CC BY
20
УДК 616.153.962.4-005.1-08:616.155.2]-008.815:57.08 https://doi.org: 10.20538/1682-0363-2020-1-36-42
Системные гемостатические эффекты фибрин-мономера
при ингибировании агрегационной функции тромбоцитов в эксперименте
Вдовин В.М.1, 3, Момот А.П.2, 3, Орехов Д.А.4, Толстокоров И.Г.5, Лычёва Н.А.3, Шевченко В.О.5, Шахматов И.И.1, 3, Красюкова В.О.1, Фохт Э.В.1
1 Алтайский государственный медицинский университет (АГМУ) Россия, 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40
2 Алтайский филиал Национального медицинского исследовательского центра гематологии Россия, 656045, г. Барнаул, ул. Ляпидевского, 1/2
3 Научно-исследовательский институт (НИИ) физиологии и фундаментальной медицины Россия, 630117, г. Новосибирск, ул. Тимакова, 4
4 Алтайский краевой кардиологический диспансер Россия, 656055, г. Барнаул, ул. Малахова, 46
5 ООО КДЦ «Добрый доктор»
Россия, 656006, г. Барнаул, ул. Балтийская, 4а
РЕЗЮМЕ
Цель. Изучить гемостатические эффекты фибрин-мономера (ФМ) при посттравматическом паренхиматозном кровотечении на фоне фармакологически обусловленного угнетения агрегационной функции тромбоцитов.
Материалы и методы. В экспериментах in vivo на кроликах-самцах оценивали гемостатические эффекты фибрин-мономера (0,25 мг/кг) в сравнении с транексамовой кислотой (ТК) (15 мг/кг) при посттравматическом паренхиматозном кровотечении на фоне предварительного угнетения агрегационной функции тромбоцитов ацетилсалициловой кислотой (2,0 мг/кг) и клопидогрелем (8,0 мг/кг). Оценивали объем и темп кровопотери, а также показатели системы гемостаза.
Результаты. Установлено, что ФМ в сравнении с плацебо при внутривенном введении за 1 ч до травмы способен профилактировать тяжелое кровотечение, связанное с приемом антиагрегантов. Объем кровопотери после введения ФМ снижался по медиане в 6,0 раз, темп кровопотери - в 5,9 раза, а при использовании ТК - в 2,4 (РФМТК < 0,02) и 4,8 раза соответственно. Гемостатические эффекты ТК реализовывались при смещении гемостатического равновесия в сторону усиления фибринообразования (увеличение уровня D-димера в плазме крови). Применение ФМ не сопровождалось сколько-нибудь значимыми изменениями в системе свертывания крови.
Заключение. Фибрин-мономер в дозе 0,25 мг/кг способен при внутривенном введении про-филактировать тяжелое посттравматическое паренхиматозное кровотечение, вызываемое сочетанным приемом препаратов, обладающих различными механизмами антиагрегантного действия. Механизм гемостатических эффектов, связанных с ФМ, в настоящее время изучается.
Ключевые слова. Фибрин-мономер, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, транексамовая кислота, гемостатический эффект.
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Источник финансирования. Исследование выполнено за счет средств гранта РФФИ (№ 18-415220001), при финансовой поддержке ООО фирмы «Технология-Стандарт» и ФГБОУ ВО АГМУ МЗ России.
Н Вдовин Вячеслав Михайлович, erytrab@gmail.com.
Соответствие принципам этики. Исследование одобрено локальным этическим комитетом АГМУ (протокол № 12 от 12.11.2015 г.), проводили в соответствии с Директивой 86/609/ЕЕС, Хельсинкской декларацией и «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных».
Для цитирования: Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Лычёва Н.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Красюкова В.О., Фохт Э.В. Системные гемостатические эффекты фибрин-мономера при ингибировании агрегационной функции тромбоцитов в эксперименте. Бюллетень сибирской медицины. 2020; 19 (1): 36-42. https://doi.org: 10.20538/1682-0363-2020-1-36-42.
