СИСТЕМНЫЕ МАРКЕРЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЕ

Медведева Е. В.; Губаз С. Г.; Быкова Е. В.; Курзанов А. Н.

УДК: 616-01.577:617.7-007.681 DOI: 10.29039/2224-6444-2024-12-1-51-60

СИСТЕМНЫЕ МАРКЕРЫ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА ПРИ ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЕ

Медведева Е. В.12, Губаз С. Г.1, Быкова Е. В.2, Курзанов А. Н.1

'ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (ФГБОУ ВО КубГМУ), 350063, ул. Митрофана Седина 4, Краснодар, Россия

2Краснодарский филиал ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова Минздрава России, 350000, ул. Красных Партизан, 6, Краснодар, Россия

Для корреспонденции: Курзанов Анатолий Николаевич, доктор медицинских наук, профессор кафедры фундаментальной и клинической биохимии ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, e-mail: kurzanov@mail.ru

For correspondence: Anatoliy N. Kurzanov, MD, Professor of the department of fundamental and clinical biochemistry, Kuban state medical university, e-mail: kurzanov@mail.ru

Information about authors:

Medvedeva E. V., http://orcid.org/0000-0002-0120-035X Gubaz S. G., http://orcid.org/0009-0005-2661-3563 Bykova E. V., https://orcid.org/0000-0001-9187-4202 Kurzanov A. N., http://orcid.org/0000-0002-0566-256X

РЕЗЮМЕ

Нарушение окислительно-восстановительного гомеостаза приводит к окислительному стрессу, который является ключевым патогенным фактором при первичной открытоугольной глаукоме. В данном обзоре рассмотрен недавний прогресс в разработке новых биомаркеров глаукомы в контексте патофизиологии заболевания. Поиск информации по теме обзора в отечественной и зарубежной литературе проведен в базах данных РИНЦ/Elibrary, КиберЛенинка, Medline/PubMed, Google Scholar. В связи с тем, что публикации, содержащие данные о биомаркерах системного окислительного стресса при глаукоме немногочисленны, глубина поиска соответствующих источников была с 2005 г. по 2024 г. Биохимическое тестирование показателей окислительно-восстановительного статуса представляет несомненный интерес для клинической офтальмологии, включая поиск и выявление потенциальных биомаркеров глаукоматозных изменений, связанных с окислительным стрессом. В настоящее время не установлено высокоинформативных молекулярных биомаркеров для диагностики глаукомы или прогнозирования прогрессирования заболевания. В этой связи в клинике сохраняется потребность в новых специфичных биомаркерах глаукомы. В обзоре представлена информация о системных биохимических маркерах окислительного стресса, исследование которых целесообразно для создания потенциальных возможностей оптимизации диагностики первичной открытоугольной глаукомы, что является важным направлением клинической биохимии и офтальмологии способствуя улучшению раннего выявления пациентов из группы риска, повышению точности диагностики и облегчая выбор наилучшего лечебного вмешательства.

Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, оксидативный стресс, биомаркеры SYSTEMIC MAKERS OF OXIDATIVE STRESS IN PRIMARY OPEN ANGLE GLAUCOMA

Medvedeva E. V.12, Gubaz S. G.1, Bykova E. V.2, Kurzanov A. N.1

'Kuban state medical university, Krasnodar, Russia

2Fyodorov Eye Microsurgery Federal State Institution, Krasnodar Branch

SUMMARY

Disturbance of redox homeostasis causes oxidative stress, which is a key pathogenic factor in primary open angle glaucoma. The overview covers recent achievements in development of new biomarkers for glaucoma in the context of disease pathophysiology. A search for information on the topic of the review was carried out in the databases RSCI/Elibrary, CyberLeninka, Medline/PubMed, Google Scholar. Since publications containing data on biomarkers of systemic oxidative stress in glaucoma are few, the depth of the search for relevant sources was from 2005 to 2024. Biochemical testing of redox status values is of an interest for clinical ophthalmology, including the search and revealing of potential biomarkers for glaucomatous changes related to the oxidative stress. Currently, there are no highly informative molecular biomarkers to diagnose glaucoma or to predict disease progression. In this respect, there is an existing demand in the clinical area for new biomarkers with a higher sensitivity and specificity. The overview includes up-to-date information about the role of systemic biochemical markers for oxidative stress, research of which can create additional possibilities for optimized glaucoma diagnostics. Research on systemic biomarkers of oxidative stress in primary open angle glaucoma is an important direction in clinical biochemistry and ophthalmology, aiming at their potential clinical use in order to improve early detection of patients from the at-risk group, make diagnosis more precise and support the choice of the most appropriate therapy.

Key words: primary open angle glaucoma, oxidative stress, biomarkers

Кровь содержит различные белки, пептиды и метаболиты, секретируемые клетками разных типов, обнаружение которых в сыворотке или плазме, составляет основу тестов для скрининга и мониторинга биомаркеров различных заболеваний, что может быть использовано для ранней диагностики глаукомы, поскольку образец крови можно получить с помощью минимально инва-зивной процедуры. Системный статус окислительно-восстановительного процесса (восстановления/окисления) при глаукоме стал предметом растущего интереса после выяснения роли окислительного стресса в патогенезе заболевания. На эту тему сообщалось в ряде исследований [1-4]. Существует множество механизмов, посредством которых сыворотка может служить источником биомаркеров глаукомы. Дегенерация ганглиоз-ных клеток сетчатки (ГКС) может привести к высвобождению в кровоток специфичных белков, или изменениям в активации иммунных клеток [5]. Изучение сывороточных биомаркеров и их потенциальной связи с патогенезом глаукомы очень важно и перспективно.

Цель работы - анализ сведений литературы о биомаркерах окислительного стресса, присутствующих в периферической крови пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ).

