CC BY
57© Коллектив авторов, 2015 УДК 616.89-008.454-071
Для корреспонденции
Клюшник Татьяна Павловна - доктор медицинских наук, профессор, директор ФГБНУ «Научный центр психического здоровья»
Адрес: 115522, г. Москва, Каширское ш., д. 34 Телефон: (499) 617-70-01 E-mail: klushnik2004@mail.ru
Т.П. Клюшник, З.В. Сарманова, Н.В. Субботская, А.Н. Бархатова
Системные иммунные реакции при эндогенных депрессиях
Systemic immune responses ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва in endogenous depressions
T.P. Klyushnik, Z.V. Sarmanova, N.V. Subbotskaya, A.N. Barkhatova
Цель работы - сопоставление клинических и ряда иммунологических показателей у пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами для анализа возможности использования этих иммунологических показателей при определении степени активности патологического процесса.
Материал и методы. Обследовали 49 пациентов в возрасте 18-55лет с депрессивным состоянием в рамках диагностических рубрик по МКБ-10 (¥31, ¥32, ¥33, ¥34). Для формализованной оценки депрессии применялась шкала Гамильтона (HDRS-21). В сыворотке крови пациентов определяли следующие иммунологические показатели: спектрофотометрическим методом - ферментативную активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) и функциональную активность а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ); иммуноферментным анализом - уровень аутоантител (ААТ) к нейроспецифическим антигенам - Б100Б и основному белку миелина. Результаты. Исходное состояние пациентов в 72% наблюдений соответствовало умеренной и в 28% выраженной степени тяжести депрессии. После лечения наблюдались значительное улучшение клинического состояния пациентов и снижение среднего суммарного балла HDRS-21 (р<0,001). В сыворотке крови пациентов до лечения было выявлено достоверное повышение активности ЛЭ и а1-ПИ, а также уровня ААТ к S100Б по сравнению с контрольной группой (р<0,001;р<0,001;р=0,02). После лечения наблюдалось достоверное снижение активности ЛЭ (р=0,04). Активность а1-ПИ и уровень ААТ оставались практически неизменными. Проведение корреляционного анализа выявило наличие значимой взаимосвязи между диагностируемой у пациентов до лечения тяжестью депрессии и комплексной оценкой состояния иммунной системы, основывающейся на изучении совокупности исследуемых показателей (г=0,34;р=0,017), и отсутствие значимых корреляций после лечения.
Заключение. Выявленные значимые клинико-иммунологические корреляции до начала активной психофармакотерапии свидетельствуют о том, что исследованные в работе иммунологические показатели могут использоваться в качестве дополнительного
объективного критерия при оценке активности патологического процесса в мозге. В ряде случаев редукция клинических проявлений эндогенных депрессий после проведенной фармакотерапии может не совпадать с этапами обратного развития патологического процесса, отражением которого являются системные иммунные реакции. Ключевые слова: эндогенное депрессивное расстройство,
активность лейкоцитарной эластазы, активность а1-протеиназного ингибитора, уровень аутоантител к S100B и основному белку миелина
The aim of the study is a comparison of clinical and immunological parameters in patients with endogenous depressive disorders for their possible use in assessing the degree of pathological process activity. Material and methods. The study involved 49 patients aged 18-55 years with depressive state (F31, F32, F33, F34, ICD-10). The depression was assessed with the Hamilton depression rating scale (HDRS-21). The activity of leukocyte elastase (LE), a1-proteinase inhibitor (a1-PI), and the level of autoantibodies (AAB) to neuroantigens S100B and MBP were measured in the serum of patients. Results. The clinical state of patients in 72% of cases corresponded to moderate and in 28% of cases to severe depression severity. Following treatment there was observed a considerable improvement in the clinical state of patients and a reduction in mean total HDRS-21 score (p<0.001). Prior to treatment a significant increase was observed in blood serum of LE and a1 -PI activity as well as in the level of AAB to S100B as compared with the control group (р<0.001;р<0.001;р=0.02). There was a significant decrease in LE activity after treatment (р=0.04) whilst the activity of a1-PI and the level of AAB remained practically unchanged. Correlation analysis has revealed a significant relationship between severity of depression diagnosed in patients prior to treatment and the complex assessment of the immune parameters (r=0.34; p=0.017) and the lack of significant correlations after treatment. Conclusion. The revealed significant clinic-immunological correlations before the initiation of pharmacotherapy suggest that the investigated immunological parameters can be used as additional diagnostic criterion in assessing the activity of pathological process in the brain. In some cases reduction of clinical manifestations of endogenous depression after pharmacotherapy may not coincide with the stages of reverse development of a pathological process. Keywords: endogenous depressive disorder, activity of leukocyte elastase, activity of a1-proteinase inhibitor, level of autoantibodies to neuroantigens S100B and MBP
Проблема аффективных расстройств и в первую очередь депрессий является одной из приоритетных проблем современной психиатрии. Это связано с высоким распространением депрессий среди населения, ежегодным увеличением их числа, трудностями диагностики, недостаточно четко разработанной профилактикой этих состояний и сложностью терапевтических подходов.