Experimental study of systemic hemostatic effects of fibrin monomer in inhibition of platelet aggregation function
Vdovin V.M.1,3, Momot A.P.2, 3, Orekhov D.A.4, Tolstokorov I.G.5, Lycheva N.A.3, Shevchenko V.O.5, Shakhmatov I.I.1, 3, Krasyukova V.O.1, Fogt E.V.1
1 Altai State Medical University (ASMU)
40, Lenina Av, Barnaul, 656038, Russian Federation
2 Altai Branch of National Research Center for Hematology 1/2, Lyapidevskogo Str., Barnaul, 656045, Russian Federation
3 Research Institute of Physiology and Fundamental Medicine 4, Timakova Str., Novosibirsk, 630117, Russian Federation
4 Altai Regional Cardiology Health Center
46, Malakhova Str., Barnaul, 656055, Russian Federation
5 Consulting Diagnostic Center «Dobryi Doktor» Ltd.
4a, Baltiyskaya Str., Barnaul, 656006, Russian Federation
ABSTRACT
Aim. The study objective was to examine fibrin monomer hemostatic effects in post-traumatic parenchymal hemorrhage in the setting of pharmacologically associated platelet aggregation inhibition.
Materials and methods. In the in vivo experimental study on male rabbits, the hemostatic effects of fibrin monomer (FM) (0.25 mg/kg) were evaluated in comparison with tranexamic acid (TA) (15 mg/kg) in post-traumatic parenchymal hemorrhage against the background of preliminary inhibition of platelet aggregation function with acetylsalicylic acid (2.0 mg/kg) and clopidogrel (8.0 mg/kg). Volume and rate of blood loss were estimated, as well as the parameters of the hemostatic system.
Results. It has been established that FM versus placebo when administered intravenously 1 hour before the injury can prevent severe bleeding associated with taking antiplatelet agents. The volume of blood loss after FM administration decreased in median by 6.0 times, the rate of blood loss - by 5.9 times, and when using TA - by 2.4 (PfM TA < 0.02) and 4.8 times respectively. The hemostatic effects of TA were realized when the hemostatic balance was shifted towards the increased fibrin formation (an increase in the level of D-dimer in the blood plasma). The use of FM was not accompanied by any significant changes in the blood coagulation system.
Conclusion. The fibrin monomer at a dose of 0.25 mg/kg i.v. is capable of preventing severe post-traumatic parenchymal bleeding caused by the combined use of drugs with different antiplatelet action. The phenomenon is not completely clear and needs to be analyzed in further research. The mechanism of hemostatic effects associated with FM is currently being studied.
Key words: fibrin monomer, acetylsalicylic acid, clopidogrel, tranexamic acid, hemostatic effect.
Conflict of interest. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.
Source of financing. The study was supported by a grant from the Russian Foundation for Basic Research (No. 18-415-220001), «Technology-Standard» Ltd., Altai State Medical University.
Conformity with the principles of ethics. The study was approved by the local ethics committee under Altai State Medical University (ASMU) (Protocol No. 12 of 12.11.2015).
For citation: Vdovin V.M., Momot A.P., Orekhov D.A., Tolstokorov I.G., Lycheva N.A., Shevchenko V.O., Shakhmatov I.I., Krasyukova V.O., Fogt E.V. Experimental study of THE systemic hemostatic effects of fibrin monomer in inhibition of platelet aggregation. Bulletin of Siberian Medicine. 2020; 19 (1): 36-42. https://doi.org: 10.20538/1682-0363-2020-1-36-42.
ВВЕДЕНИЕ
Геморрагический синдром при травмах, обширных операциях и других ятрогенных воздействиях может представлять собой угрозу для жизни и может требовать проведения экстренных мероприятий для сохранения жизни и здоровья пациента [1]. В частности, купирование кровотечений, ассоциированных с интенсивным лекарственным подавлением агрегации тромбоцитов, способно быть серьезной проблемой, в том числе у кардиологических больных [2]. В последнем случае для снижения кровопотери рекомендованы различные терапевтические подходы, в число которых относят трансфузии донорских тромбоцитов, применение десмопрессина (способствующего экспрессии эндотелиоцитами фактора Виллебранда) и (или) прием транексамовой кислоты, ингибирую-щей фибринолитические реакции [3-5].