Поиск информации по теме обзора в отечественной и зарубежной литературе проведен в базах данных РИНЦ/Elibrary, КиберЛенинка, Medline/PubMed, Google Scholar. В связи с тем, что публикации, содержащие данные о биомаркерах системного окислительного стресса при глаукоме немногочисленны, глубина поиска соответствующих источников была с 2005 г. по 2024 г.

Роль окислительного стресса в развитии глаукомы.

Считается, что окислительный стресс играет значительную роль в развитии глаукомы. Однако связь между системным и местным оксидатив-ным стрессом при различных типах глаукомы до конца не оценена. Сравнение окислительно-восстановительного статуса водянистой влаги передней камеры глаза и образцов крови пациентов ПОУГ с контролем, позволило оценить взаимосвязь между системным окислительно-восстановительным гомеостазом и внутриглазным окислительным стрессом [6]. Установлено, что более низкая системная антиоксидантная способность сопровождается активацией более высоких местных антиоксидантных ферментов, что свидетельствует о локальном дисбаласе окислительно-восстановительного гомеостаза у пациентов с ПОУГ. Изучение уровня системных маркеров, окислительного стресса [3, 7, 8] показало, что молекулы сыворотки, связанные с окислительным стрессом, изменяются у пациентов с ПОУГ) [9, 10]. Низкая

экспрессия супероксиддисмутазы-1(СОД-1) была обнаружена в сыворотке пациентов с глаукомой [9]. Низкая экспрессия СОД-1, обнаруженная в крови, согласуется с зарегистрированными про-теомными уровнями во внутриглазной жидкости. Таким образом СОД-1 может быть полезным системным биомаркером пациентов с ПОУГ. Также установлено [3], существенное повышение по сравнению с контролем содержания малонового диальдегида в крови и водянистой влаге у больных глаукомой. Напротив, в контрольной группе общая антиоксидантная способность была значительно выше, чем в группе с глаукомой как в крови, так и в водянистой влаге.

Учитывая потенциальную роль ауторегуляции сосудов при глаукоме, исследования уровней в сыворотке молекул, регулирующих тонус сосудов, также вызвали научный интерес. Например, показано, что уровень асимметричного димети-ларгинина и симметричного диметиларгинина, изомерных производных 1-аргинина, которые действуют как эндогенные ингибиторы NOS, повышен у пациентов с поздней стадией глаукомы [11]. Другое исследование показало, что уровни эндотелина-1 у больных глаукомой в среднем в 5 раз превышают соответствующую медианную физиологическую концентрацию [12]. Кроме того, содержание в плазме у пациентов с глаукомой N-концевого проатриального натрийурети-ческого пептида было увеличено по сравнению с контролем, а уровни этого пептида в плазме и водянистой жидкости коррелировали у пациентов с глаукомой [13], что подтверждает гипотезу о том, что тестирование сыворотки может отражать патофизиологию глаз.

Прогрессирующая нейродегенерация ГКС и их аксонов, составляющих зрительный нерв, является отличительной чертой глаукомы. Установлено, что митохондриальная дисфункция играет значительную роль в нейродегенерации ГКС при глаукоме, хотя основные механизмы остаются неясными. Предполагают, что в изменениях, связанных с метаболизмом важна роль никоти-намидадениндинуклеотида (НАД) [14] поскольку НАД+ и его восстановленная форма НАДН являются кофакторами окислительно-восстановительного метаболизма. Эти пути в конечном итоге завершаются выработкой аденозинтрифос-фата (АТФ), необходимого для функционирования всех клеток. Следовательно, окислительно-восстановительное состояние НАД+(Н) имеет первостепенное значение для генерации энергии, необходимой для передачи потенциала действия через аксоны ГКС.

Показано, что функция митохондрий может лежать в основе как восприимчивости, так и устойчивости к развитию глаукомы [15-17]. В

различных исследованиях на людях сообщалось об усилении окислительного стресса при ПОУГ [18-20], а также было показано, что он вызывает гибель ГКС в экспериментальных исследованиях [21; 22]. Такое повышенное окислительное повреждение потенциально может привести к истощению НАД+ и, в конечном итоге, АТФ. Истощение НАД + неизбежно приведет к нарушению митохондриального дыхания и синтеза АТФ, что приведет к энергетическому кризису и гибели клеток. Уровень НАД + снижается с возрастом во многих тканях [23] и может вызывать митохон-дриальную дисфункцию и повреждение ядерной ДНК [24], что может усугублять нейродегенера-тивные состояния.

Несколько исследований на моделях человека и животных показали, что окислительно-восстановительное состояние НАД+ /НАДН может быть полезным биомаркером для некоторых заболеваний. Митохондриальная дисфункция при ПОУГ была обнаружена во многих исследованиях на моделях лимфоцитов, лимфобластов и фибробластов человека [25-27], подчеркивая, что если уровни НАД лежат в основе такой дисфункции, то можно ожидать возможности измерить такие различия в этих клетках. Снижение функции митохондрий, имеющее место при глаукоме, позволяет рассматривать использование НАД+, а также соотношения НАД+ /НАДН в качестве системных биомаркеров. Метаболическая и митохондриальная дисфункции возникают раньше глаукомной нейродегенерации [28], что делает уровни НАД+, а также соотношения НАД+ /НАДН потенциальными молекулярными биомаркерами глаукомы и потенциально может использоваться в качестве системного биомаркера восприимчивости к ПОУГ [29]. Как уровни НАД+, так и окислительно-восстановительное состояние НАД+ /НАДН могут оказаться полезными клиническими биомаркерами для поддержки мониторинга заболевания и ответа на лечение.

Биомаркеры периферической крови, ассоциированные с окислительным стрессом при глаукоме.