В течение второй половины ХХ столетия наиболее распространенной гипотезой возникновения депрессий являлась так называемая серотониновая гипотеза, которая предполагает основной причиной развития депрессии дизрегуляцию серотони-нергических структур мозга [4]. И хотя, бесспорно, роль серотонина в развитии депрессий велика, очевидно, что лишь снижением уровня серотони-
на невозможно объяснить патогенетические механизмы этого заболевания. Об этом, в частности, свидетельствует большой процент резистентных к терапии пациентов при использовании для их лечения современных антидепрессанов, являющихся ингибиторами обратного захвата серотонина, т.е. повышающих уровень серотонина в синаптичес-кой щели.
В рамках серотониновой гипотезы невозможно также объяснить ряд нейробиологических аномалий, ассоциированных с депрессивными расстройствами: нарушение баланса активности серотонинерги-ческой, норадренергической, глутаматергической и дофаминергической систем головного мозга; ней-рогормональные нарушения, касающиеся в первую очередь гипоталамо-гипофизарно-адреналовой
системы; структурно-функциональные нарушения в лимбической системе мозга, снижение объема гиппокампа, снижение функционального состояния лобных областей коры левого полушария и активация лобных и височных областей коры правого полушария, нарушение циркадианных ритмов.
В последние годы стало очевидно, что иммунная система и в первую очередь врожденный иммунитет также вовлечены в формирование этих нейробиологических аномалий. Факторы врожденного иммунитета оказывают не только прямое влияние на метаболизм серотонина, мелатонина и норадреналина, но и изменяют уровень ней-ротрофинов в мозге, что в свою очередь приводит к апоптозу нейронов и нарушениям глии. Следствием этого является достоверное уменьшение объема гиппокампа и снижение его регуляторной функции на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось, с чем связывается возможность развития депрессии.
Данные, свидетельствующие об иммунной активации при депрессивных расстройствах, стали появляться еще в конце прошлого столетия. Так, были отмечены увеличение количества циркулирующих лимфоцитов и фагоцитирующих клеток, а также повышение концентрации острофазных белков и провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ФНОа [5, 6]. О возможной вовлеченности цитоки-нов в патофизиологию депрессивных расстройств свидетельствовали также наблюдения над экспериментальными животными, на которых моделировалось воспаление путем инъекции провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, ТНФа. У этих животных наблюдались реакции, которые получили название «болезненное поведение» и проявлялись такими симптомами, как сонливость, снижение интереса к окружающему, ухудшение аппетита и др.
Показано, что цитокины, синтезирующиеся на периферии, попадают в мозг по афферентным нейронам, а также через циркумвентрикулярные органы -зоны мозга, лишенные гематоэнцефалического барьера, либо по специфическим транспортным системам [7]. У добровольцев, которым вводился бактериальный эндотоксин липополисахарид -индуктор синтеза провоспалительных цитокинов, также наблюдалось «болезненное поведение»: ухудшение аппетита, умеренная лихорадка, сниженное настроение и ухудшение когнитивных функций.