В ранее проведенных исследованиях в нашей лаборатории был установлен феномен выраженного гемостатического действия малых доз фибрин-мономера (ФМ) (дез-ААВВ-фибриногена)
при нанесении дозированной травмы печени в условиях in vivo [6, 7]. Этот эффект сохранялся и при внутрисосудистом ингибировании тромбина, индуцированном пероральным приемом даби-гатрана этексилата [8]. Отметим также, что ФМ в отмеченных выше экспериментах применялся внутривенно в дозе 0,25 мг/кг, что соответствует его физиологическому уровню в плазме крови здоровых людей (менее 7,8 мкг/мл) [9].
Цель данного исследования — изучить гемостатические эффекты фибрин-мономера при посттравматическом паренхиматозном кровотечении на фоне фармакологически обусловленного угнетения агрегационной функции тромбоцитов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Исследования выполнены на 49 здоровых кроликах-самцах породы шиншилла массой 3,0—4,5 кг, содержащихся в стандартных условиях вивария. Из животных методом блочной рандомизации были сформированы четыре группы (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследований с дозированной травмой печени: ТК - транексамовая кислота; ФМ - фибрин-мономер;
забор крови для оценки гемостаза;
введение препарата.
Животным группы № 1 (n = 11) в краевую вену уха при помощи иглы-катетера Cathy (фирма HMD) вводили плацебо в объеме 0,5 мл (4,0 М раствор мочевины, соответствующий ее концентрации в растворе ФМ). Затем через 1 ч проводили лапаротомию и наносили стандартную травму печени в соответствии с имеющимися рекомендациями [10] под общей анестезией телазолом (компания «Зоэтис», Испания). Животным групп № 2, 3, 4 для подавления агрегации тромбоцитов в начале эксперимента per os вводилась смесь растворенных в воде ацетилсалициловой кислоты (тромбо АСС, Ланнахер Хайльмиттель ГмбХ, Австрия) в дозе 2,0 мг/кг и клопидогреля (плавикс, Санофи Винтроп Индустрия, Франция) в дозе 8,0 мг/кг.
Через час после приема указанных антиагре-гантов животным внутривенно вводили растворы следующих препаратов: в группе № 2 (n = 10) -плацебо, в группе № 3 (n = 18) - транексамовой кислоты (транексам, Московский эндокринный завод, Россия) в дозе 15 мг/кг, в группе № 4 (n = 10) - ФМ в дозе 0,25 мг/кг. Применяемый в эксперименте препарат ФМ был получен по ранее зарегистрированной технологии [11]. Спустя 1 ч после введения плацебо и ФМ животным групп № 2 и 4, а животным группы № 3 - через 30 мин, выполняли стандартную травму печени под общей анестезией. После нанесения травмы при помощи марлевых салфеток оценивали характер паренхиматозного кровотечения - по объему кровопо-тери в % от расчетного объема циркулирующей крови (% ОЦК) с учетом массы тела животного, а также по темпу кровопотери в единицу времени (мг/с) [10]. Для оценки системы гемостаза кровь получали после надреза краевой вены уха (самотеком) дважды - перед введением препаратов и нанесением травмы печени (рис. 1). Кровь помещали в пробирки с соответствующими стабилизаторами: для подсчета числа тромбоцитов - с калиевой солью этилендиаминтетрауксусной кислоты (AQUISEL® K3E/EDTA 3K, фирма Aquisel S.L., Испания) в объеме 0,25 мл, для изучения других параметров - в полистироловые центрифужные градуированные с полихлорвиниловыми крышками, содержащими 0,11 М (3,8%) раствор цитрата натрия (соотношение крови и стабилизатора 9:1) в объеме 5,0 мл. Получение богатой и обедненной тромбоцитами плазмы крови проводили по общепринятой методике.
