CC BY
16
uiggcung luicctiuus of icacuvc аншшо. scand. j. Rucuiuauui. ncacuvc munnusi an overview. Ann. uncum. Dia. 1996; 55.
2006; 35 (6)i 459-462. 564-570.
© Коллектив авторов, 2008
Н.И. Капранов1, Л.В. Передерко2, Н.Ю. Каширская1, А.Л. Пухальский1, В.Д. Толстова1, Г.В. Шмарина1
СИСТЕМНЫЕ И ИНГАЛЯЦИОННЫЕ КОРТИКОСТЕРОИДЫ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БРОНХОЛЕГОЧНЫХ ПОРАЖЕНИЙ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ
1 ГУ Медико-генетический научный центр РАМН, 2 Российская детская клиническая больница Росздрава, Москва
Авторы наблюдали 105 детей 5—15 лет со смешанной (легочно-кишечной) и преимущественно легочной формами муковисцидоза (МВ) среднетяжелого и тяжелого течения. Изучали
клиническую эффективность и безопасность кортикостероидов системного и местного действия. В зависимости от варианта терапии больные были разделены на 3 группы: 1-я — 44 ребенка, получавших базисную терапию и альтернирующий курс преднизолона (АКП); 2-я — 21 ребенок, получавшивший базисную терапию и ингаляционные корстикостероиды (ИКС); 3-я — 40 детей, получавших базисную терапию без корстикостероидов (группа сравнения). Базисная терапия состояла из микросферических ферментов, муколитических, бронхолитических препаратов, гепатопротекторов, кардиотропных средств, витаминов, кинезитерапии и антибиотиков для купирования обострений хронического бронхолегочного процесса. Критериями эффективности противовоспалительной терапии (ПВТ) были динамика показателей функции внешнего дыхания (ФВД) (ФЖЕЛ и ОФВ1), массо-ростового индекса, рентгенологического индекса, оценка тяжести заболевания и маркеров воспаления местного (исследование в мокроте активности нейтрофильной эластазы, фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина 8 — IL8 и системного (исследование в крови IL4, 10, интерферона у—ИФу и тканевого фактора роста Pj— ТФРр1) ответа. Терапия ИКС сопровождалась положительной динамикой рентгенологической картины легких, показателей ФВД и нутритивного статуса. Показана способность ИКС контролировать и положительно влиять на воспалительный процесс в легких при сочетании МВ и бронхиальной астмы. У 5 больных лечение ИКС оказалось малоэффективным и было заменено на АКП. Существенных различий в содержании ИЛ8 и нейтрофильной эластазы в мокроте между группами больных выявлено не было, уровень ИЛ10 и ФНОа у больных, получавших АКП, был значимо ниже, чем в группе сравнения, и не отличался от такового у детей, получавших ИКС. Лечение АКП сопровождалось снижением содержания в крови ИЛ10 и ТФРр1, повышением ИФу и ИЛ4. Прием ИКС приводил к снижению уровня в крови ИЛ10, повышению содержания ИЛ4, ИФу и ТФРр1. Показан положительный иммуномодулирующий эффект АКП, выражавшийся в повышении устойчивости к инфекциям и антифибротическом действии. ПВТ характеризовалась хорошей переносимостью, лишь у 3 больных отмечались нежелательные явления и осложнения (у одного ребенка, получавшего АКП, появились клинические признаки угнетения функции коры надпочечников; у 2 детей, получавших ИКС и не соблюдавших правила их использования, отмечалось поражение слизистой оболочки ротовой полости). У 2 пациентов на АКП и 2 больных на ИКС выявлен сахарный диабет (в группе сравнения сахарный диабет отмечен у 2 детей). Уровень АКТГ соответствовал возрастной норме во всех группах больных. Частота выявления нарушений минеральной плотности костной ткани была одинаковой во всех группах пациентов. Показаниями для применения ИКС при МВ служит сочетание основного заболевания с бронхиальной астмой, гиперреактивностью бронхов, поллинозами, сезонными аллергическими ринитами, сопровождающихся длительным обструктивным синдромом.
