CC BY
10
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Ситаглиптин с позиции современной клинической практики
Терехова А.Л.
Общество с ограниченной ответственностью «Клиника системной медицины», 119146, г. Москва, Российская Федерация
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью, вызванной дисфункцией в-клеток и инсулинорезистентностью соответствующих органов. Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) регулярно публикует данные о распространенности сахарного диабета. Прогрессирующий рост заболевания связан с широкой распространенностью избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома. Уже более 15 лет в терапии пациентов с СД2 применяют ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Данный класс препаратов зарекомендовал себя как эффективный и безопасный не только согласно данным клинических исследований III фазы, но и в ряде наблюдательных программ, т.е. в реальной клинической практике. Ситаглиптин - высокоселективный иДПП-4, который стал первым в группе иДПП-4, одобренных к применению у пациентов с СД2. Ранняя комбинированная терапия ситаглиптином + метформином считается патогенетически обоснованной, воздействующей на несколько звеньев патогенеза СД2 - дисфункцию в-клеток, гиперпродукцию глюкагона a-клетками, инсулинорезистент-ность. Помимо этого, терапия, включающая ситаглиптин, может оказывать длительное (в течение 10 лет) нефропротективное и протективное воздействие на в-клетки. Ингибиторы ДПП-4 эффективны в сочетании не только с метформином, но и с ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа, улучшая показатели общей выживаемости и нивелируя нежелательные явления при терапии последними.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Терехова А.Л. Ситаглиптин с позиции современной клинической практики // Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 3. C. 54-57. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-3-54-57 Статья поступила в редакцию 10.07.2023. Принята в печать 15.08.2023.
Ключевые слова:
сахарный диабет; (З-клетки; глюкагон; а-клетки; инсули-норезистентность; иДПП-4; комбинированная терапия
Sitagliptin in real clinical practice today
Terekhova A.L. Clinic of System Medicine, LLC, 119146, Moscow, Russian Federation
Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is characterized by relative insulin deficiency caused by pancreatic (3-cell dysfunction and insulin resistance in target organs. The International Diabetes Federation (IDF) publishes data on the prevalence of diabetes mellitus on a regular basis. The continuing progressive growth of the disease is associated with the high prevalence of overweight, obesity and metabolic syndrome. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors (DPP-4i) are widely used for more than 15 years in clinical practice. This class of drugs has proven to be effective and safe not only according to data from phase III clinical trials, but also in a number of observational programs. Sitagliptin is a highly selective DPP-4i and first in class approved for clinical use in patients with T2DM. Early combination therapy of sitagliptin + metformin is pathogenetically substantiated, affecting several links in the pathogenesis of T2DM - (-cell dysfunction, hyperglucagonemia, insulin resistance. In addition, sitagliptin-based therapy, can have a long-term (for 10 years) renoprotective and (-cell protective effects. DPP-4i is not only a beneficial partner for metformin, but also for sodium-glucose transport protein 2 inhibitors, improving overall survival and decreasing adverse events on the sodium-glucose transport protein 2 inhibitors therapy.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
For citation: Terekhova A.L. Sitagliptin in real clinical practice today. Endokrinologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Endocrinology: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (3): 54-7. DOI: https://doi.org/10.33029/2304-9529-2023-12-3-54-57 (in Russian) Received 10.07.2023. Accepted 15.08.2023.
Keywords:
diabetes mellitus; в-cells; glucagon; a-cells; insulinresistance; DPP-4i; combination therapy
Терехова А.Л.
СИТАГЛИПТИН С ПОЗИЦИИ СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
Международная диабетическая федерация (International Diabetes Federation, IDF) на регулярной основе публикует данные о распространенности сахарного диабета. Прогрессирующий рост заболевания связан с широкой распространенностью избыточной массы тела, ожирения и метаболического синдрома среди населения [1].
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) характеризуется относительной инсулиновой недостаточностью, вызванной дисфункцией ß-клеток и инсулинорезистентностью соответствующих органов [2]. На сегодняшний день хорошо известно, что у пациентов с СД2, с одной стороны, снижается секреция инсулина ß-клетками, а с другой - неадекватно повышается секреция глюкагона a-клетками, что, в свою очередь, приводит к гиперпродукции глюкозы печенью.
