировать зуд и активировать высвобождение нейропептидов сенсорными нервными окончаниями в коже. При этом наиболее ярко пруритогенное действие выражено у ИЛ-2. В ощущение зуда могут вмешиваться центральные механизмы восприятия раздражения периферических нейронов - прури-рецепторов. У пациенток с СЛ, кроме того, было выявлено статистически значимое увеличение уровня ФНО-а и ИЛ-6. Как известно, ИЛ-6 - один из важнейших медиаторов острой фазы воспаления, стимулирует иммунный ответ и продукцию антител. Авторы предположили, что, являясь маркером воспалительного процесса при длительно персистирующей инфекции в организме, повышение концентрации ИЛ-6 может быть взаимосвязано в том числе с аутоиммунной активацией.
Британская ассоциация дерматологов (British Association of Dermatologists) в подтверждение своей концепции аутоиммунной природы СЛ приводит данные о частых ассоциациях заболевания с тиреоиди-том Хашимото, аутоиммунным гастритом, сахарным диабетом, витилиго, пернициозной анемией. СЛ у части детей становится дебютом аутоиммунных процессов [12]. У пациентов с СЛ обнаруживают высокий уровень тканеспецифических аутоантител, антигенов II класса системы гистосовместимости (HLA), аутоантитела к белку экстрацеллюлярного матрикса (ЕСМ1) и к базальной мембране кожи (BMZ) [13]. В биоптатах тканей больных обнаруживают В-клетки с преобладанием CD4+ над CD8+ и фасцинположительные дендритные клетки внутри лимфоцитарного агрегата, которые отражают наличие специфической местной иммунной реакции на антиген [14].
36 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный
взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
Гипотеза метаболической дистрофии основана на обнаружении избыточного содержания кейлонов в базальном слое эпидермиса - ингибиторов митоза. Последние обладают высокой тканевой специфичностью и за пределами ткани, в которой образовались, не действуют. При СЛ их избыточное образование препятствует делению эпителиальных клеток, а скле-розированная дерма не в состоянии в достаточной степени влиять на обновление эпидермиса и нейтрализовать действие избытка кейлонов. Этим авторы объясняют истончение эпидермиса [15].
Есть небезосновательные аргументы и у сторонников теории гипоэстрогении, как лидирующего фактора в возникновении СЛ [16]. Обоснованность суждения определена тем, что СЛ преимущественно выявляется у девочек в препубертат-ном периоде и женщин в постменопаузе, когда эстрогенная насыщенность тканей либо еще не проявилась, либо уже закончилась.
Существует теория о сниженной аффинности вульварных рецепторов к стероидным гормонам. В норме рецепторы к эстрогенам ответственны за гидратацию кожи и необходимый для ее тургора уровень коллагена и гликозаминогликанов. А.В. Hyman и соавт. обратили внимание на выраженный дисбаланс различных типов эстрогеновых рецепторов (ЭР) в коже вульвы при СЛ. В фибромускулярном слое ЭР a-типа практически не было. Вместо них обнаружено большое количество р-ЭР, в норме не присущих ткани этой локализации. Авторы предполагают, что описанное нарушение может играть важную роль в патогенезе СЛ [17].
В отечественной и зарубежной литературе имеются лишь немногочисленные публикации, посвященные изучению гормонального фона больных СЛ вульвы, но в них содержатся данные о женщинах репродуктивного и менопаузального возраста. Исследований, посвященных гормональным изменениям при СЛ у детей, не
найдено. Многие авторы отмечают улучшение или даже полное исчезновение заболевания с возрастом [12, 18]. Однако не все придерживаются такой точки зрения, считая, что в литературе отсутствуют четкие данные об обусловленности течения СЛ и выраженности эстрогенизации ткани вульвы. В подтверждение можно привести указания ряда авторов на возникновение рецидива заболевания во время беременности и на фоне использования комбинированных оральных контрацептивов [19]. В исследованиях других авторов было показано снижение свободного тестостерона и андростендиона у взрослых женщин с СЛ. Однако в ходе работы выявлено, что попытки назначения комбинированных оральных контрацептивов с андрогенным эффектом женщинам с СЛ оказало негативное влияние на течение заболевания [20].
Конечно, нельзя исключить и наследственный фактор [21]. По данным V. Sherman и соавт., минимум 12% пациентов имеют семейную историю заболевания [22]. T.R.H. Meyrick, С.Т.С. Kennedy в 1986 г. впервые описали СЛ у двух однояйцевых дево-чек-близнецов. J.J. Powell и F. Wojnarowska (2001) также отметили семейный характер болезни, обследовав 70 девочек с СЛ. В другом исследовании был проведен анализ родословной 15 семей, в которых очаги СЛ вульвы наблюдались в 2 поколениях [23]. Наиболее часто это были пары отец, мать и дочь либо мать-дочь. Притом заболевание у родственников развивалось примерно в одном возрасте.
Определенная роль отводится контактному действию травмирующих кожу факторов. В их числе указываются ношение тесного белья, наличие глистных инвазий и/или неблагоприятное воздействие аллергенов [24, 25], а также мастурбация [26]. Таким образом, существует множество механизмов, предрасполагающих к развитию СЛ вульвы, часть из которых активно исследуется на сегодняшний день. Но оста-
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 37
Репродуктивное здоровье девочки
ется еще множество, которые предстоит изучить, поскольку их понимание в дальнейшем может быть использовано для выбора эффективной терапии.
Клиническая картина заболевания
В первую очередь важно отметить, что исследования с участием девочек крайне немногочисленны. Очаги поражения локализуются преимущественно в области половых органов и в перианальной зоне в форме «восьмерки». Клиническая картина СЛ зависит от давности, степени распространенности и выраженности патологического процесса, наличия сопутствующей генитальной и экстрагениталь-ной патологии, а также от применявшихся ранее методов лечения. Клинически в области вульвы наблюдаются нечетко ограниченная эритема и беловатые скле-розирующиеся бляшки, чаще на клиторе и внутренней поверхности больших половых губ. При распространении процесса очаги беловатого уплотнения кожи определяются на передней и задней спайке, малых половых губах, в перианальной области, реже очаги переходят на кожу наружной поверхности больших половых губ и на ягодицы. У девочек с СЛ малые половые губы уплощены вплоть до полной атрофии. Тонкая, гладкая, блестящая кожа напоминает сморщенную папиросную бумагу, становится хрупкой и потому легко травмируется. Рубцовый склероз вульвы может вызвать сужение входа во влагалище [3].
Ключевым симптомом заболевания является сильный зуд, особенно выраженный в ночные часы. В связи с этим у 67% девочек отмечаются ухудшение общего состояния и снижение качества жизни [27]. Описан феномен Кебнера при СЛ, особенно ярко выраженный в детском возрасте. Для него характерны повреждения кожи в виде расчесов, ран. Промежуток времени от появления первых признаков заболевания до правильной постановки диагноза составляет в среднем от 1 года до 1,5 лет, у отдельных пациенток за-
держка правильной постановки диагноза достигает 10 лет [28]. Заболевание может сопровождаться дизурией, нарушением дефекации. По данным зарубежных авторов, без симптомов протекает лишь 15% всех случаев СЛ у девочек [29].