Authors observed 105 children aged 5—15 years with mixed (pulmonary-intestinal) and pulmonary variant of moderate and severe cystic fibrosis (CF) in order to study clinical efficacy and safety of systemic and topical corticosteroids. All the patients were divided into 3 groups in dependence of therapy; 1st — 44 children treated by basic therapy and alternating course of oral Prednisolon (ACP), 2nd — 21 children treated by basic therapy and inhaled corticosteroids, 3rd (control group) 40 children received basic therapy without corticosteroids. Basic therapy included microsperical pancreatic enzymes, mucolythics, bronchodilatators, hepatoptotectors, cardiotropic preparations, vitamins, kinetic therapy and antibiotics as treatment of chronic lung inflammatory process. Criteria of anti-inflammatory treatment (AIT) efficacy were: positive dynamic of lung ventilation parameters (FLVC and FEV1), of body weight index, of X-ray index, estimation of CF severity and determination of inflammatory markers: both local (activity of neuthophilic elastase, tumor necrosis factor a [TNFa] and interleukin 8 [IL8] in sputum) and systemic (serum IL4, IL10, interferon y [IFNy] and tissue growth factor p1). Therapy by ICS leaded to positive dynamic of X-ray lung pattern, lung ventilation parameters and nutritive state. The study showed capacity of ICS to control lung inflammatory process in cases of CF accompanied by bronchial asthma. ICS therapy was ineffective in 5 cases and was replaced by ACP. There were no significant difference between groups in concentration of IL8 and neutrophilic elastase in sputum; serum IL10 and TNFa in children treated by ACP were significantly lower than in control group and was similar with children treated by ICS. ACP therapy leaded to decreasing of serum IL10 and tissue growth factor p1, to increasing of IFNy and IL4. ICS therapy leaded to decreasing of serum IL10, increasing of serum IL4, IFNy and tissue growth factor p1 The study showed positive immunomodulating effect of ACP, presented as increased resistance to infections and as antifibrotic effect. AIT was characterized by good safety, side effects and complications occurred only in 3 patients (1 children treated by ACP had signs of depressed adrenal function, 2 children treated by ICS and did not maintain technique of inhalations developed oral candidiasis). Diabetes mellitus was diagnosed in 2 patients treated by ACP and 2 patients treated by ICS (2 cases of diabetes mellitus occurred in control group). Level of adrenocorticotropic hormone was agree to age norm in all the groups. Rate of low bone mineral density was equal in all the groups. Indications for ICS in patients with CF are: association with bronchial asthma, bronchial hyperreactivity, pollinosis, seasonal allergic rhinitis, accompanied by prolonged bronchial obstruction.
Муковисцидоз (МВ) — полиорганная моноген-но наследуемая патология, которая является важной медико-социальной проблемой. В организации помощи данному контингенту больных совершенно необходимо располагать данными о частоте МВ в стране, разных регионах и/или этнических группах. Эту наряду с другими важными задачами (лечение, реабилитация, медико-социальная адаптация больных) цель преследует внедрение в национальный проект «Здоровье» программы обязательного неонатального скрининга на МВ с 2006 г. Полученные предварительные результаты свидетельствуют о значительном региональном различии распространенности МВ (от 1:2500 до 1:9000 новорожденных), и только по окончательным итогам мы сможем ответить на этот важный вопрос.
В настоящее время благодаря ранней диагностике и лучшему пониманию патогенеза и совершенствованию лечебно-реабилитационных режимов МВ не только рано диагностируется, но и эффективно лечится, в том числе и в России.
Известно, что наибольшее влияние на качество и продолжительность жизни больных МВ оказывают нарушения со стороны органов дыхания, которые характеризуются выраженным иммунным ответом с интенсивной миграцией нейтро-филов, продуцирующих свободные радикалы и протеолитические ферменты (эластазу). В бронхо-легочном секрете таких больных обнаруживается повышенное содержание провоспалительных ци-токинов (ФНОа, ИЛ1р, ИЛ6, ИЛ8). Таким образом, иммунная система больного МВ практически с момента рождения функционирует в условиях избыточной антигенной нагрузки, что можно рассматривать как перманентный стресс, требующий постоянной мобилизации адаптационных систем организма [1].
В настоящее время ведется дискуссия о первичности инфекции или воспаления в бронхолегочной системе у больных МВ. Есть убедительные данные [2] о предшествующем воспалении из-за генного дефекта, что доказывается повышением маркеров воспаления т э^и у больных МВ первых месяцев жизни без каких-либо клинико-функциональных нарушений со стороны бронхолегочного аппарата, диагностированным неонатальным скринингом.
Противники этой позиции, а их большинство, говорят о малой чувствительности современных методов ранней диагностики инфекции. Решение этого вопроса практически важно, так как меняет подходы к своевременному, адекватному лечению бронхолегочных изменений (антимикробная или противовоспалительная терапия).
Кортикостероиды (КС), как системные противовоспалительные средства, применяются давно. Использование их в ряде случаев является необходимым и зачастую единственным решением при лечении больных МВ. В то же время хорошо
известно о побочных эффектах стероидной терапии, включая задержку роста, нарушение толерантности к глюкозе с формированием сахарного диабета, изменение минеральной плотности костной ткани, приводящей к остеопении/осте-опорозу, желудочно-кишечные кровотечения, что, естественно, вызывает настороженность при ее назначении [3]. Аналогичное мнение высказывается и по поводу альтернирующего курса преднизолона (АКП) [4], несмотря на то, что ни мультицентровых, ни моноцентровых исследований, посвященных определению показаний для назначения длительных курсов системных КС и оценке их эффективности, у больных МВ не проводилось.