Уже более 15 лет в терапии пациентов с СД2 применяют ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа (иДПП-4). Данный класс препаратов зарекомендовал себя как эффективный и безопасный не только согласно данным клинических исследований III фазы, но и в ряде наблюдательных программ, т.е. в реальной клинической практике. Основной сахароснижающий эффект препаратов достигается за счет ингибирования фермента ДПП-4, который разрушает инкретины, вырабатывающиеся в клетках кишечника в ответ на поступление пищи, содержащей углеводы - глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид [3].
Ситаглиптин - высокоселективный иДПП-4, который в группе иДПП-4 стал первым препаратом, одобренным к применению у пациентов с СД2. Препарат начинает действовать в течение 30 мин после приема и ингибирует активность ДПП-4 в течение 24 ч [4]. В России препарат был зарегистрирован в 2007 г. В ис-
следованиях с включением здоровых добровольцев, пациентов с СД2 и пациентов с ожирением без СД постпрандиальные уровни глюкагоноподобного пептида-1 и глюкозозависимого инсулинотропного пептида на фоне приема ситаглиптина возрастали в 2-3 раза [5]. Согласно последней версии алгоритмов по терапии пациентов с СД Российской ассоциации эндокринологов, комбинация иДПП-4 + метформин на старте терапии СД2 имеет преимущества для долгосрочного глике-мического контроля (сохранение инсулиносекретирующей функции) (рис. 1) [6].
Эффективность и безопасность комбинированной терапии ситаглиптин + метформин у пациентов с впервые выявленным СД2 изучалась в 2-летнем исследовании. В нем пациенты получали различные варианты старта терапии. Наиболее эффективной оказалась комбинированная терапия 100 мг ситаглиптина + 2000 мг метформина в сутки. Через 1 год терапии у пациентов среднее снижение уровня гликированного гемоглобина (НЬА1с) относительно исходного составило 1,8%, к концу 2-го года (исходный уровень НЬА1с - 8,6%) среднее снижение уровня НЬА1с - 1,7% [7]. В этом контексте следует также отметить результаты программы «ДИА-ДА», в которой комбинированная терапия ситаглиптин + метформин приводила к выраженному снижению уровня НЬА1с (на 4,1% при исходном показателе >10,0%), снижению массы тела на 3,6 кг к 6-му месяцу терапии, а также к высокой удовлетворенности терапией как врачей, так и пациентов с СД [8].
Длительная эффективность в отношении сохранения гликемического контроля и нефропротективное действие ситаглиптина были продемонстрированы в 10-летнем исследовании, проведенном в Японии. В исследование были включены
Рис. 1. Выбор предпочтительного сахароснижающего препарата в зависимости от доминирующей клинической проблемы [6]
* - указания на высокий риск АССЗ: возраст >55 лет с наличием 50% стеноза коронарных, каротидных артерий или артерий нижних конечностей либо гипертрофия левого желудочка; ** - см. таблицу, разд. 6.1.6.2 «Персонализация выбора сахароснижающих препаратов в зависимости от доминирующей клинической проблемы пациента» [6]. АССЗ - атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания; ХБП - хроническая болезнь почек; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; иНГЛТ-2 - ингибиторы натрий-глю-козного котранспортера 2-го типа; арГПП-1- агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1; ТЗД - тиазолидиндионы; иДПП-4 -ингибиторы дипептидилпептидазы 4-го типа.