Исследование гемокоагуляции предусматривало оценку количества тромбоцитов в венозной крови и их функцию (агрегацию, индуцируемую аденозиндифосфатом динатриевой соли - АДФ,
взятой в концентрации 10 мкМ), активированного парциального тромбопластинового (АПТВ) и протромбинового (ПВ) времени свертывания, а также концентрации фибриногена и уровня D-ди-мера. Результаты оценки АПТВ и ПВ представляли в виде отношения, рассчитанного по формуле: Ratio = ВС /ВС , где Ratio - отношение;
опыт ' контроль' '
ВС - время свертывания в опытной плазме
опыт
(с); ВС - время свертывания в контроль-
контроль
ной плазме (с). Число тромбоцитов определяли с помощью гематологического анализатора Drew-3 (Drew Scientific Inc., Англия). Агрегационная функция тромбоцитов оценивалась с использованием агрегометра Chronolog 490-2D (CHRONO-LOG Corporation, США), коагулометрические показатели - коагулометра Thrombostat 2 (Behnk Electronik, Германия) с применением наборов реагентов фирмы «Технология-Стандарт» (Россия), уровень D-димера измеряли при помощи анализатора-рефлектометра NycoCard Rader II и тест-системы NycoCard® D-Dimer (Axis-Shield PoC AS, Норвегия).
Распределение признаков оценивали по критерию Шапиро - Уилка, различия между группами в зависимости от распределения - по ¿-критерию Стьюдента, {/-критерию Манна -Уитни, критерию Фишера, корреляцию - по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена (rS). Различия считались статистически значимыми при p < 0,05. Обработка результатов проводилась программой MedCalc Version 17.9.7 (лицензия BU556-P12YT-BBS55-YAH5M-UBE51). Данные представлены в виде медианы, 25- и 75-го перцентилей (Ме [^Г^]).
РЕЗУЛЬТАТЫ
В ходе исследования установлена высокая летальность животных в группе № 2 (4 особи из 10), связанной с остановкой сердечно-легочной деятельности на фоне продолжающегося кровотечения. В отличие от этого в других группах летальность отсутствовала (в группах № 1 и 4; р12 = 0,035; р2 4 = 0,035) или была ниже - в группе № 3 (3 особи из 18), р2-3= 0,208).
Гибель животных во 2-й группе была сопоставима с выраженностью кровопотери (рис. 2). Объем кровопотери в группе животных, получивших антиагреганты и плацебо (группа № 2), был в 1,4 раза выше (13,6 [11,3^22,0]% ОЦК) в сравнении с аналогичным показателем в группе животных, получавших только плацебо (группа № 1) (10,1 [4,1-13,5]% ОЦК). Вместе с тем темп кровопотери у животных в указанных группах не различался.
о
о
35 30 25 20 15 10 5 0
р = 0,0002
р = 0,045
р = 0,001
1 2 3 4
Группы животных
Рис. 2. Параметры кровопотери в экспериментальных группах: Ме — горизонтальная линия внутри прямоугольника, 2,5- и 97,5-й перцентили - нижний и верхний вертикальные бары
Данные наблюдения свидетельствуют о воспроизведении в группе № 2 геморрагического синдрома, обусловленного двойной антиагре-гантной терапией.
Далее было установлено, что объем кровопотери в группах животных, предварительно получавших антиагреганты, после в/в введения ТК (группа № 3) (5,7 [3,1-10,6]% ОЦК) и ФМ (группа № 4) (2,0 [1,8-3,2]% ОЦК) оказался, соответственно, в 2,4 раза и 6,0 раз меньше в сравнении с группой № 2 (плацебо). Аналогичные закономерности наблюдались и при оценке темпа кро-вопотери, который снижался после введения ТК (группа № 3) (6,2 [4,5-8,3] мг/с) в 4,8 раза и ФМ (группа № 4) (5,0 [4,3-6,8] мг/с) - в 5,9 раза по сравнению с группой плацебо (группа № 2) (29,9 [11,9-34,3] мг/с).
Определена положительная связь между объемом и темпом кровопотери у животных, получивших как ТК (группа № 3), гБ = 0,86 (р = 0,002), так и ФМ (группа № 4), гБ = 0,79 (р = 0,006), которая отсутствовала в группах плацебо (№ 1, 2).
Наряду с оценкой кровопотери с целью визуализации медикаментозно обусловленной тром-боцитопатии, а также сравнительной оценки последствий применения ТК и ФМ были изучены показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и коагулограммы (таблица).