Наблюдаемые в патогенезе глаукомы изменения окислительно-восстановительного баланса, индуцировали оценку параметров системного окислительного стресса. В образцах крови больных с ПОУГ в возрасте старше 55 лет наблюдается увеличение маркеров окислительного стресса [3; 10]. В одной из первых работ по изучению системного уровня антиоксидантных ферментов была определена активность миелопероксидазы (МПО), каталазы (КАТ) и малоновый диальдегид (МДА) плазмы у больных ПОУГ и контрольной группы. Хотя существенных различий в активности КАТ и МРО не наблюдалось, уровни МДА

в плазме были значительно выше (в 2,3 раза) у пациентов с глаукомой, чем у контрольной группы [30]. У пациентов с ПОУГ наблюдался низкий уровень циркулирующего в кровотоке мощного антиоксиданта восстановленного глутатиона (GSH), что указывает на системный компромисс антиоксидантной защиты [18]. Что касается системного окислительного стресса, то снижение уровня GSH в сыворотке крови считается фактором риска у пациентов с глаукомой [18; 31].

Также было установлено, что общая антиок-сидантная способность (ТАС), активность СОД и глутатионпероксидазы (ГПО) у пациентов с глаукомой были снижены, а содержание МДА, серина, трансферрина и уровни витаминов A и E были увеличены. Это свидетельствует о системном окислении липидов и дисбалансе в системе окислительного гомеостаза в периферической крови при глаукоме [1]. Значительное снижение по сравнению с контролем наблюдалась также при количественном определении активности КАТ, СОД и ГПО в эритроцитах пациентов с ПОУГ. Также было обнаружено, что или эндогенные, или экзогенные уровни окислительного повреждения ДНК у пациентов с ПОУГ статистически выше, чем в контрольной группе [32]. С другой стороны, показано, что у пациентов с ПОУГ уровни витамина Е и C были ниже, а активность ГПО была выше по сравнению с контролем [33].

О более высоких уровнях МДА в крови пациентов с ПОУГ сообщили [7; 34]. Значительное увеличение МДА и общего окислительного статуса (TOS) наблюдалось при ПОУГ, тогда как общая и митохондриальная активность СОД была ниже по сравнению с контрольными субъектами [34]. Активность общей супероксиддисмутазы была значительно снижена у пациентов с глаукомой. Предположительно, такое снижение является следствием истощения системы антиоксидант-ной защиты вследствие длительного воздействия окислительного стресса. У пациентов с глаукомой наблюдался обостренный окислительный стресс, на что указывают различия TOS между группами. Если рассматривать изоферменты отдельно, то только СОД-2 (митохондриальная) продемонстрировала значительный дефицит. СОД-2 обеспечивает защиту нейронов от гибели, вызванной окислительным стрессом и эксайто-токсичностью глутамата. Анализ ферментативной активности показал, что активность СОД-2 была ниже в сыворотке у пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем [35].

Были изучены уровни окислительного маркера ДНК 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина (8-OHdG), активность параоксоназы-1 (PON1) и уровни МДА в образцах плазмы крови у паци-

ентов с ПОУГ [7]. Параоксоназа-1 — фермент с антиоксидантными свойствами, синтезируемый в печени и присутствующий в плазме предотвращает окисление липопротеинов низкой плотности посредством метаболизма перекисей ли-пидов [36]. Результаты исследования позволили зафиксировать статистически значимые различия по уровням МДА, уровням 8-OHdG и активности PON1 у пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем и констатировать, что наблюдаемое увеличение уровней МДА в плазме отрицательно коррелировали с активностью PON1 в плазме и положительно коррелировали с уровнями 8-OHdG в группе пациентов. Проверка гипотезы о том, что гены окислительного повреждения ДНК и эксцизионной репарации оснований PARP1 и OGG1 участвуют в патогенезе ПОУГ выявила значительную отрицательную корреляцию между уровнями экспрессии PARP1 и OGG1 с содержанием 8-OHdG в плазме и водянистой влаге передней камеры глаза. Также выявлена положительная корреляция между уровнями 8-OHdG в водянистой влаге и плазме [37], что позволило рассматривать системные уровни 8-OHdG в качестве предиктора локальных уровней 8-OHdG в глазах. Результаты исследования подтверждают гипотезу о том, что повреждение ДНК, вызванное окислительным стрессом, связано с ПОУГ, а повышенное окислительное повреждение ДНК при ПОУГ может быть связано со снижением экспрессии ферментов репарации ДНК пути эксцизионной репарации.

Изучение системного антиоксидантного статуса [38] показало более низкие уровни общего антиоксидантного статуса (TAS) в плазме у пациентов с ПОУГ по сравнению с контрольной группой. Уровень TAS демонстрировал тенденцию к снижению с увеличением тяжести глаукомы, что проявляется в обратной значимой связи с соотношением чашка/диск, что еще раз подтверждает роль механизмов, основанных на окислительном стрессе, в патогенезе ПОУГ. Связь уровня TAS с повышенным соотношением чашечки к диску подчеркивает потенциальную роль TAS как прогностического маркера тяжести ПОУГ. Ан-тиоксидантные изменения и повреждение ДНК у пациентов с глаукомой также выявлены при параллельном исследовании водянистой влаги и сыворотки [20]. Таким образом, исследование 8-OHdG плазмы в качестве потенциального биомаркера при ПОУГ [39] показало, что как средний, так и медианный уровни 8-OHdG значительно повышаются в когорте ПОУГ и увеличивают риск ПОУГ более чем в 4 раза. 8-OHdG плазмы как биомаркер имеет хорошую чувствительность (78%), но низкую специфичность (53%) и по этой

причине не является потенциальным биомаркером при ПОУГ.