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
60 пациентов с СД2 в возрасте от 20 до 75 лет, со средним уровнем HbAlc 6,5-8,0%, средним креатинином <1,2 мг/дл. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы терапии: 1-я группа получала ситаглиптин в моно- или комбинированной терапии (группа ситаглиптина), 2-я - получала моно- или комбинированную терапию другими сахароснижающими препаратами (группа контроля). В группе ситаглиптина не наблюдалось статистически достоверных отличий по динамике массы тела, индексу массы тела, окружности талии от исходного состояния к 5-му и 10-му годам терапии. Терапия ситаглиптином приводила к статистически достоверному снижению уровней гликемии натощак, HbAlc, систолического и диастолического артериального давления через 6 мес терапии, далее данный эффект сохранялся на протяжении всего периода наблюдения. В группе ситаглиптина не выявлено статистически значимых изменений в отношении показателей липидного спектра крови (триглицериды, липопротеины низкой и высокой плотности, общий холестерин), однако зарегистрировано статистически достоверное снижение уровня высокочувствительного С-реактивного белка через 6 мес терапии, которое продолжалось в течение всего периода наблюдения, что свидетельствует о снижении воспаления на фоне применения препарата. Указанных изменений в группе контроля не было. В группе терапии ситаглиптином (рис. 2), в отличие от группы контроля (рис. 3), наблюдалось снижение отношения альбумин/креатинин мочи через 6 мес после начала приема ситаглиптина, и данный эффект возрастал в течение всего последующего периода наблюдения. Следует также отметить, что при этом не выявлено изменения скорости клубочковой фильтрации. Индекс инсулинорезистентности (Homeostatic model assessment of ß-cell function, HOMA-ß) улучшился в группе ситаглиптина через 24 мес наблюдения и продолжал расти на протяжении всего периода наблюдения, что свидетельствует об улучшении секреторной функции ß-клеток. Индекс инсулинорезистентности (Homeostasis model assessment of insulin resistance, HOMA-IR) оставался в пределах референсного диапазона в течение всего исследования. Таким образом можно заключить, что раннее назначение ситаглиптина пациентам с СД2 способно оказывать длительное нефропротективное и протективное воздействие на ß-клетки [9].
Интересными на сегодняшний день можно считать результаты ретроспективного исследования, проведенного венгерскими учеными в 2020 г. Авторы в ходе своего исследования сделали нижеследующие выводы.
1. Терапия ингибиторами натрий-глюкозного котранспор-тера 2-го типа (иНГЛТ-2) ассоциируется с более низкими показателями общей смертности, госпитализации по причине сердечной недостаточности, риска онкологических заболеваний и распространенности инсульта в сравнении с терапией иДПП-4.
2. Добавление иНГЛТ-2 к иДПП-4 приводит к значительно более низким показателям общей смертности в сравнении с заменой иДПП-4 на иНГЛТ-2.
3. Добавление иНГЛТ-2 к терапии иДПП-4 в сравнении с заменой иДПП-4 на иНГЛТ-2 приводит к дополнительному снижению показателей общей смертности, а также к сниже-
250 -, 200150100500-
100
95
90
85
80
75
70
А/Кр, мг/г
рСКФ, мл/мин/1,73м2
Рис. 2. Изменение отношения концентрации альбумина и креатинина (А/Кр) мочи и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в группе ситаглиптина в течение 10 лет наблюдения
250 -,
200-
150-
100-
50-
|-100 -95 -90 -85 -80 -75 -70 -65 60
■ А/Кр, мг/г —Ш— рСКФ, мл/мин/1,73м2
Рис. 3. Изменение отношения концентрации альбумина и креатинина (А/Кр) мочи и расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в группе контроля в течение 10 лет наблюдения
нию рисков ампутаций нижних конечностей, возникающих на фоне терапии иНГЛТ-2. Результаты данного исследования демонстрируют эффекты различных вариантов замены терапии в реальной клинической практике и определяют дальнейшие перспективы для исследовательской работы в целях профилактики осложнений и предупреждения смертности у пациентов с СД [10].
В заключение хотелось бы отметить, что ранняя комбинированная терапия ситаглиптин + метформин считается патогенетически обоснованной, воздействующей на несколько звеньев патогенеза СД2 - дисфункцию ß-клеток, гиперпродукцию глюкагона а-клетками, инсулинорезистентность. Помимо этого, терапия, включающая ситаглиптин, может оказывать длительное (в течение 10 лет) нефропротективное и протективное воздействие на ß-клетки. иДПП-4 в сочетании с метформином и с иНГЛТ-2 улучшают показатели общей
0
Терехова А.Л.
СИТАГЛИПТИН С ПОЗИЦИИ СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ
выживаемости, нивелируя нежелательные явления при терапии последними.