Дифференциальная диагностика при подозрении на склерозирующий лихен вульвы
Красный плоский лишай (lichen planus) -вульво-вагинально-десневой синдром -впервые описан как самостоятельное заболевание в 1982 г. Для него характерна отчетливая клиническая картина - склонные к группировке множественные папулезные высыпания и белый сетевидный гиперкератоз на слизистой оболочке влагалища. После разрешения папул появляются атрофические или язвенные изменения с последующим образованием келлоидоподобных очагов. Поражение вульвы протекает очень тяжело. Пациентки предъявляют жалобы на боли, жжение. Основное отличие от СЛ - вовлеченные в процесс слизистые оболочки вульвы и влагалища.
Витилиго - наследственное аутосомно-доминантное заболевание. Клинически проявляется депигментированными пятнами различных размеров и формы, окруженными пигментированным венчиком. Поверхность кожи в области депигментации не изменена. Излюбленная локализация - конечности, гениталии, кроме того, могут поражаться волосы, сетчатка глаза и мозговые оболочки. Боль, зуд или другие неприятные ощущения, характерные для СЛ, больные не испытывают, однако дефекты внешности значительно влияют на психологическое состояние.
Вульварная интраэпителиальная неоплазия - очаги содержат эпителиальные разрастания (акантоз), которые приводят к появлению некоторой бугристости на поверхности эпителия. Клинически ВИН определяется папиллярными или гранулированными образованиями, однако не
38 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный
взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
имеет типичной клинической картины. У 60% пациенток основной признак заболевания - зуд вульвы.
Контактный ирритативный дерматит -заболевание кожи, в основе которого лежит воспалительная реакция на химические вещества с раздражающим действием и аллергены. По течению выделяют 3 формы контактного дерматита: острую, с образованием пузырей, зудом, мокнутием; подострую с образованием трещин и хроническую с истончением кожи и шелушением. Первичный ирритативный контактный дерматит развивается в результате длительного или частого контакта с раздражающими веществами (мыло, детергенты, моча). Иммунные реакции в патогенезе данного дерматита не участвуют. Изменение кожи - следствие ее химического или физического раздражения. Клинически характерны зуд и жжение в области больших половых губ и промежности, эритема. Причиной аллергического контактного дерматита, который представляет собой аллергическую реакцию замедленного типа (IV тип реакции), является сенсибилизация специфическим аллергеном, которым могут оказаться духи, бензокаин, неомицин, плющ.
Для острого аллергического дерматита характерно яркое воспаление, сопровождающееся зудом, жжением, болью, а иногда - образование пузырей и участков некроза, оставляющих рубцы. Хронический аллергический дерматит проявляется застойным отеком, синюшностью, утолщением кожи, лихенификацией (шелушением), трещинами, усиленным ороговением, иногда атрофией кожи.
Атопический дерматит (нейродермит) проявляется сухой зудящей сыпью обычно тогда, когда в анамнезе пациентки или ее близких родственников имеются различные проявления атопии, в частности бронхиальная астма, аллергический ринит (сенная лихорадка) или экзема. Хотя сыпь в области вульвы появляется редко, у детей с атопическим дерматитом в анам-
незе значительно чаще наблюдается ирритативный дерматит. Эпителий утолщен, уплотнен, суховат, кожный рисунок усилен с лентикулярными воспалительными папулами коричневато-розового цвета, кожа гиперемирована, зуд проявляется и на других участках тела.
Энтеропатический дерматит - редкое заболевание аутосомно-рецессивного типа наследования. Оно может быть следствием недостаточности цинка в пище или наследственным нарушением его всасывания. Характерна клиническая триада симптомов - акральный дерматит (шелушение, покраснение и раздражение кожи), диарея и алопеция. Низкий уровень цинка в сыворотке крови позволяет подтвердить диагноз.
Пузырные дерматозы (пузырчатка) - основной морфологический элемент - это пузырь. Болезнь характеризует хроническое злокачественное течение, благодаря которому на коже образуются пузыри. Они могут сливаться, распространяться по всему покрову кожи и сопровождаться токсемией. Сыпь может возникать на любом участке кожного покрова или на слизистой оболочке. Чаще всего возникает на туловище, конечностях, лице, в области гениталий, а также на слизистой оболочке в ротовой полости.
Псориаз (psoriasis vulgaris, син. лишай чешуйчатый) - одно из самых распространенных наследственных, хронических заболеваний кожи. Характеризуется мо-номорфной сыпью, состоящей из плоских папул различных размеров, имеющих тенденцию к слиянию в крупные бляшки розово-красного цвета, быстро покрывающиеся рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. После удаления чешуек обнажается блестящая, влажная поверхность, легкое травмирование которой вызывает точечное кровотечение. Излюбленная локализация высыпаний - разгибательная поверхность локтевых, коленных суставов, волосистая кожа головы. Псориатические высыпания могут захватывать область
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 39
Репродуктивное здоровье девочки
вокруг лобка и больших половых губ, область промежности, часто с переходом на ягодичную складку. Папулы сочные, красные, по типу экссудативного псориаза, нередко захватывают паховые складки кожи. Отягощенный по псориазу семейный анамнез облегчает диагностику этого заболевания.
При сахарном диабете отмечают выраженный зуд вульвы, ткани наружных половых органов отечны, имеют тестоватую консистенцию, резко гиперемированы.
Травмы вследствие сексуального насилия. Основными признаками сексуального насилия являются повреждения: ссадины, разрывы, кровоподтеки. При присоединении ИППП возможно обнаружение видимых остроконечных кондилом. Настораживающими признаками являются зияние входа во влагалище или заднепроходного отверстия, разрывы на 4 и 8 часах условного циферблата.
Инфекционные поражения: стрептококковая инфекция - р-гемолитический стрептококк группы А может вызвать вульвит или перианальный дерматит. В типичных случаях отмечаются жжение, эритематозная сыпь в перианальной области, образование перианальных трещин, делающих дефекацию болезненной. Аналогичное поражение возможно также в области вульвы.
Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) может вызвать изъязвления в области вульвы, которым предшествуют неопределенные продромальные симптомы в виде общей гипертермии и повышенной утомляемости. Заболевание проявляется болью в горле, изъязвлениями слизистой оболочки полости рта и увеличением лимфатических узлов. На малых половых губах могут образоваться глубокие болезненные язвы с подрытыми краями. Язвы могут быть одиночными или множественными, иметь сероватое основание неправильной формы, окруженное зоной гиперемии и покрытое серозным или гнойным экссудатом. Диагноз устанавливают на основе серологического исследования на ВЭБ.
Паразитарные инфекции, преимущественно энтеробиоз, Enterobius vermicularis, сопровождаются ночным зудом, обусловленным миграцией нематод в перианаль-ную область и откладыванием яиц в складках кожи. При клиническом обследовании выявляют скудные высыпания, но в результате хронического зуда и расчесов возможны изменения кожи перианальной области и вульвы.