Оценка системных уровней прооксидантов и антиоксидантов у пациентов с ПОУГ, псевдоэк-сфолиативной глаукомой (PEXG) и контрольных индивидуумов выявила значительно более низкий уровень системной антиоксидантной способности у пациентов с ПОУГ по сравнению с контролем [19]. Те же авторы [40] оценили корреляцию между внутриглазным давлением (ВГД) и системными уровнями прооксидантов и антиоксидантов путем анализа крови у пациентов с глаукомой и обнаружили, что более низкие системные уровни биологического антиоксидант-ного потенциала были связаны с более высокими значениями ВГД у пациентов с глаукомой и контрольной группой, а также с худшими дефектами поля зрения при ПОУГ [41]. В проспективном исследовании, проведенном на людях с ПОУГ, глазной гипертензией (ОГТ) и контрольной группе, уровни нативного и общего тиола были значительно ниже у пациентов с ПОУГ и ОГТ, чем у пациентов контрольной группы [42]. Таким же образом у пациентов с ПОУГ уровни общего тиола и нативного тиола были значительно ниже в группе пациентов с глаукомой по сравнению с контрольной группой [43]. Определение системного уровня циркулирующего глутатиона в его восстановленной (GSH) и окисленной (GSSG) формах у пациентов с ПОУГ и глаукомой нормального напряжения НТГ выявило значительно более низкие уровни GSH, но неизмененные уровни GSSG в крови по сравнению с контрольной группой. Кроме того, был обнаружен более низкий редокс-индекс, но только у пациентов с ПОУГ, по сравнению с контролем [31]. Это исследование впервые демонстрирует, что пациенты с ПОУГ демонстрируют более низкие уровни GSH, чем контрольная группа того же возраста.

По данным метаанализа [2] продемонстрировано увеличение оксидативного стресса как в сыворотке, так и в водянистой влаге передней камеры глаза пациентов с хронической глаукомой. Сделан вывод, что МДА является лучшим биомаркером системного окислительного стресса. а локальное увеличение антиоксидантных маркеров выполняет защитную роль в борьбе с окислительным стрессом. В другом метаанализе [44] анализировалась связь окислительного стрессового статуса с открытоугольной глаукомой и экс-фолиативной глаукомой. Этот метаанализ показал, что у пациентов с ПОУГ наблюдался более низкий общий антиоксидантный статус в крови и более высокие уровни СОД, ГПО и КАТ в водянистой влаге.

Исследование состояния антиоксидантного статуса у пациентов с прогрессирующим течени-

ем глаукомы (1-я группа) и со стабилизированным течением (2-я группа) заболевания показало, что общее количество пероксидов в сыворотке крови у пациентов 1-й группы существенно превышало возрастную норму и их содержание у пациентов 2-й группы [45]. У пациентов 1-й группы отмечался наиболее низкий системный уровень показателей АОС и отмечалось увеличение выявления высокого уровня ОС. Анализ уровня АОС и ОС в начале наблюдения и через 24 месяца подтвердил увеличение ОС и снижение АОС в обеих группах, однако у пациентов1-й группы эти изменения были наиболее выраженными. Те же авторы [46] зафиксировали дисбаланс между ОС и АОС организма и накопление продуктов ПОЛ при прогрессирующем течении ПОУГ. Количество пероксидов в сыворотке пациентов с ПОУГ соответствовало высокому уровню ОС, а уровень АОС сыворотки в этой группе был значительно ниже возрастной нормы. У пациентов со стабилизированным течением ПОУГ эти показатели были в границах возрастной нормы. Установлено, что уровень важного антиоксиданта мочевой кислоты (МК) в крови, был значительно ниже у пациентов с ПОУГ [47], чем у контрольной группы. Установлено, что у пациентов с ПОУГ наблюдались значительно более низкие уровни среднего уровня МК в сыворотке, чем у здоровых людей из контрольной группы [48]. Кроме того, у пациентов с тяжелой формой ПОУГ средние уровни МК в сыворотке были ниже, чем у пациентов с легкой ПОУГ. Результаты показывают, что у пациентов с ПОУГ уровень МК в сыворотке может снижаться и коррелировать с ухудшением параметров поля зрения. Эти результаты свидетельствуют о том, что оценка окислительного стресса может помочь в понимании патогенеза ПОУГ, а уровень МК в крови может рассматриваться в качестве системного биомаркера глаукомы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушение редокс-гомеостаза приводит к окислительному стрессу, который является ключевым патогенным фактором при некоторых заболеваниях глаз, включая ПОУГ, как подчеркивается в этом обзоре. Несмотря на очевидные доказательства выдающейся роли окислительного стресса в развитии и прогрессировании ПОУГ, сложность патогенеза затрудняет идентификацию точных биомаркеров этого заболевания. Выявление новых молекулярных маркеров глаукомы с более высокой чувствительностью и специфичностью может улучшить ее раннюю диагностику и прогнозирование развития заболевания, а также способствовать разработке новых терапевтических подходов. Существующие представления о патогенезе ПОУГ свидетельствуют о взаимосвязи

локальных глазных и системных реакций на ок-сидативный стресс. Это является основанием для поиска и открытия биомаркеров глаукомы, как в слезной жидкости и водянистой влаге передней камеры глаза, так и в периферической крови, специфичность которых для широкой клинической практики может потребовать использование диагностических панелей или более мультиплексированных молекулярных зондов. Существует острая потребность в информативных и безопасных системных биомаркерах оксидативного стресса, которые можно было бы легко измерить, воспроизвести и которые были бы практически полезны. Хотя в настоящее время достигнут значительный прогресс в понимании перспектив и возможностей локальных и системных бимар-керов окислительного стресса, на сегодняшний день ни один из предложенных молекулярных кандидатов - биомаркеров глаукомы не прошел валидацию в больших когортах. Поэтому необходимы новые исследования, чтобы транслировать кандидатные биомаркеры глаукомы в клиническую практику.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interest. The authors have no conflict of interests to declare.