Косвенно о вовлеченности цитокинов в формирование депрессии свидетельствуют также данные о том, что лечение некоторых форм рака (в частности злокачественная меланома) и гепатита С интерфероном а (ИФНа), т.е. препаратом, способным активировать иммунные клетки, часто сопровождается формированием развернутых проявлений депрессивного расстройства. Следует отметить, что эти симптомы возникают непосредственно после применения ИФНа и обычно исчезают вскоре после
завершения приема [8, 9]. Было также показано, что трициклические антидепрессанты и СИОЗС, использующиеся для лечения депрессий, ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-4, ИЛ-10 и антагонист ИЛ-1 рецептора.
За последнее десятилетие опубликовано достаточно большое количество результатов исследований по определению уровня провоспалительных цитокинов и других маркеров воспаления в биологических жидкостях пациентов с депрессиями. Так, выявлено повышение уровня ИЛ-6 в цереброспинальной жидкости [10], уровней ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-1, ИЛ-10, ИФНу, а также С-реактивного белка в крови пациентов с депрессивными расстройствами [11-14].
Установлены значимые положительные корреляции между уровнем С-реактивного белка в крови пациентов и тяжестью клинической симптоматики [15], между уровнем ИЛ-6, ИЛ-1 и тяжестью депрессивных расстройств, а также степенью активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы [16]. Ряд авторов сообщают об увеличенной экспрессии провоспалительных генов, включая ген С0Х2 в моноцитах пациентов с биполярными расстройствами [16, 17]. При этом показано, что высокий уровень воспалительного маркера -1САМ-1 (интрацеллюлярная молекула адгезии) -ассоциирован с наиболее тяжелыми вариантами проявления депрессии, в связи с чем появление в крови этого маркера рассматривается в качестве предиктора утяжеления клинической симптоматики.
Цель настоящего исследования состояла в сопоставлении клинических и ряда иммунологических показателей у пациентов с эндогенными депрессивными расстройствами для анализа возможности использования этих иммунологических показателей при определении степени активности патологического процесса.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (ФГБНУ НЦПЗ) в лаборатории нейроиммунологии совместно с группой аффективных расстройств отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний. В исследование были включены 49 пациентов (40 женщин и 9 мужчин) в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст для женщин 29,7±5,2, для мужчин - 35±6,4 года), госпитализированных в связи с депрессивным состоянием в клинику ФГБНУ НЦПЗ с 01.01.2014 по 01.03.2015. Депрессивный эпизод был квалифицирован в рамках диагностических рубрик по МКБ-10 ^31, F32, F33, F34), соответствующих критериям эндогенного аффективного расстройства по отечественной классификации. Синдромологическая квалификация обнаружила полиморфность психо-
патологической картины анализируемых состояний, проявляющуюся в диапазоне от депрессий, представленных сочетанием одного или нескольких радикалов аффекта, до структурно полиморфных, протекающих с участием расстройств невротического и психопатоподобного регистров.
Для формализованной оценки депрессии традиционно применялась шкала Гамильтона (HDRS-21), количественный подсчет проводился наряду с клиническим наблюдением. Тяжесть депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона оценивалась как: 7-16 баллов - легкая депрессия (1), 17-27 баллов -умеренная депрессия (2), выше 27 баллов - тяжелая (3). Сопоставление полученной балльной оценки и клинического впечатления позволяло сделать вывод об исходной тяжести и динамике депрессивного состояния. Контрольную группу составили 21 психически и соматически здоровых соответствующего возраста (средний возраст 31±11 лет).
Забор крови производили дважды - до лечения при поступлении в клинику и после лечения в течение 4-6 нед. Иммунологические показатели определяли в сыворотке периферической крови, забор которой осуществляли из пальца. Форменные элементы осаждали центрифугированием при 3000 об/мин (700g) в течение 15 мин при 22 °С, затем отбирали сыворотку, которая использовалась для анализа сразу после получения либо хранилась при температуре от +2 до +8 °С не более суток или в замороженном состоянии при температуре от -18 до -24 °С в течение 1 мес до проведения анализа.
Изучались следующие иммунологические показатели: ферментативная активность лейкоцитарной эластазы (ЛЭ) - сериновой протеазы, являющейся маркером дегрануляционной активности нейтрофи-лов - одного из основных клеточных компонентов врожденного иммунитета; функциональная активность а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ) - белка острой фазы воспаления, синтезирующегося в печени, роль которого заключается в ограничении протеоли-тической активности ЛЭ и, таким образом, играющего одну из главных ролей в регуляции воспалительных реакций; уровень аутоантител (ААТ) к нейроспеци-фическим антигенам - S100B и основному белку миелина (ОБМ), продуцирующимися В-лимфоцитами -клетками приобретенного иммунитета.