Гистиоцитоз X - опухолевая пролиферация эпидермальных клеток Лангер-ганса. Проявляется обширными, иногда сливающимися геморрагическими папулами в области больших и малых половых губ и изъязвлений с резко очерченными границами. Диагноз устанавливают на основе результатов гистологического исследования.
Методы диагностики заболевания
Несмотря на кажущуюся яркость клинических проявлений, до сих пор нет четких диагностических маркеров и предикторов рецидива заболевания. Спектр диагностических исследований у девочек ограничен сбором анамнеза, оценкой полового развития, визуальным осмотром наружных гениталий, расширенной вульвоскопией, оценкой гормонального профиля, бакте-риоскопического и бактериологического исследования микробиоты влагалища.
Несомненно, наибольшую информативную ценность для диагностики СП вульвы представляют биопсия и гистологическое исследование. Однако у детей этот метод диагностики является скорее исключением, чем традицией. Основным морфологическим признаком СП считают исчезновение сосочкового слоя дермы вследствие фрагментации, отека и гомогенизации коллагеновых волокон. Эпидермис может быть атрофичным, нормальным, гипертрофич-ным, но, что очень важно, как таковой, он не участвует в патологическом процессе. Разрушительные и дегенеративные изменения коллагена происходят в верхнем и среднем слое дермы. De Almeida Jr H.L.
40 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
и соавт. в 2013 г. провели исследование с использованием сканирующей электронной микроскопии дермы (scanning electron microscope, SEM). Данные, позволившие показать изменения в структуре коллагеновых волокон, особенно выражены в поверхностных слоях дермы. Волокна коллагена были представлены гомогенизированными жемчужными цепями. Авторы предположили аутоиммунные изменения внеклеточного матрикса, с агрегацией иммунных комплексов и изменениями матрицы белков вдоль коллагенового волокна [30]. Другим признаком СЛ является разрушение периферических миелиновых нервных ветвей и окончаний [31]. Л.И. Декстер и Э.Л. Нейштадт (1984) считают, что степень выраженности дистрофических изменений нервных стволов и окончаний находится в прямой зависимости от длительности заболевания.
Лечение
До сих пор нет апробированной патогенетически обоснованной схемы лечения. Учитывая, что дистрофические заболевания вульвы, включая СЛ, развиваются в гормонально-зависимом органе, значительное место в лечении отводится локальной гормональной терапии.
Предпочтение во всех рекомендациях ведущих дерматологов мира отдается топическим глюкокортикоидам. По своей эффективности современные кортикостероиды для местного применения разделяют на 4 группы: препараты с умеренной активностью (фторцинолона ацетонид 0,0025%, гидрокортизон 0,1-1%), препараты со средней активностью (бетамета-зона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид 0,02-0,05% клобетазола бутират 0,05%, дексаметазон 0,05%), препараты с выраженной активностью (фторцито-нид 0,05%, метилпреднизолона ацепо-нат 0,1%, мометазона флуорат 0,1%, бе-таметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025-0,05%, дифторкорто-лона валерат 0,1%, дезоксиметазон 0,25%,
триамцинолона ацетонид 0,1% фторлоро-лона ацетонид 0,025%, гидрокортизона бутират 0,1%), препараты с очень сильной активностью (клобетазола пропионат 0,05%, дифторкортолона пропионат 0,05%, галцинонид 0,1%). По данным зарубежной литературы, препаратом выбора для лечения СЛ вульвы является высокоаффинный топический стероид -клобетазола пропионат 0,05%. Схемы лечения с использованием данного вещества разнятся, и сложно сказать, какая из них оказалась бы наиболее эффективной. Некоторые исследователи предлагают ежедневное использование препарата на ночь в течение 4 нед, затем через день -в течение 4 нед, и последние 4 нед -2 раза в неделю. После 3 мес лечения при наличии положительного эффекта рекомендуется поддерживающая терапия либо короткими курсами до 7 дней, либо 1 раз в неделю длительно от 1 до 6 нед. Однако побочными эффектами долгосрочной местной терапии кортикостероидами являются истончение кожи, гипертрихоз, реакции рикошета, формирование стрий, развитие грибковых инфекций и подавление функции надпочечников в результате системной абсорбции. Следует отметить, что гормональная терапия не ведет к излечению, а лишь позволяет устранить некоторые симптомы заболевания и добиться на какое-то время его ремиссии [32].
В качестве терапии 2-й линии рекомендуются топические ингибиторы. Основным механизмом действия этих препаратов является блокада активации Т-клеток, что приводит к уменьшению интенсивности зуда, жжения и воспаления. Т. Andrew и соавт. в 2016 г. представили клинический случай, где продемонстрировали преобладание эффективности применения крема с 1% кальциневрином, в сравнении с топическими кортикостероидами у девочки в возрасте 10 лет. Авторы отметили более длительную ремиссию заболевания. Но необходимо отметить, что длитель-
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 41
Репродуктивное здоровье девочки
ное его использование является фактором риска развития поверхностной карциномы из-за подавления местного иммунитета [33].
Эффективными и безопасными вспомогательными веществами являются увлажнители (эмоленты), которые увеличивают содержание влаги в роговом слое кожи, что усиливает ослабленную барьерную функцию кожи и уменьшает субклиническое воспаление. Исследование, проведенное Т. Simonart и соавт., привело к выводу, что более у 50% женщин с СЛ, использовавших ежедневный увлажняющий крем вместе с топическими кортикостероидами, сохранялась ремиссия в среднем на протяжении 58 мес. В этом исследовании более 2/3 женщин прекратили использование топических кортикостероидов, длительно применяя эмоленты [34]. Имеются данные об эффективности длительного применения ретиноидов (витамин Е + ретинол, пиридоксин) при лечении гиперкератоза или рубцов у взрослых женщин, отвечающих на терапию кортикостероидами [33, 34].
Сторонники теории недостатка половых стероидов указывают необходимость компенсировать их дефицит эстриолсодер-жащими препаратами, способствующими активации пролиферативных процессов в нижнем отделе полового тракта, не оказывая такого же действия на эндометрий [35]. В более ранних источниках литературы имеются данные о результатах лечения СЛ с использованием тестостерона. К сожалению, данный вид лечебного воздействия не оправдал надежд [36].
Большую группу препаратов, используемых в лечении СЛ вульвы, составляют витамины. С целью нормализации обменных процессов рекомендовано использование витаминов группы В, А, С, Е, и РР. Витамин В15 (кальция пангамат) известен своим тормозящим рост культуры фибробластов эффектом, аскорбиновая кислота -нормализующим действием на синтез коллагена. Витамин А и его синтетичес-
кие аналоги повышают регенерационные и анаболические процессы, обмен белков, углеводов, влияющих на синтез кортикостероидов и половых гормонов.