Впервые об опыте АКП у детей, больных МВ, сообщила Ауербах в 1985 г. [5], а с 1989 г. мы стали назначать преднизолон в виде АКТ тяжелым больным МВ в НИИ педиатрии АМН. Вскоре (в первые 3 месяца) нами были получены побочные реакции в виде той или иной степени формирования синдрома Кушинга, так как преднизолон назначался в терапевтических дозах — 1-1,5 мг/кг массы. Это побудило нас к снижению доз до 0,5 мг/кг массы. Результаты мультицентровых исследований также привели к необходимости снижения дозы пред-низолона до 0,4-0,5 мг/кг массы и осторожного подхода к его назначению [6-8].
Целью настоящей работы явилось изучение клинической эффективности и безопасности КС системного и местного действия у детей и подростков, больных МВ.
Материалы и методы исследования
Под нашим наблюдением находились 105 больных 5-15 лет с МВ со смешанной (лего-чно-кишечной) и преимущественно легочной формами, средней тяжести и тяжелым течением по модифицированной шкале Швахмана-Брасфильда.
Все больные находились на активном диспансерном наблюдении (регулярные, 1 раз в 3 месяца, консультации и/или повторные госпитализации с обследованием). Обследование включало антропометрию, исследование функции внешнего дыхания (ФВД), клинический анализ крови с гемосиндромом, биохимический анализ крови (общий белок, протеинограмма, креатинин, холестерин, глюкоза, АСТ, АЛТ, ЛДГ, триглицериды, электролиты — К+, Ыа+, Са++), общий анализ мочи, коп-рологическое исследование, посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам, ЭКГ, УЗИ органов брюшной полости, рентгенографию органов дыхания. Наряду с этим проводили обследование и коррекцию терапии сопутствующих патологий.
При обострении бронхолегочного процесса дети получали парентеральную антибактериальную терапию в течение 2-4 недель до стабилизации состояния с подтверждением клинико-функциональных показателей. Оценку тяжести заболевания проводили по шкалам
Здесь и в табл. 3-5: * показатели сопоставляли с соответствующими значениями в 0 точке; ** значения р рассчитывали, используя парный критерий Стъюдента; *** р<0,02 (непарный критерий Стъюдента) по сравнению с показателями в группе сравнения; **** в точке 24 мес и далее значения показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 у больных обеих групп значимо не отличались между собой.
Таблица 1
Динамика показателей ФЖЕЛ и ОФВх* у детей старше 5 лет, получавших преднизолон,
и у больных группы сравнения
Показатели -36 мес -24 мес -12 мес 0 мес 12 мес 24 мес*** 36 мес 48 мес 60 мес
Группа 1а n=8 n= 11 n=16 n=23 n=24 n=20 n=13 n=12 n=7
Возраст, 9,5±0,6 9,0±0,7 9,6±0,7 9,6±0,6 10,7±0,6 10,9±0,6 12,0±0,8 12,8±0,8 13,9±0,9
годы
ФЖЕЛ, 61,6±6,7 64,1±7,7 63,1±6,6 54,9±3,8*** 60,5±4,4*** 65,6±4,3 72,6±5,7 74,1±3,2 67,1±6,9
% p=0,057** p=0,045 p=0,020 p=0,006 p=0,04 p=0,048 p=0,275 p=0,731
ОФВ1, % 57,2±8,4 53,6±7,6 56,4±7,0 46,7±3,9*** 50,8±5,0*** 56,9±5,0 58,2±5,5 63,1±4,6 53,9±7,7
p=0,003 p=0,013 p=0,003 p=0,009 p=0,006 p=0,027 p=0,057 p=0,895
3-я группа n=32 n=37 n=40 n=40 n=37 n=32
Возраст, — — — 9,0±0,4 9,4±0,4 9,8±0,4 10,8±0,5 11,9±0,5 12,5±0,5
годы
ФЖЕЛ, — — — 70,5±3,2 73,5±3,0 72,7±3,2 74,8±3,6 75,6±3,5 69,6±4,0
% p=0,515 p=0,750 p=0,926 p=0,784 p=0,548
ОФВ1, % — — — 64,4±3,6 66,4±3,5 68,2±3,4 68,6±3,9 66,9±3,7 59,1±3,8
p=0,849 p=0,926 p=0,812 p=0,428 p=0,146
Швахмана-Брасфильда в модификации С.В. Рачинско-го и Н.И. Капранова (1987), которая учитывает общую активность, клинические проявления, состояние питания и физического развития, рентгенологическое обследование, и по шкале Криспина-Нормана, позволяющей рассчитать рентгенологический индекс.