ЛИТЕРАТУРА

1. Engin K. N., Yemi§ci B., Yigit U., Agafhan A., Co§kun C. Variability of serum oxidative stress biomarkers relative to biochemical data and clinical parameters of glaucoma patients. Mol Vis. 2010;16:1260-71.

2. Benoist d'Azy C., Pereira B., Chiambaretta F., Dutheil F. Oxidative and Anti-Oxidative Stress Markers in Chronic Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016; 11(12): e0166915. doi:10.1371/journal.pone.0166915.

3. Быков И.М., Мелконян К.И., Алексеен-ко Е.А., Попов К.А. Перспективы неинвазивной диагностики нарушений свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты при сахарном диабете 2 типа. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2015;3-4:531-534.

4. Mousa A., Kondkar A.A., Al-Obeidan S.A., Azad T.A., Sultan T., Osman E., Abu-Amero K.K. Association of total antioxidants level with glaucoma type and severity. Saudi Med J. 2015; 36(6):671-7. doi:10.15537/smj.2015.6.10697.

5. Chen H., Cho K. S., Vu T. H. K., Shen C. H., Kaur M., Chen G., Mathew R., McHam ML., Fazelat A., Lashkari K., Au N.P.B., Tse J.K.Y., Li Y., Yu H., Yang L., Stein-Streilein J., Ma C.H.E, Woolf

C.J., Whary M.T., Jager M.J., Fox J.G., Chen J., Chen

D.F. Commensal microflora-induced T cell responses

mediate progressive neurodegeneration in glaucoma. Nat Commun. 2018; 9(1):3209. doi:10.1038/s41467-018-05681-9.

6. Takayanagi Y., Takai Y., Kaidzu S., Tanito M. Evaluation of Redox Profiles of the Serum and Aqueous Humor in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma and Exfoliation Glaucoma. Antioxidants (Basel). 2020;9(12):1305. doi: 10.3390/ antiox9121305.

7. Mumcu U.Y., Kocer I., Ates O., Alp H.H. Decreased paraoxonase1 activity and increased malondialdehyde and oxidative DNA damage levels in primary open angle glaucoma. Int J Ophthalmol. 2016; 9(10):1518-20. doi:10.18240/ijo.2016.10.24.

8. Erdurmuç M., Yagci R., Ati§ O., Karadag R., Akbaç A., Hepçen I.F. Antioxidant status and oxidative stress in primary open angle glaucoma and pseudoexfoliative glaucoma. Curr Eye Res. 2011;36(8):713-8. doi:10.3109/02713683.2011.584 370.

9. Canizales L., Rodriguez L., Rivera C., Martinez A., Mendez F., Castillo A. Low-level expression of SOD1 in peripheral blood samples of patients diagnosed with primary open-angle glaucoma. Biomark Med. 2016;10(12):1218-1223. doi:10.2217/bmm-2016-0167.

10. Hondur G., Goktas E., Yang X., Al-Aswad L., Auran J. D., Blumberg D. M., Cioffi G. A., Liebmann J. M., Suh L. H., Trief D., Tezel G. Oxidative Stress-Related Molecular Biomarker Candidates for Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(10):4078-4088. doi: 10.1167/iovs.17-22242.

11. Javadiyan S., Burdon K.P., Whiting M. J., Abhary S., Straga T., Hewitt A. W., Mills R.A., Craig J.E. Elevation of serum asymmetrical and symmetrical dimethylarginine in patients with advanced glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(4):1923-7. doi:10.1167/iovs.11-8420.

12. Малишевская Т. Н., Долгова И. Г. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции оксидативного стресса у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой. Вестник офтальмологии. 2014;130(5):67-73.

13. Baumane K., Ranka R., Laganovska G. Association of NT-proANP Level in Plasma and Humor Aqueous with Primary Open-Angle Glaucoma. Curr Eye Res. 2017;42(2):233-236. doi: 10.1080/02713683.2016.1180397.

14. Yépez V. A., Kremer L. S., Iuso A., Gusic M., Kopajtich R., Konarikovâ E., Nadel A., Wachutka L., Prokisch H., Gagneur J. OCR-Stats: Robust estimation and statistical testing of mitochondrial respiration activities using Seahorse XF Analyzer. PLoS One. 2018;13(7): e0199938. doi:10.1371/journal.pone.0199938.

15. Lascaratos G., Chau K.Y., Zhu H., Gkotsi D., King R., Gout I., Kamal D., Luthert P.J., Schapira A.H.V., Garway-Heath D.F. Resistance to the most common optic neuropathy is associated with systemic mitochondrial efficiency. Neurobiol Dis. 2015;82:78-85. doi: 10.1016/j.nbd.2015.05.012.

16. Мелконьянц Т. Г., Быков И. М., Попов К. А., Грушевская Ю. В., Сторожук А. П. Эффективность антиоксидантной коррекции у больных с хронической воспалительной болезнью матки и метаболическим синдромом. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2020;15(4): 535-538. doi:10.14300/mnnc.2020.15126.

17. Khawaja A. P., Cooke Bailey J. N., Kang J. H., Allingham R. R., Hauser M.A., Brilliant M., Budenz D. L., Christen W. G., Fingert J., Gaasterland D., Gaasterland T., Kraft P., Lee R. K., Lichter P. R., Liu Y., Medeiros F., Moroi S.E., Richards J.E., Realini T., Ritch R., Schuman J.S., Scott W. K., Singh K., Sit A. J., Vollrath D., Wollstein G., Zack D. J., Zhang K., Pericak-Vance M., Weinreb R. N., Haines J. L., Pasquale L. R., Wiggs J. L. Assessing the Association of Mitochondrial Genetic Variation With Primary Open-Angle Glaucoma Using Gene-Set Analyses. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(11):5046-52. doi:10.1167/iovs.16-20017.