На сегодняшний день имеется достаточное число публикаций об эффективности физиотерапевтических методов лечебного воздействия. Обоснованием использования низкоинтенсивного гелий-неонового лазерного излучения в красном (А=632,8 нм) или инфракрасном (А=0,98 мкм) диапазоне явилось подтверждение его трофического воздействия на ткани вульвы. В фототерапии используется лечение с помощью солнечного света и излучения, генерированного медицинской аппаратурой. Фотодинамическая терапия (ФДТ) по своей сути может считаться одним из направлений фототерапии. Действие фотодинамической терапии основано на селективной деструкции патологических клеток, которая происходит в результате фотохимического воздействия при взаимодействии накапливающегося в клетках фотосенсибилизатора и активирующего его света с определенной длиной волны, уникальной для каждого фотосенсибилизатора. В результате фотохимической реакции происходит генерация синглетного кислорода внутри клеток и образование свободных радикалов, повреждающих мембраны и органеллы клеток, наиболее интенсивно накопивших фотосенсибилизатор. Клетки подвергаются некрозу и/или апоптозу [37]. Существуют работы по использованию в качестве фотосенсибилизатора фотодитазина. Это отечественный фотосенсибилизатор 2-го поколения на основе производных хлорофилла. Фото-дитазин имеет максимальное поглощение при длине волны излучения 662 нм, что обусловливает высокую проникающую способность излучения в ткани, обладает минимальным риском развития кожной фототоксичности, так как 96% препарата выводится из организма в течение 24 ч. Авторами был получен положительный результат [1].
42 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный
взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
В отечественной литературе встретились результаты лечения СЛ с применением диспергированной формы аллогенного биоматериала Alloplant «Стимулятор регенерации». Диспергированный биоматериал вводился внутрикожно в пораженные зоны после разведения в 0,5% растворе новокаина. Расчет необходимого количества флаконов биоматериала проводился в зависимости от площади поражения: 1 доза биоматериала вводилась не более чем на 3 см2 пораженной поверхности. При распространенных поражениях, их тяжелых формах с выраженными клиническими проявлениями вводился диспергированный биоматериал внутрикожно и по ходу срамного нерва, что позволило добиться лучшего результата. Клинический эффект подтверждался данными морфологических изменений в ткани вульвы -восстановление архитектоники клеток эпидермиса, восстановление структуры и свойств коллагеновых волокон и соединительнотканной стромы [2].
При неэффективности консервативной терапии дистрофических заболеваний вульвы используют более радикальные методы лечения: криодеструкция [38, 39], лазерокоагуляция (С02-лазер), однако в настоящее время подобные методики применяются редко из-за высокого процента ближайших рецидивов.
Все нами перечисленные методы лечения, однако, не находят широкого применения у маленьких пациенток, так как несут за собой немалую долю осложнений. Более того, несмотря на многочисленные изыскания лечебных мероприятий, частота заболевания у детей не уменьшается, и его волновое течение не изменяется до пубертатного периода.
В последние годы в акушерстве и гинекологии большой интересобретаетпроцедура низкочастотного ультразвукового воздействия в сочетании с различными лекарственными растворами. Данный метод называется кавитация (от лат. cavita - пустота) -образование микроскопических пузырь-
ков газа и/или пара в жидкостной среде, подвергшейся воздействию ультразвука. За счет высокочастотной вибрации в жидкости возникают участки с пониженным давлением, на месте которых мгновенно формируются пузырьки, наполненные негорячим паром. Самое важное, что, как только разница давлений выравнивается, кавитационные пузырьки охлопываются, излучая при этом ударную волну. Ввиду микроскопичности пузырьков ударная волна тоже имеет микромасштабы, именно это обеспечивает очень точное и бережное воздействие на ткани. Различают следующие биологические эффекты кавитации: полноценное очищение обрабатываемых поверхностей от бактериальных пленок; снижение микробной обсемененности тканей; более глубокое проникновение лекарственных средств в ткани; улучшение микроциркуляции и обменных процессов в тканях (микромассаж); значительное сокращение сроков репарации воспаленных тканей; благоприятные условия для активации иммунитета; повышение эффективности лечения и минимизацию лекарственной нагрузки на организм. Таким образом, в целом можно говорить о ценных биологических эффектах ультразвука, обеспеченных именно явлениями кавитации и тканевой селективности, уже давно нашедших свое место в сфере медицины в целом и в гинекологии в частности. Для понимания сути процесса следует уточнить, что влияние этого физического фактора на ткани может быть как контактным (через жидкостную среду), так и непрямым, когда ткани просто орошают мелкодисперсным кавитированным раствором. Именно бесконтактный метод оказался наиболее востребованным в акушерско-гинекологической практике: биологический и физико-химический эффект оказывается многосторонним [40] Примером лекарственных растворов для кавитации могут служить нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Однако большинство НПВП влияют на
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 43
Репродуктивное здоровье девочки
активность циклооксигеназы и таким образом уменьшают образование проста-гландинов. В гинекологической практике хорошо зарекомендовал себя комплексный препарат, активным компонентом которого является бензидамина гидрохлорид. Тем не менее, в доступной литературе нет работ по использованию данного препарата при СЛ. Что касается бензидамина -это топический нестероидный противовоспалительный препарат, принадлежащий к индазолам, обладающий местными анестезирующими и обезболивающими свойствами. Он был синтезирован в лабораториях «Анджелини Рисеч Инститьют» в 1960-х гг. и зарегистрирован для продажи в Италии с 70-х гг. прошлого века. Позже он был зарегистрирован более чем в 70 странах, и миллионы пациентов во всем мире были успешно вылечены с помощью этого препарата без клинически значимых нежелательных эффектов. Бен-зидамин является цитокинсупрессивным противовоспалительным средством. При местном применении он также демонстрирует обезболивающие и местные анестезирующие эффекты в сочетании с четко установленным антибактериальным действием.
Основным механизмом, обусловливающим противовоспалительные эффекты бензидамина, является ингибирующее действие препарата на продукцию цитокинов. Препарат также способен ингибировать хемотаксис моноцитов. Этот эффект связан с ингибированием митоген-активируемой протеин киназы (МАРК), участвующей в передаче сигнала, связанного с миграцией клеток. Ингибирование хемотаксического ответа бензидамином, наиболее вероятно, способствует противовоспалительному действию препарата [41].
В отличие от НПВП, бензидамин не оказывает воздействия на метаболизм арахидоновой кислоты. Он обладает стабилизирующим действием на мембраны различных клеток, в частности нейтрофи-
лов, что ингибирует высвобождение ферментов, оказывающих провоспалительное действие, из лизосом и гранул. Кроме того, препарат ингибирует отдельные функции тромбоцитов и уменьшает изменения пер-фузионного потока и проницаемости сосудов, обусловленных гистаминами, ацетил-холином, серотонином и эпинефринами. Последние действия, наиболее вероятно, обусловливают противоотечный эффект бензидамина.
В отличие от всех местных НПВП, бензидамин после местного применения демонстрирует заметное обезболивающее действие, которое является чрезвычайно полезным для обеспечения более быстрого купирования симптомов боли, жжения и зуда, часто сопровождающих воспаление. Местное обезболивающее действие бензидамина, наиболее вероятно, связано с его структурными свойствами, сходными с местными анестетиками, которые при местном применении в надлежащих концентрациях обратимо блокируют нервное проведение и, как следствие, передачу болевых импульсов.