Главными критериями терапевтической эффективности противовоспалительной терапии (ПВТ) в нашем исследовании были динамика показателей ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1); массо-ростового индекса (МРИ); рентгенологического индекса (РИ); оценка тяжести заболевания и маркеров воспаления местного и системного ответа. В группе детей (24 пациента), получавших преднизолон,
показатели ФВД оценивали еще и ретроспективно — в течение 3 лет до начала терапии.
Для оценки массы и роста мы использовали пер-центильные графические стандарты, полученные Национальным центром по статистике здоровья (National Centre for Health Statistics — NCHS) и рекомендованные ВОЗ. Все измерения (рост, масса тела) производили по общепринятой методике [9], определяли процент отклонения их от нормы с учетом возраста и пола детей с подсчетом МРИ, который рассчитывали по формуле: МРИ = фактическая масса-100%/идеальная масса по росту и полу. За норму принимали показатели МРИ от 110 до 90%.
Таблица 2
Показатели 5 лет 6 лет 7 лет 8 лет 9 лет 10 лет 11 лет 12 лет 13 лет 14 лет 15 лет
Группа 1б n=9 n=8 n=8 n=9 n=10 n=7 n=4 n=4 n=6 n=5 n=6
ФЖЕЛ, % 89,5± 4,5 p=0,059* 88,7± 5,1 p=0,031 94,4± 7,1 p=0,021 89,4± 7,2 p=0,051 92,9± 6,8 p=0,010 89,1± 10,3 p=0,142 95,3± 11,3 p=0,096 91,4± 10,9 p=0,143 80,7± 7,7 p=0,312 87,5± 7,5 p=0,130 84,2± 13,8 p=0,535
ОФВ1, % 84,9± 4,5 p=0,389 84,8± 3,7 p=0,029 87,7± 8,1 p=0,054 82,7± 9,7 p=0,127 83,9± 8,2 p=0,030 82,8± 12,7 p=0,154 77,6± 14,3 p=0,315 76,1± 13,7 p=0,361 67,3± 11,0 p=0,611 80,7± 9,1 p=0,139 72,9± 15,9 p=0,603
3-я группа n=16 n=16 n=21 n=28 n=37 n=40 n=29 n=32 n=32 n=29 n=22
ФЖЕЛ, % 76,2± 4,9 73,8± 3,6 73,1± 2,8 72,3± 3,0 70,0± 3,8 71,3± 3,3 68,8± 4,3 70,0± 2,9 71,3± 4,0 72,9± 3,6 77,2± 3,7
ОФВ1, % 79,2± 4,7 71,9± 4,1 68,3±3 65,5± 3,5 62,0± 3,7 61,2± 3,6 60,1± 4,5 61,3± 3,3 61,0± 4,2 63,7± 3,9 65,9± 4,2
Динамика показателей ФЖЕЛ и ОФВх у детей, получавших преднизолон с раннего возраста, и у больных группы сравнения
* значения р рассчитывали, используя непарный критерий Стъюдента.
Для оценки локального противовоспалительного эффекта в мокроте определяли в динамике активность нейтрофильной эластазы, уровень содержания фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина 8 (ИЛ8). Уровень системных маркеров воспаления определяли по содержанию в крови интерлейкина 10 (ИЛ10) и тканевого фактора роста в1 (TGFP1). Полученные результаты сравнивали с показателями здоровых детей, проходивших профилактическое обследование в ДКБ № 38 г. Москвы (главный врач — к. м. н. Голоденко В.И.).
Обработку данных проводили при помощи критерия Вилкоксона и критерия ^Стьюдента. Достоверными считали различия при р<0,05.
Показаниями для получения АКП в малых дозах (0,3-0,5 мг/кг фактической массы тела) были обструктивный синдром (27% больных), ателек-
тазы (30%), прогрессирующая легочно-сердечная недостаточность (43% больных). Начало ПВТ тщательно контролировалось общим самочувствием, клиническим состоянием больного, физикальной картиной и функциональными показателями легких, биохимическими показателями крови (КОС, электролиты, уровень гликемии).