Таблица
Показатели системы гемостаза у экспериментальных групп на фоне введения антиагрегантов, гемостатиков и плацебо (Ме [625-675])
Показатель Группа № 1 Группа № 2 Группа № 3 Группа № 4
до (1а) после (1б) до (2а) после (2б) до (3а) после (3б) до (4а) после (4б)
Число тромбоцитов, х109/л 477,5 [405,8 - 621,5] 480,5 [412,3 + 555,0] 430,5 [413,3 + 479,8] 475,0 [438,5 + 515,3] 429,5 [373,0 + 504,8] 408,0 [347,3 + 477,5] 475,5 [468,0 + 561,0] 460,0 [411,5 + 532,8]
Р1а-1б= 0,151 Р2а-2б= 0,121 Р3а-3б= 0,102 Ра-4б = 0,312
АДФ-инду-цированная агрегация, % 20,5 [19,0 + 28,7] 22,0 [19,2 + 31,4] 18,4 [17,0 + 19,7] 1,3 [0,4 + 6,4] Л2а-2б -14 Ра3 (times) 20,8 [17,4 + 37,6] 6,8 [4,0 + 9,8] Д3а-3б ^ 3 Р333 (times) 19,8 [11,7 + 20,8] 1,1 [1,0+ 1,9] Л4а-4б - 18 р33 (times)
Р1а-1б= 0,598 Р2а-2б= 0,005 Р3а-3б= 0,0003 Р4а-4б = 0,00007
АПТВ, отношение 1,1 [1,0 + 1,2] 1,1 [0,9+ 1,2] 1,1 [0,9 + 1,1] 1,0 [0,9 + 1,1] 0,9 [0,8 + 1,1] 0,9 [0,8 + 1,0] 1,0 [0,9+ 1,0] 0,9 [0,9+ 1,0]
Р1а-1б= 0,248 Р2а-2б= 0,110 Р3а-3б= 0,124 Р4а-4б = 0,614
ПВ, отношение 1,1 [0,6 + 1,6] 0,9 [0,9+ 1,3] 1,1 [1,0 + 1,2] 1,1 [1,0 + 1,1] 1,0 [0,8 + 1,3] 0,9 [0,8 + 1,4] 1,1 [1,0+ 1,1] 1,0 [1,0 + 1,1]
Р1а-1б= 0,476 Р2а-2б= 0,645 Р3а-3б= 0,458 Р4а-4б = 0,251
Фибриноген, г/л 3,3 [2,8 + 4,4] 3,7 [2,8+ 4,5] 3,3 [3,0 + 3,5] 3,4 [3,2 + 3,8] 3,5 [2,9 + 3,9] 3,2 [3,0 + 3,8] 3,5 [3,2 + 4,1] 3,4 [3,0 + 4,1]
Р1а-1б= 0,811 Р2а-2б= 0,758 Р3а-3б= 0,753 Р4а-4б = 0,872
Б-димер, нг/мл 100,0 [100,0+ 100,0] 100,0 [100,0+200,0] 100,0 [100,0+ 175,0] 100,0 [100,0 + 200,0] 300,0 [200,0 + 400,0] 1000,0 [525,0 + 1350,0] л, ™ +3,3 3а-3б ' ра3а (times) 150,0 [100,0+ 275,0] 175,0 [100,0+ 300,0]
Р1а-1б= 0,205 Р2а-2б= 0,180 Рз^ = 0,010 Р4а-4б = 0,463
Примечание. АДФ — аденозиндифосфат; АПТВ — активированное парциальное тромбопластиновое время; ПВ — протромбиновое время; Д — разница показателей; р — достигнутый уровень статистической значимости различий сравниваемых показателей.
У животных на фоне сочетанного приема антиагрегантов (в группах № 2, 3 и 4) отмечалось угнетение АДФ-обусловленной агрегационной функции тромбоцитов (%) в 3-18 раз, без изменения числа кровяных пластинок, а также без сдвигов со стороны хронометрических показателей коагулограммы и концентрации фибриногена.