18. Gherghel D., Griffiths H. R., Hilton E. J., Cunliffe I. A., Hosking S. L. Systemic reduction in glutathione levels occurs in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(3):877-83. doi:10.1167/iovs.04-0777.

19. Tanito M., Kaidzu S., Takai Y., Ohira A. Status of systemic oxidative stresses in patients with primary open-angle glaucoma and pseudoexfoliation syndrome. PLoS One. 2012;7(11): e49680. doi:10.1371/journal.pone.0049680.

20. Sorkhabi R., Ghorbanihaghjo A., Javadzadeh A., Rashtchizadeh N., Moharrery M. Oxidative DNA damage and total antioxidant status in glaucoma patients. Mol Vis. 2011 Jan 7;17: 41-6.

21. Himori N., Yamamoto K., Maruyama K., Ryu M., Taguchi K., Yamamoto M., Nakazawa T. Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death. J Neurochem. 2013; 127(5): 669-80. doi:10.1111/jnc.12325.

22. Yokoyama Y., Maruyama K., Yamamoto K., Omodaka K., Yasuda M., Himori N., Ryu M., Nishiguchi K. M., Nakazawa T. The role of calpain in an in vivo model of oxidative stress-induced retinal ganglion cell damage. Biochem Biophys Res Commun. 2014;451(4):510-5. doi: 10.1016/j. bbrc.2014.08.009.

23. Chini C. C. S., Tarrago M. G., Chini E. N. NAD and the aging process: Role in life, death and everything in between. Mol Cell Endocrinol. 2017; 455: 62-74. doi: 10.1016/j.mce.2016.11.003.

24. Fang E.F., Scheibye-Knudsen M., Chua K.F., Mattson M.P., Croteau D.L., Bohr V.A. Nuclear DNA damage signalling to mitochondria in ageing. Nat Rev Mol Cell Biol. 2016;17(5): 308-21. doi:10.1038/nrm.2016.14.

25. Popov K., Bykova N., Shvets O., Kochkonian T., Bykov I., Sulashvili N. Peculiarities of evaluation of the oral fluid antioxidant activity in patients with local or systemic diseases. Georgian Medical News. 2021;311:68-73.

26. Van Bergen N. J., Crowston J. G., Craig J. E., Burdon K. P., Kearns L. S., Sharma S., Hewitt A. W., Mackey D. A., Trounce I. A. Measurement of Systemic Mitochondrial Function in Advanced Primary Open-Angle Glaucoma and Leber Hereditary Optic Neuropathy. PLoS One. 2015;10(10):e0140919. doi:10.1371/journal. pone.0140919.

27. Lee S., Sheck L., Crowston J. G., Van Bergen N. J, O'Neill E. C., O'Hare F., Kong Y. X., Chrysostomou V., Vincent A. L., Trounce I. A. Impaired complex-I-linked respiration and ATP synthesis in primary open-angle glaucoma patient lymphoblasts. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012; 53(4):2431-7. doi:10.1167/iovs.12-9596.

28. Williams P. A., Harder J. M., Foxworth N. E., Cochran K. E., Philip V. M., Porciatti V., Smithies O., John S. W. Vitamin B3 modulates mitochondrial vulnerability and prevents glaucoma in aged mice. Science. 2017;355(6326):756-760. doi:10.1126/ science.aal0092.

29. Petriti B., Williams P. A., Lascaratos G., Chau K. Y., Garway-Heath D. F. Neuroprotection in Glaucoma: NAD+/NADH Redox State as a Potential Biomarker and Therapeutic Target. Cells. 2021; 10(6): 1402. doi:10.3390/cells10061402.

30. Yildirim O., Ate§ N. A., Ercan B., Mu§lu N., Unlu A., Tamer L., Atik U., Kanik A. Role of oxidative stress enzymes in open-angle glaucoma. Eye (Lond). 2005;19(5):580-3. doi: 10.1038/ sj.eye.6701565.

31. Gherghel D., Mroczkowska S., Qin L. Reduction in blood glutathione levels occurs similarly in patients with primary-open angle or normal tension glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013; 54(5): 3333-9. doi: 10.1167/iovs.12-11256.

32. Majsterek I., Malinowska K., Stanczyk M., Kowalski M., Blaszczyk J., Kurowska A. K., Kaminska A., Szaflik J., Szaflik J. P. Evaluation of oxidative stress markers in pathogenesis of primary open-angle glaucoma. Exp Mol Pathol. 2011;90(2):231-7. doi: 10.1016/j. yexmp.2011.01.001.

33. Zanon-Moreno V., Asensio-Marquez E.M., Ciancotti-Oliver L., Garcia-Medina J.J., Sanz P., Ortega-Azorin C., Pinazo-Duran M. D., Ordovas J.

M., Corella D. Effects of polymorphisms in vitamin E-, vitamin C-, and glutathione peroxidase-related genes on serum biomarkers and associations with glaucoma. Mol Vis. 2013;19:231-42.

34. Rokicki W., Zalejska-Fiolka J., Pojda-Wilczek D., Hampel A., Majewski W., Ogultekin S., Mrukwa-Kominek E. Differences in serum oxidative status between glaucomatous and nonglaucomatous cataract patients. BMC Ophthalmol. 2017;17(1):13. doi:10.1186/s12886-017-0409-3.

35. Fukui M., Zhu B. T. Mitochondrial superoxide dismutase SOD2, but not cytosolic SOD1, plays a critical role in protection against glutamate-induced oxidative stress and cell death in HT22 neuronal cells. Free Radic Biol Med. 2010 Mar 15;48(6):821-30. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.12.024.