В зависимости от вида терапии дети, включенные в исследование, были разделены на 3 группы:
1-я группа — 44 ребенка, получавших предни-золон в стартовой дозе 1,0-1,2 мг/кг/сут в течение 15-20 дней с последующим снижением дозы до 0,3-0,5 мг/кг фактического веса и переводом на альтернирующий курс (через день);
2-я группа — 21 ребенок, применявший ингаляционные кортикостероиды (ИКС) (беклометазо-
Таблица 3
Динамика показателей нутритивного статуса* больных МВ, принимавших преднизолон, и в группе сравнения
Показатели Продолжительность терапии, мес
0 12 24 36 48 60
1-я группа п=44 п=44 п=40 п=37 п=36 п=36
Возраст, годы 6,1±0,7 7,0±0,7 8,0±0,7 9,0±0,7 10,2±0,8 11,0±0,9
Масса, % 75,9±2,6 81,0±2,4 82,8±3,1 83,5±3,0 82,2±4,2 83,6±4,4
р=0,007** р=0,006 р=0,003 р=0,057 р=0,129
Рост, % 95,1±1,0 96,2±0,9 96,0±1,0 97,0±1,1 96,4±1,4 96,6±1,8
р=0,077 р=0,211 р=0,065 р=0,328 р=0,784
МРИ, % 83,2±1,9 87,4±1,8 р=0,008 89,8±1,9 р=0,023 88,2±2,2 р=0,119 86,6±2,6 р=0,168 89,7±2,8 р=0,156
3-я группа п=40 п=40 п=39 п=32 п=31 п=28
Возраст, годы 6,7±0,5 7,9±0,5 9,1±0,5 10,3±0,5 11,3±0,6 11,6±0,6
Масса, % 81,8±1,8 83,7±1,9 р=0,083 83,0±2,1 р=0,503 82,8±2,4 р=0,914 82,3±2,7 р=0,606 80,3±3,0 р=0,280
Рост, % 96,4±0,8 97,4±0,8 р=0,035 97,8±0,8 р=0,011 97,3±0,8 р=0,334 97,4±1,0 р=0,478 97,3±1,0 р=0,687
МРИ, % 87,7±1,4 87,6±1,4 86,2±1,6 85,8±1,6 86,2±1,9 84,9±1,9
р=0,859 р=0,684 р=0,226 р=0,204 р=0,056
Таблица 4
Динамика показателей ФЖЕЛ и ОФВх в группе больных МВ, принимавших ИКС, и в группе сравнения
Показатели Продолжительность терапии, мес
0 12 24 36 48 60
2-я группа п=19 п=15 п=15 п=13 п=11 п=9
Возраст 10,2±0,6 11,5±0,7* 11,8±0,8* 12,7±0,9 11,8±0,9 12,5±1,1
ФЖЕЛ, % 63,0±3,0 69,0±4,8 70,3±4,5 71,0±6,4 73,8±2,8 73,3±5,7
р=0,217 р=0,103 р=0,952 р=0,176 р=0,408
ОФВ1, % 54,8±3,7 61,5±5,7 64,0±5,3 60,7±7,8 62,2±3,3 62,0±6,5
р=0,143 р=0,114 р=0,435 р=0,525 р=0,643
3-я группа п=40 п=40 п=39 п=32 п=31 п=28
Возраст 9,0±0,4 9,4±0,4 9,8±0,4 10,8±0,5 11,9±0,5 12,5±0,5
ФЖЕЛ, % 70,5±3,2 73,5±3,0 72,7±3,2 74,8±3,6 75,6±3,5 69,6±4,0
р=0,515 р=0,750 р=0,926 р=0,784 р=0,548
ОФВ1, % 64,4±3,6 66,4±3,5 68,2±3,4 68,6±3,9 66,9±3,7 59,1±3,8
р=0,849 р=0,926 р=0,812 р=0,428 р=0,146
Таблица 5
Динамика показателей нутритивного статуса* у больных МВ, принимавших ИКС, и группы сравнения
Показатели Продолжительность терапии, мес
0 12 24 36 48 60
1-я группа п=21 п=20 п=13 п=11 п=9 п=8
Возраст, годы 9,4±0,8*** 10,5±0,8*** 12,7±0,8*** 10,6±1,0 11,5±1,2 11,8±1,2
Масса, % 86,0±3,7 82,8±4,1 р=0,002** 79,9±3,0 р=0,215 87,5±5,1 р=0,490 92,1±5,4 р=0,480 95,9±8,7 р=0,602
Рост, % 96,3±0,8 95,7±1,4 р=0,616 95,2±1,2 р=0,044 98,1±1,6 р=0,812 98,1±1,2 р=0,966 99,0±2,6 р=0,766
МРИ, % 91,6±2,8 88,0±3,1 р=0,014 86,7±2,1 р=0,386 91,5±3,2 р=0,720 94,8±4,1 р=0,459 94,6±5,4 р=0,167
3-я группа п=40 п=40 п=39 п=32 п=31 п=28
Возраст, годы 6,7±0,5 7,9±0,5 9,1± 0,5 10,3±0,5 11,3±0,6 11,6±0,6
Масса, % 81,8±1,8 83,7±1,9 р=0,083 83,0±2,1 р=0,503 82,8±2,4 р=0,914 82,3±2,7 р=0,606 80,3±3,0 р=0,280
Рост, % 96,4±0,8 97,4±0,8 р=0,035 97,8±0,8 р=0,011 97,3±0,8 р=0,334 97,4±1,0 р=0,478 97,3±1,0 р=0,687
МРИ, % 87,7±1,4 87,6±1,4 р=0,859 86,2±1,6 р=0,684 85,8±1,6 р=0,226 86,2±1,9 р=0,204 84,9±1,9 р=0,056
на дипропионат, будесонид, флютиказона пропио-нат) в общепринятых педиатрических дозах;
3-я группа сравнения — 40 детей, которые постоянно получали базисную терапию, а также необходимые антибиотики для лечения обострений хронического бронхолегочного процесса или для проведения «профилактических» курсов.