Энзиматическую активность ЛЭ определяли ферментативным спектрофотометрическим методом с использованием специфического субстрата ^терт-бутокси-карбонил-аланин-р-нитрофенилового эфира (BOC-Ala-ONp) и оценивали в нмоль/минхмл
(чувствительность метода 40 нмоль/минхмл) [1]; функциональную активность а1-ПИ определяли спектрофотометрическим методом и оценивали в ингибиторных единицах/мл (ИЕ/мл) (чувствительность метода 5 ИЕ/мл) [2]. Для определения уровня ААТ к S100B и ААТ к ОБМ применяли иммунофер-ментный анализ [3] с использованием в качестве антигена S100B и ОБМ фирмы «Sigma». Титр антител условно оценивали в единицах оптической плотности (ед. опт. пл.).
Статистическую обработку данных осуществляли с помощью непараметрического статистического программного обеспечения Statistica 7 (для Windows, StatSoft Inc., США). Определение достоверности различий для двух зависимых выборок (до и после лечения), проводили по критерию Вил-коксона. Межгрупповые различия определяли с использованием теста Манна-Уитни. Для оценки клинико-иммунологических связей использовали коэффициент корреляции Спирмена. Данные в таблицах и тексте представлены в виде медианы - М [25-й процентиль; 75-й процентиль]. Использовали уровень достоверности: p<0,05.
Результаты и обсуждение
В табл. 1 приведены средние оценки тяжести депрессии по шкале Гамильтона в обследованной группе пациентов до и после лечения. Исходная тяжесть депрессивного эпизода варьировала в диапазоне от 17 до 36 баллов и соответствовала умеренной в 72% наблюдений и выраженной степени тяжести - в 28% наблюдений. В последующем состояние оценивалось в динамике на фоне проводимой психофармакотерапии, что позволило сформировать впечатление о темпе редукции депрессивной симптоматики на основании сопоставления клинического впечатления и данных о снижении среднего суммарного балла HDRS-21. После лечения наблюдалось значительное улучшение клинического состояния пациентов, оцененного по психометрической шкале Гамильтона (p<0,001).
В табл. 2 приведены результаты определения иммунологических показателей в сыворотке крови обследованных пациентов с депрессивными расстройствами до и после лечения. Из данных табл. 2 видно, что до лечения пациенты с депрессией характеризовались достоверным повышением активности ЛЭ и а1-ПИ и уровня аутоантител к нейроан-тигену S100B по сравнению с контрольной группой (р<0,001, р<0,001, р=0,02 соответственно).
Таблица 1. Клиническая оценка тяжести депрессии по шкале Гамильтона (HDRS-21) в группе пациентов до и после лечения
Степень тяжести депрессии Клиническая оценка тяжести депрессии (п=49) Уровень достоверности
до лечения после лечения
Умеренная степень 72% (п=35) 23,0 (19,0; 25,0) 8,0 (4,0; 15,0) р<0,001
Выраженная степень 28% (п=14) 31,5 (28,0; 35,0)
Таблица 2. Иммунологические показатели в сыворотке крови пациентов до и после лечения
Иммунологический показатель Значение показателя
до лечения (п=49) после лечения(п=49) контроль(п=21)
Активность ЛЭ (нмоль/млхмин) 227,0 (203,8; 261,8) 220,3 (192,0; 235,4) 181,4 (162,0; 205,2)
Уровень достоверности (до лечения/после лечения) р=0,04
Уровень достоверности (отличие от контроля) р<0,001 р=0,002
Активность а1-ПИ (ИЕ/мл) 46,0 (36,0; 51,0) 45,0 (37,6; 51,8) 35,0 (29,0; 39,3)
Уровень достоверности (отличие от контроля) р<0,001 р<0,001
Уровень ААТ к S100В (ед. опт. плотн.) 0,75 (0,65; 0,90) 0,79 (0,69; 0,90) 0,66 (0,52;0,71)
Уровень достоверности (отличие от контроля) р=0,02 р=0,001
Уровень ААТ к ОБМ (ед. опт. плотн.) 0,69 (0,59; 0,82 0,72 (0,60; 0,83) 0,77 (0,61; 0,89)
После лечения наблюдалось достоверное снижение активности ЛЭ (р=0,04), не достигающее, однако, контрольных значений. Активность агПИ и уровень ААТ оставались практически неизменными по сравнению с аналогичными показателями до лечения. Таким образом, несмотря на относительное улучшение клинического состояния в результате проведенной терапии, у пациентов сохранялся определенный уровень активации иммунной системы и повышался уровень активности воспалительных и аутоиммунных маркеров. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей и подтверждают выводы о том, что активация иммунной системы и прежде всего воспалительных реакций вовлечена в патогенез депрессий. Вероятно, активацию иммунной системы в данном случае следует рассматривать как универсальную неспецифическую реакцию на патологический процесс в мозге [6, 8, 19].