36. Ates O., Alp H. H., Caner I., Yildirim A., Tastekin A., Kocer I., Baykal O. Oxidative DNA damage in retinopathy of prematurity. Eur J Ophthalmol. 2009;19(1):80-5. doi: 10.1177/112067210901900112.

37. Mohanty K., Dada R., Dada T. Oxidative DNA damage and reduced expression of DNA repair genes: Role in primary open angle glaucoma (POAG). Ophthalmic Genet. 2017; 38(5): 446-450. doi: 10.1080/13816810.2016.1261904.

38. Abu-Amero K. K., Kondkar A. A., Mousa A., Osman E. A., Al-Obeidan S. A. Decreased total antioxidants in patients with primary open angle glaucoma. Curr Eye Res. 2013;38(9):959-64. doi:10 .3109/02713683.2013.794246.

39. Kondkar A. A., Azad T. A., Sultan T., Osman E. A., Almobarak F. A., Al-Obeidan S. A. Elevated Plasma Level of 8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine Is Associated with Primary Open-Angle Glaucoma. J Ophthalmol. 2020;2020:6571413. doi:10.1155/2020/6571413.

40. Tanito M., Kaidzu S., Takai Y., Ohira A. Correlation between Systemic Oxidative Stress and Intraocular Pressure Level. PLoS One. 2015;10(7):e0133582. doi: 10.1371/journal. pone.0133582.

41. Tanito M., Kaidzu S., Takai Y., Ohira A. Association between systemic oxidative stress and visual field damage in open-angle glaucoma. Sci Rep. 2016;6:25792. doi:10.1038/srep25792.

42. Gulpamuk B., Elgin U., Sen E., Yilmazbas P., Neselioglu S., Erel O. Evaluation of dynamic thiol-disulfide homeostasis in glaucoma patients and the correlation with retinal nerve fiber layer analysis. Eur J Ophthalmol. 2020;30(4):690-699. doi:10.1177/1120672119839582.

43. Karakurt Y., Mertoglu C., Gok G., Ucak T., Tasli N., Icel E., Erel O. Thiol-Disulfide Homeostasis and Serum Ischemia Modified Albumin Levels in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma. Curr

Eye Res. 2019;44(8):896-900. doi:10.1080/0271368 3.2019.1594925.

44. Tang B., Li S., Cao W., Sun X. The Association of Oxidative Stress Status with Open-Angle Glaucoma and Exfoliation Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Ophthalmol. 2019;2019:1803619. doi:10.1155/2019/1803619.

45. Малишевская Т. Н., Киселева Т. Н., Филиппова Ю. Е., Зайцев М. С., Власова А. С., Немцова И. В., Луговкина К. В. Антиоксидант-ный статус и липидный обмен у больных с различными формами прогрессирования первичной открытоугольной глаукомы. Офтальмология в России. 2020;17(4):761-770. doi:10.18008/1816-5095-2020-4-761-770 .

46. Филиппова Ю. Е., Малишевская Т. Н., Коломейчук С. Н., Губин Д. Г., Власова А. С. Выраженность эндотелиальной дисфункции, оксидативного стресса, нарушений липидного обмена, снижения упругоэластических свойств и тонуса периферических сосудов у пациентов с разными вариантами течения первичной откры-тоугольной глаукомы в зависимости от полиморфизма генов биологических часов. Российский офтальмологический журнал. 2022;15(1):78-88. doi:10.21516/2072-0076-2022-15-1- 78-88.

47. Li S., Shao M., Li D., Tang B., Cao W., Sun X. Association of serum uric acid levels with primary open-angle glaucoma: a 5-year case-control study. Acta Ophthalmol. 2019;97(3):e356-e363. doi:10.1111/aos.13789.

48. Serra R., Coscas F., Pinna A., Peri M., Zucca I., Sellam A., Giancipoli E., Boscia F. Detection of serum uric acid in primary open angle glaucoma: A pilot study. Eur J Ophthalmol. 2021;31(4):1857-61. doi:10.1177/1120672120944012.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

REFERENCES

1. Engin K. N., Yemi§ci B., Yigit U., Agafhan A., Co§kun C. Variability of serum oxidative stress biomarkers relative to biochemical data and clinical parameters of glaucoma patients. Mol Vis. 2010;16:1260-71.

2. Benoist d'Azy C., Pereira B., Chiambaretta F., Dutheil F. Oxidative and Anti-Oxidative Stress Markers in Chronic Glaucoma: A Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One. 2016; 11(12): e0166915. doi:10.1371/journal.pone.0166915.

3. Bykov I.M., Melkonyan K.I., Alekseenko E.A., Popov K.A. Prospects noninvasive diagnosis of free radical oxidation defects and antioxidant protection in type 2 diabetes. International journal of applied and fundamental research. 2015;3-4:531-534. (In Russ.).

4. Mousa A., Kondkar A.A., Al-Obeidan S.A., Azad T.A., Sultan T., Osman E., Abu-Amero K.K. Association of total antioxidants level with glaucoma

type and severity. Saudi Med J. 2015; 36(6):671-7. doi:10.15537/smj.2015.6.10697.

5. Chen H., Cho K. S., Vu T. H. K., Shen C. H., Kaur M., Chen G., Mathew R., McHam ML., Fazelat A., Lashkari K., Au N.P.B., Tse J.K.Y., Li Y., Yu H., Yang L., Stein-Streilein J., Ma C.H.E, Woolf

C.J., Whary M.T., Jager M.J., Fox J.G., Chen J., Chen

D.F. Commensal microflora-induced T cell responses mediate progressive neurodegeneration in glaucoma. Nat Commun. 2018; 9(1):3209. doi:10.1038/s41467-018-05681-9.