Препарат в низких концентрациях ингибирует рост штаммов Candida (фунгистати-ческое действие) с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне от 6,25 до 50 мкг/мл, что, наиболее вероятно, связано с нарушением метаболизма грибков. В более высоких концентрациях (0,2 мг/мл) бензидамин становится фунгицидным в связи с непосредственным повреждением цитоплазматической мембраны. Концентрация бензидамина в зарегистрированных вагинальных растворах в 30 раз превышает МИК наименее чувствительных штаммов Candida. Исследования ультраструктуры, которые проводились с использованием бензидамина (500 мкг/мл) на штаммах Candida albicans, выделенных у пациенток с вагинитом, продемонстрировали, что клеточная стенка являлась первой мишенью действия препарата с последующими повреждениями плазменных мембран и цитоплазматичес-
44 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный
взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
ких органелл. В отношении Gardnerella vaginalis бензидамин in vitro в наименьшей концентрации (10 мкг/мл) ингибировал рост бактерий, и снижение составляло около 10%. Снижение составляло более 90% при 500 мкг/мл и было полным после 5-минутного контакта с 0,1% раствором бензидамина (1000 мкг/мл), что является концентрацией, которая обычно используется в лечении гинекологических заболеваний [42, 43].
Антибактериальное действие бензидамина усиливается при значениях pH, близких к нейтрально-щелочным, что типично для многих вульвовагинальных инфекций. Эта особенность антибактериального действия препарата позволяет бороться с патогенной флорой, сохраняя полезную флору.
Количество доступных фармакологических и клинических данных относительно бензидамина является обширным. В том числе, есть исследования по применению бензидамина у детей.
Вульвовагинит является наиболее частой гинекологической проблемой у девочек в препубертатном возрасте, когда гипоэстрогенная гормональная среда повышает чувствительность слизистой оболочки влагалища к инфекциям, и анатомические и гигиенические причины могут способствовать развитию этого состояния. Было продемонстрировано, что бензидамин является эффективным и безопасным для лечения вульвовагинита у детей и молодых девушек. В исследовании, в котором участвовали пациентки детского возраста (2-7 лет), страдающие неспецифическим вульвовагинитом, 10-дневное лечение бензидамином (0,5% вагинальным кремом бензидамина вечером и 0,1% вагинальным раствором утром) приводило к значительному снижению или даже исчезновению субъективных и объективных симптомов и признаков в сравнении с исходным состоянием. Улучшение клинических симптомов вульвовагинита у детей отмечалось в других исследованиях, в которых участвовали
пациентки в возрасте от 4 до 12 лет, получавшие местное лечение бензидамином. Было показано, что ежедневное спринцевание бензидамином в комбинации с местной и/или системной антибактериальной терапией приводит к достоверно лучшим результатам, чем результаты, полученные при специфической монотерапии, также у пациенток с вульвовагинитом и инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД). При рецидивирующем вагините эпизоды становятся менее частыми и менее тяжелыми при продолжении применения бензидамина с частотой 2 раза в неделю. Местное применение бензидамина у девочек подкрепляется безопасностью препарата и хорошей приверженностью пациенток к применению препарата.
Хороший профиль безопасности бензидамина был подтвержден в клинических исследованиях и данными пострегистрационного фармаконадзора. Вагинальное применение бензидамина не вызывало клинически значимых системных эффектов и/или нежелательных лекарственных реакций. Местное применение бензидамина не оказывает влияния на лактобацил-лярную флору, которая играет важную роль в поддержании кислой pH во влагалище и, таким образом, предупреждении роста потенциальных патогенов. Было получено 23 спонтанных сообщения о нежелательных явлениях (1 серьезном/непредвиден-ном и 22 несерьезных/непредвиденных), которые наблюдались у пациенток, получавших бензидамин для гинекологического применения. Данные касаются 117 679 000 проданных упаковок бензидамина для гинекологического применения и расчетного количества 6 574 389 пациенток, получавших лечение. Единственное серьезное и непредвиденное нежелательное явление было связано с неправильным применением бензидамина (приемом внутрь пакетика для спринцевания, 500 мг бензидамина) 22-летним мужчиной с употреблением каннабиноидов и алкоголя в анамнезе. Таким образом, формы
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 45
Репродуктивное здоровье девочки
выпуска бензидамина для гинекологического применения можно обоснованно считать чрезвычайно безопасными [44-46].
В российской литературе описан большой опыт эффективной фаготерапии. Бактериофаги (с древнегреч. - «пожиратели бактерий») - вирусы, избирательно поражающие бактерии: каждый вид бактериофагов активен только в отношении определенного вида бактерий и нейтрален в отношении других. В клинической практике используются бактериофаги, которые уничтожают патогенные бактерии, не нарушая нормофлору человека и не взаимодействуя с его органами и системами. Это позволяет применять их у всех категорий пациентов (включая новорожденных, беременных и кормящих матерей) как эффективное и безопасное антибактериальное средство профилактики и терапии, в т.ч. в комбинации с антибиотиками [47]. Бактериофаги не только позволяют добиться бактериостатического эффекта путем направленного действия на широкий спектр возбудителей без оказания системного влияния, но и, по зарубежным данным, активируют факторы специфического и неспецифического иммунитета, что особенно важно при лечении длительно текущих и хронических заболеваний [48, 49]. На данном этапе накопленных знаний фундаментальной науки и имеющегося клинического опыта можно выделить следующий ряд преимуществ бактериофагов: строгое селективное действие, в т.ч. при наличии биопленок; отсутствие влияния на физиологическую микрофлору; стимуляция факторов специфического и неспецифического иммунитета (что особенно значимо при лечении рецидивирующих воспалительных заболеваний); полная совместимость с любыми лекарствен-
ными средствами; отсутствие токсических и тератогенных эффектов; безопасность приема во время беременности и у детей; отсутствие побочных эффектов; сокращение длительности лечения за счет быстрого действия и глубокого проникновения в очаг инфекции [50]. Имеется опыт использования бактериофагов в гинекологии и дерматологии в качестве гигиенического профилактического средства, позволяющего предотвратить воздействие инфекционных агентов и рецидив воспалительного процесса. Однако в доступной литературе не удалось найти работ по использованию кавитационных растворов как метода лечения и бактериофагов для профилактики рецидива СЛ наружных половых органов, в том числе в детском возрасте.
Прогноз
Несмотря на попытки ученых всего мира использовать различные подходы к методам диагностики и лечения данного заболевания, все они несут симптоматический, временный характер. Не имея конкретных представлений о причинах возникновения СЛ, невозможно соблюдать правильную тактику лечения. В 75% случаев наблюдаются рецидивы заболевания в течение первых 6 мес после прекращения терапии, что требует проведения неоднократных, повторных курсов симптоматической терапии, не всегда с положительным эффектом.
Таким образом, несмотря на крайнюю актуальность данного заболевания, многочисленные исследования, значительную распространенность и социальную значимость проблемы, сохраняются трудности в понимании представлений об этиологии, патогенезе и в своевременной диагностике, методах лечения и отдаленных прогнозах СЛ у девочек в периоде детства.