При исследовании возможных взаимосвязей между клиническими и биологическими показателями не выявлено значимых взаимосвязей между отдельными иммунологическими показателями и выраженностью депрессии по шкале Гамильтона, за исключением положительной корреляционной связи между уровнем ААТ к S100B и степенью выраженности депрессии (г=0,57, р<0,05). Вместе с тем, вероятно, наиболее адекватное представление об особенностях патологического процесса в мозге может дать комплексная оценка состояния иммунной системы, основывающаяся на анализе совокупности показателей врожденного и приобретенного иммунитета, т.е. выраженности воспалительных и аутоиммунных реакций.
Врожденный и приобретенный иммунитет представляет собой две взаимодействующие части одной системы, обеспечивающей развитие иммунного ответа на нарушение гомеостаза организма. При этом врожденный иммунитет является эволю-ционно более древним и первичным «защитным эшелоном», реализующим свою функцию посредством воспаления и фагоцитоза, обеспечивая элиминацию патогена или эндогенных молекул, попадающих в кровяное русло при деструктивных
процессах в собственных тканях организма, когда реакции приобретенного иммунитета еще отсутствуют. Активация приобретенного иммунитета -вторая фаза защитной реакции организма, которая реализуется посредством синтеза специфических антител или аутоантител. Таким образом, присоединение аутоиммунного компонента (повышенный уровень аутоантител к нейроантигенам) следует рассматривать в связи с утяжелением патологического процесса, когда восстановление гомеостаза не может быть обеспечено лишь воспалительными механизмами.
Для исследования возможных взаимосвязей между комплексной оценкой состояния иммунной системы и тяжестью депрессии по шкале Гамильтона были условно выделены 3 уровня активации иммунной системы и 3 уровня тяжести депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона. Уровни активации иммунной системы: 1-й уровень - иммунные показатели, находящиеся в контрольном диапазоне или превышающие их не более чем на 10%; 2-й уровень - активация лишь врожденного иммунитета (повышение активности ЛЭ и а1-ПИ более чем на 10%, при этом уровень ААТ в пределах контрольных значений); 3-й уровень - активация врожденного и приобретенного иммунитета (повышение активности ЛЭ и а1-ПИ и повышение уровня ААТ к нейроантигенам более чем на 10%). Корреляционный анализ выявил значимую взаимосвязь между комплексной оценкой состояния иммунной системы и тяжестью депрессии до лечения пациентов (г=0,34; р=0,017) и отсутствие значимых корреляций после лечения.
Проведенный детальный анализ показал, что у 29 (73%) пациентов после лечения наблюдалось снижение иммунологических показателей, в остальных случаях при выявленной клинической редукции психопатологических расстройств иммунологические показатели не изменялись и даже повышались по сравнению с первой точкой.
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о том, что в ряде случаев редукция клинических проявлений эндогенных депрессий под влиянием используемой психофармакотерапии
может не совпадать с этапами обратного развития патологического процесса, отражением которого являются системные иммунные реакции. Вероятно, в этих случаях речь может идти лишь о медикаментозной ремиссии низкого качества. Вместе с тем наличие значимых клинико-иммунологических кор-
реляций до начала активной психофармакотерапии свидетельствует о том, что исследованные в работе иммунологические показатели могут использоваться в качестве дополнительного объективного критерия при оценке степени патологического процесса в мозге.