ОБСУЖДЕНИЕ
Полученные в эксперименте результаты указывают на то, что заметные гемостатические эффекты ТК реализовывались на фоне более чем трехкратного (по медиане) увеличения уровня D-димера в плазме крови при сохраняющейся фармакологически обусловленной тромбоцито-патии, что расценивается нами как свидетельство сдвига гемостатического равновесия в сторону усиления фибринообразования. При этом применение ФМ при подавлении функции тромбоцитов не сопровождалось сколько-нибудь значимой активацией свертывания крови, что, однако, находится в противоречии с наблюдаемым системными гемостатическими эффектами (по объему и темпу кровопотери).
Как известно, ацетилсалициловая кислота необратимо угнетает циклооксигеназу-1 тромбоцитов с последующим уменьшением образования тромбоксана А2. Клопидогрел, в свою очередь, представляет собой пролекарство и посредством метаболизма в печени превращается в свою активную форму в виде антагониста Р2У12-рецеп-торов тромбоцитов [12]. В случаях использования ФМ мы не наблюдали коррекции сниженной под действием этих антиагрегантов функции тромбоцитов, что в настоящее время не позволяет объяснить механизм отмеченных гемостатических эффектов, связанных с ФМ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Фибрин-мономер (дез-ААВВ-фибриноген) в дозе 0,25 мг/кг способен при внутривенном введении профилактировать тяжелое посттравматическое паренхиматозное кровотечение, вызываемое сочетанным приемом препаратов, обладающих различными механизмами антиагре-гантного действия. Природа данного явления не вполне ясна и нуждается в расшифровке в ходе дальнейших исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rossaint R., Bouillon B., Cerny V., Coats T.J., Duran-teau J., Fernândez-Mondéjar E., Filipescu D., Hunt B.J., Komadina R., Nardi G., Neugebauer E.A., Ozier Y., Rid-dez L., Schultz A., Vincent J.L., Spahn D.R. The European
guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: fourth edition. Crit. Care. 2016; 20: 100. DOI: 10.1186/s13054-016-1265-x.
2. Gaussem P., Martin A.C., Belleville-Rolland T., Helley D., Bachelot-Loza C., Godier A. Antiplatelet agents and transfusion. Transfus. Clin. Biol. 2017; 24 (3): 160-165. DOI: 10.1016/j.tracli.2017.05.014.
3. Alamelu J., Liesner R. Modern management of severe platelet function disorders. Br. J. Haematol. 2010; 149 (6): 813-823. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2010.08191.x.
4. Shi J., Ji H., Ren F., Wang G., Xu M., Xue Y., Chen M., Qi J., Li L. Protective effects of tranexamic acid on clopi-dogrel before coronary artery bypass grafting: a multicenter randomized trial. JAMA Surg. 2013; 148 (6): 538547. DOI: 10.1001/jamasurg.2013.1560.
5. Zahed R., Mousavi Jazayeri M.H., Naderi A., Naderpour Z., Saeedi M. Topical tranexamic acid compared with anterior nasal packing for treatment of epistaxis in patients taking antiplatelet drugs: randomized controlled trial. Acad. Emerg. Med. 2018; 25 (3): 261-266. DOI: 10.1111/acem.13345.
6. Вдовин В.М., Момот А.П., Орехов Д.А., Толстокоров И.Г., Шевченко В.О., Красюкова В.О., Шахматов И.И., Лычё-ва Н.А., Белозерская Г.Г. Время-зависимые системные гемостатические эффекты фибрин-мономера при дозированной травме печени. Казанский медицинский журнал. 2019; 100 (2): 257-263. DOI: 10.17816/KMJ2019-257.
7. Момот А.П., Вдовин В.М., Шахматов И.И., Толстокоров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Лычёва Н.А., Кудинов А.В., Белозерская Г.Г., Киселев В.И. Системные гемостатические и протромботические эффекты фибрин-мономера в эксперименте при дозированной травме печени. Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (1): 6-12. DOI: 10.15372/SSMJ20190101.