Сведения об авторах
Джангишиева Альбина Карагишигаджиевна - аспирант кафедры акушерства и гинекологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва)
E-mail: [email protected]
46 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет), президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва)
E-mail: [email protected]
Батырова Залина Кимовна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник 2-го гинекологического отделения (детского и юношеского возраста) ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России E-mail: [email protected]
Литература
1. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Купеева Е.С. Фотодинамическая терапия как перспективный метод лечения дистрофических заболеваний вульвы //Леч. врач. 2011. № 11. С. 28.
2. Симакова Е.Л., Сахаутдинова И.В., Муслимова С.Ю. Новые технологии с применением аллогенных биоматериалов в терапии склероатрофического лихена//Онкогинекология. 2016. №2. С. 59-64.
3. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Гинекология : учебник. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2014. С. 67-78.
4. Бурова Е.А. Особенности экскреции половых гормонов и гонадотропинов у девочек, больных склероатрофическим лихеном гениталий. Патогенез и лечение дерматозов у детей : сборник научных трудов. Горький, 1988. С. 32-41.
5. Уколова И.Л. Клиника, диагностика и лечение склероатрофического лихена вульвы у девочек : автореф. дис.... канд. мед. наук. М., 2006. 24 с.
6. Гиммельфарб Г.И. Kraurosis vulvae: (сморщивание наружных женских половых органов) // Журн. акуш. и жен. бол. 1900. Т. 14, №9. С. 1077-1090.
7. Манухин И.Б., Кондриков Н.И., КрапошинаТ.П. Заболевания наружных половых органов у женщин // Руководство для врачей. М., 2002. 302 с.
8. Powell J.J., Wojnarowska F. Lichen sclerosus // Lancet. 1999. Vol. 353, N9166. P.1777-1783.
9. Eisendle K., Grabner I, Kutzner H., Zelger B. Possible role of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in lichen sclerosus // Arch. Dermatol. 2008. Vol. 144, N 5. P. 591-598. doi: 10.1001/ archderm.144.5.591.
10. Aide S., Lattario F.R., Almeida G. et al. Epstein Barr virus and human papillomavirus infection in vulvar lichen sclerosus // J. Low Genit. Tract. Dis. 2010. Vol. 14, N 4. P. 319-322. PMID: 20885159.
(Москва)
11. Fistarol S.K., Itin P.H. Diagnosis and treatment of lichen sclerosus//Am. J. Clin. Dermatol. 2013. Vol. 14, N 1. P. 27-47.
12. Powell J.J., Wojnarowska F., Winsey S. Lichen sclerosus pre-menarche: autoimmunity and immunogenetics // Br. J. Dermatol. 2000. Vol. 142, N 3. P. 481-484.
13. Fischer G.O., Rogers M. Treatment of childhood vulvar lichen sclerosus with potent topical corticosteroid // Pediatr. Dermatol. 1997. Vol. 14, N3. P.235-238.
14. Regauer S., Reich 0., Beham-Schmid C. Monoclonal gamma-T-cell receptor rearrangement in vulvar lichen sclerosus and squamous cell carcinomas//Am. J. Pathol. 2002. Vol. 160, N 3. P. 1035-1045.
15. Романенко К.В. Диагностическая значимость гистологического исследования при раннем изолированном склероатрофическом лихене вульвы // Украинский журнал дерматологии, венерологии, косметологии. Венерология. 2010. №3(38). С.140-146.
16. Friedrich E.G., Karla P.S. Serum levels of sex hormones in vulvar lichen sclerosus and the effect of topical testosterone // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 310, N 8. P. 488-491.
17. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulvar lichen sclerosus. The course after puberty//J. Reprod. Med. 2002. Vol. 47, N 9. P. 706-709.
18. Flynt J., Gallup D.G. Childhood lichen sclerosus // Obstet. Gynecol. 1979. Vol. 53, N 3. P. 79-81.
19. Taylor A.H., Guzail M., Al-Azzawi F. Differential expression of estrogen receptor is oforms and androgen receptor in the normal vulva and vagina compared with vulval lichen sclerosus and chronic vaginitis // Br. J. Dermatol. 2008. Vol. 158. P. 319-328.
20. Gorlanov I.A., Zaslavsky D.V., Milyavskaya I.R., Leina L.M. et al. Pediatric dermatovenereology: Textbook. Moscow: Academy,
2012.212 р.
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 47
Репродуктивное здоровье девочки
21. Sherman V., McPherson Т., Baldo М. The high rate of familial lichen sclerosus suggests a geneticcontribution: an observational cohort study // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2010. Vol. 24, N 9. P. 1031-1034. PMID: 20202060.
22. Friedrich E.G., Me Laren N.K. Genetic aspects of vulvar lichen sclerosus // Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. Vol. 150, N 2. P. 161-166.
23. Михайлова Л.Е. Атрофический вульвовагинит // Тезисы докладов первой Всероссийской научно-практической конференции детских и подростковых гинекологов «Современные проблемы детской и подростковой гинекологии». СПб., 1993. С. 62-64.
24. Ditkowsky S.P., Falk А.В., Baker N., Schaffener М. Lichen sclerosus and atrophicus in childhood//Am. J. Dis. Child. 1956. Vol. 91. P. 52-54.
25. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulvar lichen sclerosus. The course after puberty//J. Reprod. Med. 2002. Vol. 47, N 9. P. 706-709.
26. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulval lichen sclerosus and sexual abuse are not mutually exclusive diagnoses// BMJ. 2000. Vol. 320, N 7230. P. 311. PMID: 10650035.
27. Hackenjos K., Schroder W., Schopf E., Vanscheidt W. Therapy of lichen sclerosus et atrophicus vulvae with the C02 silk touch laser [in German] // Hautarzt (Zeitschrift fur Dermato-logie, Venerologie, und verwandte Gebiete). 2000. Vol. 51, N 7. P. 502-504. PMID: 10969405.
28. Almeida H.L. Jr, Bicca E.B.C., Breunig J.A., Rocha N.M. et al. Scanning electron microscopy of lichen sclerosus // An. Bras. Dermatol. 2013. Vol. 88, N 2. P. 247-249. PMID: 23739707.
29. Powell J.J., Wojnarowska F. Lichen sclerosus // Lancet. 1999. Vol. 353, N 9166. P. 1777-83. PMID: 10348006.
30. Manolova G., Pehlivanov G., Bakardzhiev I., Saleva M., Yungareva I. et al. Lichen sclerosus-clinical and therapeutic aspects // Akush. Ginekol. (Sofia). 2014. Vol. 53, N 1. P. 35-39.
31. Simonart T., Lahaye M., Simonart J.M. Vulvar lichen sclerosus: effect of maintenance treatment with a moisturizer on the course of the disease // Menopause. 2008. Vol. 15, N 1. P. 74-77.
32. Макаров И.О., Чулкова E.A. Шешукова H.A. Неопухолевые заболевания вульвы // Акуш., гин. и репродукция. 2012. Т. 6, №2. С. 14-17.