Сведения об авторах
ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (Москва):
Клюшник Татьяна Павловна - доктор медицинских наук, профессор, руководитель лаборатории нейроим-мунологии, директор E-mail: klushnik2004@mail.ru
Сарманова Зоя Викторовна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории нейроимму-нологии
E-mail: sarmanova@list.ru
Субботская Нелли Викторовна - кандидат медицинских наук, врач-психиатр высшей категории, старший научный сотрудник Отдела по изучению эндогенных психических расстройств E-mail: snusmi@ya.ru
Бархатова Александра Николаевна - кандидат медицинских наук, врач-психиатр высшей категории, ведущий научный сотрудник Отдела по изучению эндогенных психических расстройств E-mail: alexandrabarkhatova@gmail.com
Литература
1. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим субстратом // Вопр. мед. химии. 1994. Т. 40, № 3. С. 20-25.
2. Клюшник Т.П., Сергиенко Н.С., Даниловская Е.В., Горюнова А.В. и др. Аутоантитела к фактору роста нервов при нарушениях психического развития детей раннего возраста // Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. 1999. Т. 99, № 6. С. 44-47.
3. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа1-антитрипсина и альфа2-макроглобулина активности в сыворотке крови человека (плазмы) // Вопр. мед. химии. 1979. Т. 25, № 4. С. 494-499.
4. Capuron L., Pagnoni G., Demetrashvili M.F. et al. Basal ganglia hypermetabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy // Neuropsychopharmacology. 2007. Vol. 32, N 11. P. 23842392.
5. Capuron L., Ravaud A., Neveu P.J. et al. Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy // Mol. Psychiatry. 2002. Vol. 7. P. 468-473.
6. Cizza G., Eskandare F., Coyle M. et al. Plasma CRP levels in premenopausal women with major depression: 12-month controlled study // Horm. Metab. Res. 2009. Vol. 41. P. 641—648.
7. Coppen A. The biochemistry of affective disorders // Br. J. Psychiatry. 1967. Vol. 113. P. 1237-1264.
8. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? // Brain Behav. Immun. 2001. Vol. 15. P. 7-24.
9. Drexhage R.C., Knijff E.M., Padmos R.C. et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizophrenia and bipolar disorders // Expert Rev. Neurother. 2010. Vol. 10. P. 59-76.
10. Hafner S., Baghai T.C., Eser D. et al. C-reactive protein is associated with polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme gene in major depressed patients // J. Psychiatr. Res. 2008. Vol. 42. P. 163-165.
11. Howren M.B., Lamkin D.M., Suis J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. // Psychosom. Med. 2009. Vol. 71, N 2. P. 171-186.
12. Lanquillion S., Krieg J.C., Bening-Abu-Shach U. et al. Cytokine production and treatment response in major depressive disorders // Neuropsychopharmacology. 2000. Vol. 22. P. 370-379.
13. Lindqvist D., Janelidze S., Hagell P. et al. Interleukin-6 is elevated in the cerebrospinal fluid of suicide attempters and related to symptom severity // Biol. Psychiatry. 2009. Vol. 66, N 3. P. 287-292.
14. Maes M., Vandoolaeghe E., Ranjan R. et al. Increased serum interleukin-1receptor-antagonist concentrations in major depression // J. Affect. Disord. 1995. Vol. 36, N 1-2. P. 29—36.
15. Muller N., Myint A.M., Schwarz M.J. Inflammatory biomarkers and depression // Neurotoxicity Res. 2011. Vol. 19, N 2. P. 308-318.
16. Padmos R.C., Hillegers M.H., Knijff E.M. et al. A discriminating messenger RNA signature for bipolar disorder formed by an aberrant expression of inflammatory genes in monocytes // Arch. Gen. Psychiatry. 2008. Vol. 65. P. 395-407.
17. Rushton J.L., Forcier M., Schectman R.M. Epidemiology of Depressive Symptoms in the National Longitudinal Study of Adolescent Health // J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2002. Vol. 41, N 2. P. 1147-1156.
18. Schiepers O.J., Wichers M.C., Maes M. Cytokines and major depression // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry. 2005. Vol. 29. P. 201-217.
19. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of supporting evidence // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 1965. Vol. 7. P. 524-533.
References
1. Dotsenko V.L., Neshkova E.A., Yarovaya G.A. Identification of human leukocyte elastase complex Plasma 1-protease inhibitor from its enzymatic activity to a synthetic substrate.Voprosy meditsinskoy khimii [Problems of Medical Chemistry]. 1994; Vol. 40, N 3: 20-5. (in Russian)
2. Klyushnik T.P., Sergienko N.S., Danilovskaya E.V., Goryunova A.V., et al. Autoantibodies to nerve growth factor in the mental development of young children. Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni S.S. Korsakova [The Korsakov's Journal of Neurology and Psychiatry]. 1999; Vol. 99, N 6: 44-7. (in Russian)
3. Nartikova V.F., Paskhina T.S. The unified method of determining the activity of alpha-1-antitrypsin and alpha 2-macroglobu-lin activityin human serum (plasma).Voprosy meditsinskoy khi-mii [Problems of Medical Chemistry]. 1979; Vol. 25, N 4: 494-9. (in Russian)
4. Capuron L., Pagnoni G., Demetrashvili M.F., et al. Basal ganglia hyper-metabolism and symptoms of fatigue during interferon-alpha therapy. Neuropsychopharmacology. 2007; Vol. 32, N 11: 2384-92.
5. Capuron L., Ravaud A., Neveu P.J, et al. Association between decreased serum tryptophan concentrations and depressive symptoms in cancer patients undergoing cytokine therapy. Mol Psychiatry. 2002; Vol. 7: 468-73.
6. Cizza G., Eskandare F., Coyle M., et al. Plasma CRP levels in premeno-pausal women with major depression: 12-month controlled study. Horm Metab Res. 2009; Vol. 41: 641-8.
7. Coppen A. The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry. 1967; Vol. 113: 1237-64.
8. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: where do we stand? Brain Behav Immun. 2001; Vol. 15: 7-24.
9. Drexhage R.C., Knijff E.M., Padmos R.C., et al. The mononuclear phagocyte system and its cytokine inflammatory networks in schizo-
phrenia and bipolar disorders. Expert Rev. Neurother. 2010; Vol. 10: 59-76.
10. Hafner S., Baghai T.C., Eser D., et al. C-reactive protein is associated with polymorphisms of the angiotensin-converting enzyme gene in major depressed patients. J Psychiatr Res. 2008; Vol. 42: 163-5.
11. Howren M.B., Lamkin D.M., Suls J. Associations of depression with C-reactive protein, IL-1, and IL-6: a meta-analysis. Psychosom Med. 2009; Vol. 71, N 2: 171-86.
12. Lanquillion S., Krieg J.C., Bening-Abu-Shach U., et al. Cytokine production and treatment response in major depressive disorders. Neuropsychopharmacology. 2000; Vol. 22: 370-9.
13. Lindqvist D., Janelidze S., Hagell P., et al. Interleukin-6 is elevated in the cerebrospinal fluid of suicide attempters and related to symptom severity. Biol Psychiatry. 2009; Vol. 66, N 3: 287-92.
14. Maes M., Vandoolaeghe E., Ranjan R. et al. Increased serum interleu-kin-1receptor-antagonist concentrations in major depression. J Affect Disord. 1995; Vol. 36, N 1-2: 29-36.
15. Muller N., Myint A.M., Schwarz M.J. Inflammatory biomarkers and depression. Neurotoxicity Res. 2011; Vol. 19, N 2: 308-18.
16. Padmos R.C., Hillegers M.H., Knijff E.M., et al. A discriminating messenger RNA signature for bipolar disorder formed by an aberrant expression of inflammatory genes in monocytes. Arch Gen Psychiatry. 2008; Vol. 65: 395-407.
17. Rushton J.L., Forcier M., Schectman R.M. Epidemiology of depressive symptoms in the national longitudinal study of adolescent health. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2002; Vol. 41, N 2: 1147-56.
18. Schiepers O.J., Wichers M.C., Maes M. Cytokines and major depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005; Vol. 29: 201-17.
19. Schildkraut J.J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: A review of supporting evidence. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1965; Vol. 7: 524-33.