6. Takayanagi Y., Takai Y., Kaidzu S., Tanito M. Evaluation of Redox Profiles of the Serum and Aqueous Humor in Patients with Primary Open-Angle Glaucoma and Exfoliation Glaucoma. Antioxidants (Basel). 2020;9(12):1305. doi: 10.3390/ antiox9121305.

7. Mumcu U.Y., Kocer I., Ates O., Alp H.H. Decreased paraoxonase1 activity and increased malondialdehyde and oxidative DNA damage levels in primary open angle glaucoma. Int J Ophthalmol. 2016; 9(10):1518-20. doi:10.18240/ijo.2016.10.24.

8. Erdurmu? M., Yagci R., Ati§ O., Karadag R., Akba§ A., Hep§en I.F. Antioxidant status and oxidative stress in primary open angle glaucoma and pseudoexfoliative glaucoma. Curr Eye Res. 2011;36(8):713-8. doi:10.3109/02713683.2011.584 370.

9. Canizales L., Rodriguez L., Rivera C., Martinez A., Mendez F., Castillo A. Low-level expression of SOD1 in peripheral blood samples of patients diagnosed with primary open-angle glaucoma. Biomark Med. 2016;10(12):1218-1223. doi:10.2217/bmm-2016-0167.

10. Hondur G., Goktas E., Yang X., Al-Aswad L., Auran J. D., Blumberg D. M., Cioffi G. A., Liebmann J. M., Suh L. H., Trief D., Tezel G. Oxidative Stress-Related Molecular Biomarker Candidates for Glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(10):4078-4088. doi: 10.1167/iovs.17-22242.

11. Javadiyan S., Burdon K.P., Whiting M. J., Abhary S., Straga T., Hewitt A. W., Mills R.A., Craig J.E. Elevation of serum asymmetrical and symmetrical dimethylarginine in patients with advanced glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(4):1923-7. doi:10.1167/iovs.11-8420.

12. Malishevskaia T. N., Dolgova I. G. Options for correction of endothelial dysfunction and oxidative stress in patients with primary open-angle glaucoma. Bulletin of Ophthalmology. 2014;130(5): 67-73. (In Russ.).

13. Baumane K., Ranka R., Laganovska G. Association of NT-proANP Level in Plasma and Humor Aqueous with Primary Open-Angle Glaucoma. Curr Eye Res. 2017;42(2):233-236. doi: 10.1080/02713683.2016.1180397.

14. Yepez V. A., Kremer L. S., Iuso A., Gusic M., Kopajtich R., Konarikova E., Nadel A., Wachutka L., Prokisch H., Gagneur J. OCR-Stats: Robust estimation and statistical testing of mitochondrial respiration activities using Seahorse XF Analyzer. PLoS One. 2018;13(7): e0199938. doi:10.1371/journal.pone.0199938.

15. Lascaratos G., Chau K.Y., Zhu H., Gkotsi D., King R., Gout I., Kamal D., Luthert P.J., Schapira A.H.V., Garway-Heath D.F. Resistance to the most common optic neuropathy is associated with systemic mitochondrial efficiency. Neurobiol Dis. 2015;82:78-85. doi: 10.1016/j.nbd.2015.05.012.

16. Melkoniants T. G., Bykov I. M., Popov K. A., Grushevskaya Yu. V., Storozhuk A. P. Effectiveness of antioxidant correction in patients with chronic inflammatory uterine disease and metabolic syndrome. Medical Bulletin of the of North Caucasus. 2020;15(4):535-538. (In Russ.). doi: 10.14300/mnnc.2020.15126.

17. Khawaja A. P., Cooke Bailey J. N., Kang J. H., Allingham R. R., Hauser M.A., Brilliant M., Budenz D. L., Christen W. G., Fingert J., Gaasterland D., Gaasterland T., Kraft P., Lee R. K., Lichter P. R., Liu Y., Medeiros F., Moroi S.E., Richards J.E., Realini T., Ritch R., Schuman J.S., Scott W. K., Singh K., Sit A. J., Vollrath D., Wollstein G., Zack D. J., Zhang K., Pericak-Vance M., Weinreb R. N., Haines J. L., Pasquale L. R., Wiggs J. L. Assessing the Association of Mitochondrial Genetic Variation With Primary Open-Angle Glaucoma Using Gene-Set Analyses. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2016;57(11):5046-52. doi:10.1167/iovs.16-20017.

18. Gherghel D., Griffiths H. R., Hilton E. J., Cunliffe I. A., Hosking S. L. Systemic reduction in glutathione levels occurs in patients with primary open-angle glaucoma. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(3):877-83. doi:10.1167/iovs.04-0777.

19. Tanito M., Kaidzu S., Takai Y., Ohira A. Status of systemic oxidative stresses in patients with primary open-angle glaucoma and pseudoexfoliation syndrome. PLoS One. 2012;7(11): e49680. doi:10.1371/journal.pone.0049680.

20. Sorkhabi R., Ghorbanihaghjo A., Javadzadeh A., Rashtchizadeh N., Moharrery M. Oxidative DNA damage and total antioxidant status in glaucoma patients. Mol Vis. 2011 Jan 7;17: 41-6.

21. Himori N., Yamamoto K., Maruyama K., Ryu M., Taguchi K., Yamamoto M., Nakazawa T. Critical role of Nrf2 in oxidative stress-induced retinal ganglion cell death. J Neurochem. 2013; 127(5): 669-80. doi:10.1111/jnc.12325.

22. Yokoyama Y., Maruyama K., Yamamoto K., Omodaka K., Yasuda M., Himori N., Ryu M., Nishiguchi K. M., Nakazawa T. The role of calpain in an in vivo model of oxidative stress-induced retinal ganglion cell damage. Biochem Biophys

Res Commun. 2014;451(4):510-5. doi: 10.1016/j. bbrc.2014.08.009.