33. Костава М.Н. Лечение дистрофических заболеваний вульвы // РМЖ. 1999. Т. 1, № 1. С. 26-28.
34. Cattaneo A., Carli Р., De Marco A. et al. Testosterone maintenance therapy: effects on vulvar lichen sclerosus treated with clobetasol propionate // J. Reprod. Med. 1996. Vol. 41. P. 99-102.
35. Al-Baghdadi 0., Ewies A.A. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview // Climacteric. 2009. Vol. 12, N 2. P. 91-105.
36. Peterson C.M., Lane J.E., Ratz J.L. Successful carbon, dioxide laser therapy for refractory anogenital lichen sclerosus // Dermatol. Surg. 2004. Vol. 8. P. 1148-1151. PMID: 15274708.
37. Patterson M.S., Wilson B.C., Graff R. In vivo tests of the concept of photodynamic threshold dose in normal rat liver photosensitized by aluminum chlorosulphonated phthalocyanine // Photo-chem. Photobiol. 1990. Vol. 51, N 3. P. 343-349.
38. Breitbart E.W., Schaeg G., Nasemann T. Electronmicroscopic investigations of lichen sclerosus et atrophicus of the vulva after cryosurgery// Z. Hautkr. 1981. Vol. 56, N 6. P. 385-390.
39. August P.J., Milward T.M. Cryosurgery in the treatment of lichen sclerosus et atrophicus of the vulva // Br. J. Dermatol. 1980. Vol. 103, N6. P. 667-670.
40. Радзинский B.E., Глухов Е.Ю. Кавитированные растворы в репродуктивной медицине. М., 2017. С. 33-40.
41. Sironi М., Pozzi Р., Polentarutti N. et al. Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzydamine // Cytokine. 1996. Vol. 8, N 9. P. 710-716.
42. Pina-Vaz C., Rodrigues A.G., Sansonetty F. et al. Antifungal activity of local anesthetic against Candida species // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. 2000. Vol. 8, N 3-4. P. 124-137.
43. Cisternino M., Cammaresi V., Cattaneo E. et al. Benzydamine for the topical treatment of vulvovaginitis in children and adolescents // Int. J. Tissue React. 1985. Vol. 7, N 3. P. 241-247.
44. Tassi Gy., Szabo E. Protection and restoration of the normal vaginal flora in obstetric and gynaecological practice. Monotherapy and adjuvant treatment with Tantum Rosa [in Hungarian] // Magy Noorv. Lapja. 2003. Vol. 66, N 2. P. 131-134.
45. Joishy M., Ashtekar C.S., Jain A. et al. Do we need to treat vulvovaginitis in prepubertal girls // BMJ. 2005. Vol. 330, N 7484. P. 186-188.
46. Mega M., Becagli L. Clinical experience on use of benzydamine cream (0.5% and 1%) in vaginal inflammations [in Italian] // Minerva Ginecol. 1986. Vol. 38, N 7-8. P. 625-630.
47. Рациональное применение бактериофагов в лечебной и противоэпидемической практике. Федеральные клинические (методические) рекомендации. М., 2014.
48. Eckert L.O. Clinical practice. Acute vulvovaginitis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355, N 12. P. 1244-1252.
49. Weber-Dabrowska B., Zimeck M., Kruzel M. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection // Adv. Med. Sci. 2006. Vol. 51. P. 242-244.
50. Додова Е.Г, Горбунова E.A. Постантибиотиковая эра: бактериофаги как лечебная стратегия // Мед. совет. 2016. № 11. С. 49-53.
48 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
Джангишиева А.К., Уварова Е.В., Батырова З.К. / Склерозирующий лихен вульвы: современный
взгляд на клинические проявления, диагностику и методы лечения (аналитический обзор)
References
1. Makarov O.V., Khashukoeva A.Z., Kupeeva E.S. Photodynamic therapy as a promising method for treating dystrophic diseases of the vulva. Lechashchiy vrach [Attending Physician], 2011; (11): 28. (in Russian)
2. Simakova E.L., Sahautdinova I.V., Muslimova S.Yu. New technologies using allogenic biomaterials in the therapy of sclero-trophic lichen. Onkoginecologiya [Oncogynecology]. 2016; (2): 59-64. (in Russian)
3. Radzinsky V.E., Fuchs A.M. Gynecology: Textbook. Moscow: GEOTAR-Media, 2014: 67-78. (in Russian)
4. Burova E.A. Features of excretion of sex hormones and gonadotropins in girls with sclerotrophic lichen genitalia. Pathogenesis and treatment of dermatoses in children: Collection of scientific papers. Gorky, 1988: 32-41. (in Russian)
5. Ukolova 11. Clinic, diagnosis and treatment of sclerotrophic lichen vulva in girls: Autoabstract of Diss. Moscow, 2006: 24 p. (in Russian)
6. Gimmelfarb G.l. Kraurosis vulvae: (wrinkling of external, female sexual parts) Zhurnal akusherstva i zhenskikh bolezney [Journal of Obstetrics and Women’s Diseases]. 1900; 14 (9):P. 1077-90. (in Russian)
7. Manukhin I.B., Kondrikov N.I., Kraposhina T.P. Diseases of external genital organs in women. Guide for doctors. Moscow, 2002: 302 p. (in Russian)
8. Powell J.J., Wojnarowska F. Lichen sclerosus. Lancet. 1999; 353 (9166): 1777-83.
9. Eisendle K., Grabner T., Kutzner H., Zelger B. Possible role of Borrelia burgdorferi sensu lato infection in lichen sclerosus. Arch Dermatol. 2008; 144 (5): 591-8. doi: 10.1001/arch-derm.144.5.591.
10. Aide S., Lattario F.R., Almeida G., et al. Epstein Barr virus and human papillomavirus infection in vulvar lichen sclerosus. J Low Genit Tract Dis. 2010; 14 (4): 319-22. PMID: 20885159.
11. Fistarol S.K., Itin P.H. Diagnosis and treatment of lichen sclerosus. Am J Clin Dermatol. 2013; 14 (1): 27-47.
12. Powell J.J., Wojnarowska F., Winsey S. Lichen sclerosus pre-menarche: autoimmunity and immunogenetics. Br J Dermatol. 2000; 142 (3): 481-4.
13. Fischer G.O., Rogers M. Treatment of childhood vulvar lichen sclerosus with potent topical corticosteroid. Pediatr Dermatol. 1997; 14 (3): 235-8.
14. Regauer S., Reich 0., Beham-Schmid C. Monoclonal gamma-T-cell receptor rearrangement in vulvar lichen sclerosus and squamous cell carcinomas. Am J Pathol. 2002; 160 (3): 1035-45.
15. Romanenko K.V. Diagnostic significance of histological examination in early isolated lichen sclerosus of the vulva. Ukrainskiy
zhurnal dermatologii, venerologii, kosmetologii. Venerologiya [Venerology]. 2010; 38 (3): 140-146 (in Russian)
16. Friedrich E.G., Karla P.S. Serum levels of sex hormones in vulvar lichen sclerosus and the effect of topical testosterone. N Engl J Med. 1984; 310 (8): 488-91.
17. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulvar lichen sclerosus. The course after puberty. J Reprod Med. 2002; 47 (9): 706-9.
18. Flynt J., Gallup D.G. Childhood lichen sclerosus. Obstet Gynecol. 1979; 53 (3): 79-81.
19. Taylor A.H., Guzail M., Al-Azzawi F. Differential expression of estrogen receptor is oforms and androgen receptor in the normal vulva and vagina compared with vulval lichen sclerosus and chronic vaginitis. Br J Dermatol. 2008; 158: 319-28.
20. Gorlanov I.A., Zaslavsky D.V., Milyavskaya I.R., Leina L.M., et al. Pediatric dermatovenereology: Textbook. Moscow: Academy,
2012:212 р.
21. Sherman V., McPherson T., Baldo M. The high rate of familial lichen sclerosus suggests a geneticcontribution: an observational cohort study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24 (9): 1031-4. PMID: 20202060.
22. Friedrich E.G., Me Laren N.K. Genetic aspects of vulvar lichen sclerosus. Am J Obstet Gynecol. 1984; 150 (2): 161-6.
23. Mikhailova L.E. Atrophic vulvovaginitis. In: Abstracts of the First All-Russian Scientific and Practical Conference of Children and Adolescent Gynecologists «Modern Problems of Children and Adolescent Gynecology». Saint Petersburg, 1993: 62-4. (in Russian)
24. Ditkowsky S.P., Falk A.B., Baker N., Schaffener M. Lichen sclerosus and atrophicus in childhood. Am J Dis Child. 1956; 91:52-4.
25. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulvar lichen sclerosus. The course after puberty. J Reprod Med. 2002; 47 (9): 706-9.
26. Powell J., Wojnarowska F. Childhood vulval lichen sclerosus and sexual abuse are not mutually exclusive diagnoses. BMJ. 2000; 320 (7230): 311. PMID: 10650035.
27. Hackenjos K., Schroder W., Schopf E., Vanscheidt W. Therapy of lichen sclerosus et atrophicus vulvae with the C02 silk touch laser [in German]. Hautarzt (Zeitschrift fur Dermatologie, Ven-erologie, und verwandte Gebiete). 2000; 51 (7): 502-4. PMID: 10969405.
28. Almeida H.L. Jr, Bicca E.B.C., Breunig J.A., Rocha N.M., et al. Scanning electron microscopy of lichen sclerosus. An Bras Dermatol. 2013; 88 (2): 247-9. PMID: 23739707.
29. Powell J.J., Wojnarowska F. Lichen sclerosus // Lancet. 1999. Vol. 353, N 9166. P. 1777-83. PMID: 10348006.
Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018 49
Репродуктивное здоровье девочки
30. Manolova G., Pehlivanov G., Bakardzhiev I., Saleva M., Yunga-reva I., et al. Lichen sclerosus-clinical and therapeutic aspects. Akush Ginekol (Sofia). 2014; 53 (1): 35-9.
31. Simonart T., Lahaye M., Simonart J.M. Vulvar lichen sclerosus: effect of maintenance treatment with a moisturizer on the course of the disease. Menopause. 2008; 15 (1): 74-7.
32. Makarov I.O., Chulkova E.A. Sheshukova N.A. Non-tumoral diseases of the vulva. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya [Obstetrics, Gynecology and Reproduction], 2012; 6 (2): 14-7. (in Russian)
33. Kostava M.N. Treatment of dystrophic diseases of vulva. Russ-kiy meditsinskiy zhurnal [Russian Medical Journal]. 1999; 1 (1): 26-8. (in Russian)
34. Cattaneo A., Carli P., De Marco A., et al. Testosterone maintenance therapy: effects on vulvar lichen sclerosus treated with clobetasol propionate. J Reprod Med. 1996; 41: 99-102.
35. Al-Baghdadi 0., Ewies A.A. Topical estrogen therapy in the management of postmenopausal vaginal atrophy: an up-to-date overview. Climacteric. 2009; 12 (2): 91-105.
36. Peterson C.M., Lane J.E., Ratz J.L. Successful carbon, dioxide laser therapy for refractory anogenital lichen sclerosus. Dermatol Surg. 2004; 8:1148-51. PMID: 15274708.
37. Patterson M.S., Wilson B.C., Graff R. In vivo tests of the concept of photodynamic threshold dose in normal rat liver photosensitized by aluminum chlorosulphonated phthalocyanine. Photo-chem Photobiol. 1990; 51 (3): 343-9.
38. Breitbart E.W., Schaeg G., Nasemann T. Electronmicroscopic investigations of lichen sclerosus et atrophicus of the vulva after cryosurgery. Z Hautkr. 1981; 56 (6): 385-90.
39. August P.J., Milward T.M. Cryosurgery in the treatment of lichen sclerosus et atrophicus of the vulva. Br J Dermatol. 1980; 103 (6): 667-70.
40. Radzinsky V.E, Glukhov E.Yu. Cavitated solutions in reproductive medicine. Moscow, 2017: 33-40. (in Russian).
41. Sironi M., Pozzi P., Polentarutti N., et al. Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzydamine. Cytokine. 1996; 8 (9): 710-6.
42. Pina-Vaz C., Rodrigues A.G., Sansonetty F., et al. Antifungal activity of local anesthetic against Candida species. Infect Dis Obstet Gynecol. 2000; 8 (3-4): 124-37.
43. Cisternino M., Cammaresi V., Cattaneo E., et al. Benzydamine for the topical treatment of vulvovaginitis in children and adolescents. Int J Tissue React. 1985; 7 (3): 241-7.
44. Tassi Gy., Szabo E. Protection and restoration of the normal vaginal flora in obstetric and gynaecological practice. Monotherapy and adjuvant treatment with Tantum Rosa [in Hungarian]. Magy Noorv Lapja. 2003; 66 (2): 131-4.
45. Joishy M., Ashtekar C.S., Jain A., et al. Do we need to treat vulvovaginitis in prepubertal girls. BMJ. 2005; 330 (7484): 186-8.
46. Mega M., Becagli L. Clinical experience on use of benzydamine cream (0.5% and 1%) in vaginal inflammations [in Italian]. Minerva Ginecol. 1986; 38 (7-8): 625-30.
47. Rational use of bacteriophages in medical and antiepidemic practices. Federal Clinical (Methodological) Recommendations. Moscow, 2014. (in Russian)
48. Eckert L.O. Clinical practice. Acute vulvovaginitis. N Engl J Med. 2006; 355 (12): 1244-52.
49. Weber-Dabrowska B., Zimeck M., Kruzel M. Alternative therapies in antibiotic-resistant infection. Adv Med Sci. 2006; 51:242-4.
50. Dodova E.G., Gorbunova E.A. Post-antibiotic era: bacteriophages as a therapeutic strategy. Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; (11): 49-53. (in Russian)
50 Репродуктивное здоровье детей и подростков / Том 14. № 3, 2018