Появление качественного генерика ситаглиптина препарата Ситадиаб® (производитель - ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) делает его применение в широкой клинической практике
более доступным. Ситадиаб® выпускают в таблетках в дозировке 100 мг, 28 таблеток в упаковке. Препарат необходимо принимать 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. Таблетка с риской, что позволяет ее делить при необходимости применения меньшей дозы препарата [11].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Терехова Анна Леонтьевна (Anna L. Terekhova) - кандидат медицинских наук, врач-эндокринолог ООО «КСМ», Москва, Российская Федерация E-mail: terexova@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-1232-3099
ЛИТЕРАТУРА
1. Diabetes Atlas 10th ed. International Diabetes Federation, 2021. Online version of IDF Diabetes Atlas. URL: www.diabetesatlas.org
2. Chatterjee S., Khunti K., Davies M.J. Type 2 diabetes // Lancet. 2017. Vol. 389, N 10 085. P. 2239-2251.
3. Cahn A., Cernea S., Raz I. An update on DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Expert Opin. Emerg. Drugs. 2016. Vol. 21, N 4. P. 409-419.
4. Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K., Johnson J., Williams-Herman D.E. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes // Diabetes Care. 2007. Vol. 30, N 8. P. 1979-1987.
5. Scott L.J. Sitagliptin: a review in type 2 diabetes // Drugs. 2017. Vol. 77. P. 209-224.
6. Дедов И.И., Шестакова М.В. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 11-й вып. Москва, 2023.
7. Williams-Herman D., Johnson J., Teng R. et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over 2 years in patients with type 2 diabetes // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12, N 5. P. 442-451.
8. Шестакова М.В. Опыт применения ситаглиптина (первого ингибитора ДПП-4) в лечении сахарного диабета 2-го типа в Российской Федерации: результаты наблюдательной программы «Диа-Да» // Сахарный диабет. 2010. № 3. C. 57-60.
9. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus // Diabetol. Metab. Syndr. 2021. Vol. 13. P. 1-7.
10. Sûto G., Molnar G.A., Rokszin G. et al. Risk of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor and/ or dipeptidyl peptidase-4 inhibitor: a nationwide study // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2021. Vol. 9, N 1. Article ID e001765.
11. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Ситадиаб®. ЛП-№ (000724)-(Р™)-220422.
REFERENCES
1. Diabetes Atlas. 10th ed. International Diabetes Federation, 2021. Online version of IDF Diabetes Atlas. URL: www.diabetesatlas.org
2. Chatterjee S., Khunti K., Davies M.J. Type 2 diabetes. Lancet. 2017; 389 (10 085): 2239-51.
3. Cahn A., Cernea S., Raz I. An update on DPP-4 inhibitors in the management of type 2 diabetes. Expert Opin Emerg Drugs. 2016; 21 (4): 409-19.
4. Goldstein B.J., Feinglos M.N., Lunceford J.K., Johnson J., Williams-Herman D.E. Effect of initial combination therapy with sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, and metformin on glycemic control in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2007; 30 (8): 1979-87.
5. Scott L.J. Sitagliptin: a review in type 2 diabetes. Drugs. 2017; 77: 209-24.
6. Dedov I.I., Shestakova M.V. Algorithms of specialized medical care for patients with diabetes mellitus. 11th issue. Moscow, 2023. (in Russian)
7. Williams-Herman D., Johnson J., Teng R., et al. Efficacy and safety of sitagliptin and metformin as initial combination therapy and as monotherapy over
2 years in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2010; 12 (5): 442-51.
8. Shestakova M.V. Experience with sitagliptin (the first DPP-4 inhibitor) application to the treatment of type 2 diabetes mellitus in the Russian Federation: results of the DIA-DA observation program. Sakharniy diabet [Diabetes Mellitus]. 2010; (3): 57-60. (in Russian)
9. Hattori S. Ten-year follow-up of sitagliptin treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetol Metab Syndr. 2021; 13: 1-7.
10. Sûto G., Molnar G.A., Rokszin G., et al. Risk of morbidity and mortality in patients with type 2 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor and/or dipeptidyl peptidase-4 inhibitor: a nationwide study. BMJ Open Diabetes Res. Care. 2021; 9 (1): e001765.
11. Instructions for the medical use of the drug Sitadiab®. LP-No. (000724)-(RG-RU)-220422. (in Russian)