В качестве базисного лечения дети получали микросферические ферменты с рН-чувствительной оболочкой (Креон, Панцитрат), муколитические препараты М-ацетилцистеина и амброксола гидрохлорида, дорназу-альфа, бронхолитические пре-
параты, гепатопротекторы, кардиотропные средства, витамины, кинезитерапию.
Результаты и их обсуждение
Анализ динамики показателей ФВД в группе детей старше 5 лет (группа 1а), получавших преднизо-лон в малых дозах, выявил, что в момент назначения преднизолона у большинства больных отмечалось выраженное снижение (до 30%) показателей ФВД. Так, показатель ОФВ1 в точке «старт» в среднем составил 46,7±3,9% от должной нормы. На фоне те-
ка250 л е ® 200 И/ Н 150 % ей 100 а аст 50 л а 300 а ц 250-е ю г 200 м 2 100 ч К 50" 1 ■ - 61 лка 5 £ . 41 ^ 1 б
1 1 2 3 а20 к л £ 16 г р=0,002 \12 ^ В Сн II ^ 2 3 1 1 р=0 1 ,056 ,056 2 3 1 3
Рис. 1. Содержание в мокроте эластазы (а), ИЛ8 (б), ИЛ10 (в) и ФНОа (г) у наблюдаемых больных на момент окончания исследования.
Здесь и на рис. 4 и 5: 1 — группа сравнения, 2 — АКП, 3 -ИКС.
10 8" л м ^ 6 н 2 4Л К 2- 70-| 60 Д 50 и 40- О Н 2010 1 * Р= 0,00 0,00 8 8 1 120 ^100 Рн ™ 804 а к 60 £40 Ф И20 _1 * И Р=0,04 1»:>=0,02 1 '
1 ■ 1 2 * 2 3 и 3 4 4 6-1 Л4 54 • ь е „ к 2 1 1 1 1 2 3 4 * Р=0,0005 г П ■ 2 3 4
Рис. 2. Содержание в крови ИЛ10 (а), ТОРР,, (б), ИФНу и ИЛ4 (в) и их соотношения (г) у наблюдаемых больных на момент окончания исследования.
1 — здоровые дети, 2 — группа сравнения, 3 — АКП, 4 — ИКС; на рис. 2в: 1-й столбик — ИФНу, 2-й столбик — ИЛ4; * р<0,001 при сравнении со здоровыми детьми.
рапии АКП показатели ФВД ежегодно возрастали, и к 3-му году наблюдения среднее значение ОФВ, достигло 58,2±5,5% (р=0,0027), тогда как в группе сравнения отмечалось их снижение (табл. 1).
У больных, принимавших АКП с раннего возраста, к 5 годам нарушения вентиляционной функции легких не выявлялись. А в группе сравнения показатели ФВД к 5-летнему возрасту были снижены (табл. 2).
Сравнительные клинические наблюдения и исследования свидетельствуют об улучшении ФВД у больных, получавших преднизолон, сопровождавшемся достоверным увеличением показателей нутритивного статуса. У больных группы сравнения отмечалось существенное снижение значения МРИ (р=0,056) (табл. 3).
Изменения рентгенологической картины соответствовали положительной динамике показателей ФВД и нутритивного статуса ИКС, обладающие мощным местным противовоспалительным действием, в нашем исследовании получал 21 ребенок, у которых МВ сочетался с бронхиальной астмой (БА) легкого и среднетяжелого течения (6 детей); МВ + гиперреактивность бронхов (9 детей); МВ + аллергические проявления в виде аллергических ринитов (6 детей).
Как видно из табл. 4, нами выявлена положительная динамика ФВД у больных Показатели массы и роста (% от должных величин), МРИ во 2-й группе значимо не отличались в точках, соответству-
ющих началу и окончанию исследования. Обращено внимание на первоначальное снижение параметров нутритивного статуса в точках, соответствующих 12-му и 24-му месяцам наблюдения, что, вероятно, связано с прогрессированием бронхолегочного процесса из-за недостаточного противовоспалительного эффекта ИКС у ряда пациентов. Далее и до конца исследования показатели нутритивного статуса оставались стабильно высокими в отличие от таковых у пациентов из группы сравнения (табл. 5).
Рентгенологические изменения у пациентов, получавших ИКС, соответствовали позитивной динамике ФВД. На момент старта РИ во 2-й группе и группе сравнения были равны 13,3±1,7 и 16,6±1,7 баллам соответственно; в конце исследования эти показатели составили 14,2±2,7 и 15,3±1,7 баллов соответственно.
ИКС положительно влияли и на общее состояние больных (в баллах). На начало исследования тяжесть состояния во 2-й группе и группе сравнения достигала 57,7±4,6 и 63,9±4,6 балла соответственно; к концу наблюдения — 63,4±7,3 и 58,1±7,6 балла соответственно.
Таким образом, была показана способность ИКС контролировать и влиять на воспалительный процесс в легких при сочетании МВ и БА. Следует отметить, что назначение ИКС требует внимательного наблюдения. Так, в нашем исследовании у 5 больных (24%) данная терапия оказалась малоэффективной и в связи с нарастающими симптома-
Рис. 3. Частота выявления нарушений минеральной плотности костной ткани у наблюдаемых больных, получавших АКП (а), ИКС (б) и не получавших КС (в). 1 — норма, 2 — остеопороз, 3 — остеопения.
ми дыхательной недостаточности (ДН) была заменена на АКП.
Безусловный интерес представляло исследование маркеров воспаления в мокроте больных, получавших АКП и ИКС (рис. 1). К моменту окончания исследования активность нейтрофильной эластазы и уровень ИЛ8 в мокроте детей, получавших ПВТ, значимо не отличались ни от группы сравнения, ни между собой. В то же время содержание ИЛ10 и ФНОа в группе, получавших АКП, было значимо ниже, чем в группе сравнения, что подтверждает локальный противовоспалительный эффект в легких. Таких различий для группы больных, получавших ИКС, обнаружено не было.
При исследовании системных маркеров воспаления в крови у больных, получавших АКП, было обнаружено значимое снижение содержания ИЛ10 и TGFP1 (рис. 2). По нашему мнению, в результате длительного приема малых доз преднизолона уменьшается супрессия иммунного ответа, связанная, по-видимому, с избыточным накоплением ре-гуляторных Т-лимфоцитов — основных продуцентов этих двух цитокинов. Нами было обнаружено значимое повышение уровня основных регулятор-ных цитокинов ИФНу и ИЛ4 в группе детей, получавших преднизолон, что также свидетельствовало о снижении активности иммуносупрессорных механизмов. Снижение до нормы уровня сывороточного цитокина TGFP1, обладающего выраженной профибротической активностью, на фоне лечения АКП может указывать на антифибротический эффект малых доз системных КС.
Несмотря на существенное увеличение содержания в периферической крови как ИФНу, так и ИЛ4, соотношение этих цитокинов приблизилось к значениям, характерным для здоровых детей. Действительно, если у здоровых детей показатель ИФНу/ИЛ4 был существенно меньше 1, то у больных из группы сравнения он оказался больше 5. В то же время у детей, получавших стероиды, со-
60 50
л
-5. 40г
в
^ 30-н
К20 А
10
Рис. 4. Частота выявления сахарного диабета у наблюдаемых больных.
Рис. 5. Уровень АКТГ у наблюдаемых больных.
отношение ИФНу/ИЛ4 не превышало 2 и значимо не отличалось от соответствующего показателя в группе здоровых детей (рис. 2).
Полученные результаты указывают на положительный иммуномодулирующий эффект АКП, выражающийся в повышении устойчивости к инфекциям и антифибротическом действии.
Таким образом, АКП можно рассматривать как заместительную терапию, призванную компенсировать недостаток гормонов стресса и прежде всего кортизола. В этом убеждают сравнительные уровни цитокинов у больных, не получавших ПВТ и у получавших АКП. Действительно, терапия преднизолоном приводила к заметному снижению таких показателей, как TGFP1, ИЛ10 и ИФНу, содержание которых в периферической крови после альтернирующего курса не отличалось от аналогичных показателей здоровых детей [10].
ПВТ характеризовалась хорошей переносимостью. Лишь у 3 пациентов (4,6%) отмечались нежелательные явления и осложнения. В 1-й группе, получавших АКП, одному пациенту пришлось
отказаться от предложенной терапии из-за клинических признаков угнетения функции коры надпочечников (резкая бледность кожных покровов с профузным потоотделением, вялость и адинамия, психоэмоцианальная неадекватность) в день приема преднизолона. У 2 детей, получавших ИКС (беклометазона дипропионат в дозированном аэрозоле), не соблюдавших правила их использования, отмечено поражение слизистой оболочки ротовой полости в начале терапии, что не явилось поводом для отмены препарата.
Из всей группы больных нами выборочно были обследованы на наличие остеопороза 52 пациента. У 38 из них было выявлено нарушение минеральной плотности костной ткани (МПКТ): 19 детей имели остеопороз, у 19 больных была выявлена остеопения, причем частота выявления данной патологии не зависела от варианта и длительности применяемой терапии (рис. 3). Результаты исследования, проведенного совместно с Капустиной Т.Ю. и др., подтвердили корреляцию МПКТ с показателями ФВД, МРИ и тяжестью течения МВ [11].
В процессе наблюдения нарушение углеводного обмена с выявлением сахарного диабета было обнаружено у 6 детей (5,7%), из них 4 детей находились на ПВТ (6,1%): 2 ребенка — АКП, 2 пациента — ИКС (рис. 4). В группе сравнения также у 2 детей (5%) выявлен диабет 1-го типа с более ранней манифестацией, чем в группе детей, принимавших АКП. Это показывает, что нарушение углеводного обмена свойственно основному забо-
леванию и проводимая нами ПВТ не влияла на его появление.
Уровень содержания АКТГ в сыворотке крови изучали у 54 пациентов с разными вариантами и на различных сроках ПВТ. Нами не было выявлено значимых отличий от физиологической нормы. Следует отметить, что уровень содержания АКТГ без применения ПВТ у больных МВ был на нижней границе нормы (рис. 5).
Заключение
Мы считаем, что длительное применение КС (системные и местные) в терапии МВ оказывает выраженный клинико-функциональный эффект. Однако только АКП обладает антифибротическим действием, что подтверждалось снижением у него до нормы уровня сывороточного цитокина TGFP1.
АКП не вызывал побочных эффектов и осложнений, характерных для терапии высокими дозами глюкокортикостероидов: уровень АКТГ соответствовал возрастной норме, нарушения МПКТ и углеводного обмена являлись проявлением основного заболевания, а не осложнениями проводимой терапии.
Сочетание БА легкого и среднетяжелого течения у детей с МВ, гиперреактивность бронхов, а также аллергические проявления в виде полли-нозов и/или сезонных аллергических ринитов, сопровождающихся длительным обструктивным синдромом, являются показанием к применению ИКС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В., Пухальская ДА. и др. Особенности воспалительного процесса у больных муковис-цидозом. Пульмонология. 2006; Приложение по муковисцидо-зу: 81-84.
2. Verhaeghe C, Delbecque K, de Leval L et al. Early inflammation in the airways of a cystic fibrosis foetus. J. Cyst Fibros. 2007; 6 (4): 304-308.
3. Lai HC, FitzSimmons SC, Allen DB et al. Risk of pesistent growth impairment after alternate-day prednisone treatment in children with cystic fibrosis. N. Engl. Med. 2000; 342: 851-859.
4. Greally P, Hussain MJ, Vergani D, Price JF. Interleukin-1 alpha, soluble interleukin-2 receptor, and IgG concentrations in cystic fibrosis treated with prednisolone. Arch. Dis. Child. 1994; 71: 35-39.
5. Auerbach HS, Williams M, Kirkpatrick JA, Colten HR. Alternate-day prednisone reduces morbidity and improves pulmonary function in cystic fibrosis. Lancet. 1985 ;2 (8457): 686-688.
6. Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., Моин Д.М. и др. Современные достижения и актуальные вопросы в проблеме муко-
висцидоза. Вест. РАМН. М.: Медицина. 1992; 4: 34-39.
7. Moin DM, Kapranov NI, Kashirskaja NJ et al. Glucocor-ticoid hormones in complex treatment of CF children. XI International Cystic Fibrosis Congress. Dublin, 1992.
8. Kapranov N, Kashirskaja N, Moin D. Hormones in complex therapy of CF children. Sixth Annual North American Cystic Fibrosis Conference. Washington. 1992: 331-356.
9. Gibson RS. Principles of Nutritional Assessment. New York. Oxford: Oxford University Press, 1990: 163-227.
10. Пухальский А.Л., Шмарина Г.В. Преждевременное старение иммунной системы у больных муковисцидозом как следствие гиперактивации гипоталамо-гипофизарно-надпочеч никовой оси. VIII-Национальный конгресс по муковисцидозу. Ярославль, 2007: 123-128.
11. Капустина Т.Ю, Федорова В.С., Воронкова А.Ю. и др. Снижение минеральной плотности костной ткани у пациентов с муковисцидозом: частота, факторы риска, подходы к терапии. VIII Национальный конгресс «Муковисцидоз у детей и взрослых». Ярославль, 2007: 73-74.