8. Вдовин В.М., Момот А.П., Красюкова В.О., Толстоко-ров И.Г., Орехов Д.А., Шевченко В.О., Шахматов И.И., Лычёва Н.А. Системные гемостатические и гемоста-зиологические эффекты фибрин-мономера при прямом ингибировании тромбина в эксперименте. Российский физиологический журнал. 2019; 105 (2): 207-2015. DOI: 10.1134/S0869813919020109.
9. Kyoung-Jin P., Eui-Hoon K., Hee-Jin K., Sun-Hee K. Evaluation of the diagnostic performance of fibrin monomer in disseminated intravascular coagulation. Korean J. Lab. Med. 2011; 31 (3): 143-147. DOI: 10.3343/ kjlm.2011.31.3.143.
10. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.: Гриф и К, 2012; 1: 944.
11. Момот А.П., Шахматов И.И., Ломаев И.С., Терехов С.С. Способ промышленного получения фибрин-мономера из плазмы крови. Патент РФ № 2522237. 10.07.2014. Бюл. № 19.
12. Зиганшин А.У. Новые антиагреганты - блокаторы тромбоцитарных Р2-рецепторов. Казанский медицинский журнал. 2010; 91 (1): 73-79.
Вклад авторов
Вдовин В.М. - разработка концепции и дизайна, постановка экспериментальной модели, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение рукописи для публикации. Момот А.П. - разработка концепции и дизайна, анализ и интерпретация данных, проверка критически важного интеллектуального содержания, окончательное утверждение рукописи для публикации. Орехов Д.А. - постановка экспериментальной модели, анализ и интерпретация данных. Толстокоров И.Г. - постановка экспериментальной модели, анализ и интерпретация данных. Лычёва Н.А. - анализ и интерпретация данных. Шевченко В.О. - постановка экспериментальной модели, анализ и интерпретация данных. Шахматов И.И. - разработка концепции и дизайна, анализ и интерпретация данных. Красюкова В.О. - постановка экспериментальной модели. Фохт Э.В. - постановка экспериментальной модели.
Сведения об авторах
Вдовин Вячеслав Михайлович, канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой патологической физиологии, АГМУ, г. Барнаул, ст. науч. сотрудник, лаборатория физиологии и патологии гемостаза и гемодинамики, НИИ физиологии и фундаментальной медицины, г. Новосибирск.
Момот Андрей Павлович, д-р мед. наук, профессор, директор Алтайского филиала Национального медицинского исследовательского центра гематологии, г. Барнаул; гл. науч. сотрудник, лаборатория физиологии и патологии гемостаза и гемодинамики, НИИ физиологии и фундаментальной медицины, г. Новосибирск. ОКСГО 0000-0002-8413-5484.
Орехов Дмитрий Андреевич, хирург, Алтайский краевой кардиологический диспансер, г. Барнаул, Россия. ОКСШ 0000-0003-0644-6313.
Толстокоров Игорь Геннадьевич, хирург, ООО КДЦ «Добрый доктор», г. Барнаул. ОКСШ 0000-0001-5406-9191.
Лычёва Наталья Александровна, канд. биол. наук, доцент, мл. науч. сотрудник, лаборатория физиологии и патологии гемостаза и гемодинамики, НИИ физиологии и фундаментальной медицины, г. Новосибирск. ОКСШ 0000-0002-6488-340Х.
Шевченко Валентин Олегович, хирург, ООО КДЦ «Добрый доктор», г. Барнаул. ОКСШ 0000-0002-3471-3426.
Шахматов Игорь Ильич, д-р мед. наук, доцент, зав. кафедрой нормальной физиологии, АГМУ, г. Барнаул; ст. науч. сотрудник, лаборатория физиологии и патологии гемостаза и гемодинамики, НИИ физиологии и фундаментальной медицины, г. Новосибирск. ОКСШ 0000-0002-0979-8560.
Красюкова Вероника Олеговна, ассистент, кафедра патологической физиологии, АГМУ, г. Барнаул. ОКСШ 00000001-5752-3003.
Фохт Эдуард Вернерович , лаборант, кафедра нормальной физиологии, АГМУ, г. Барнаул.
(*) Вдовин Вячеслав Михайлович, erytrab@gmail.com.
Поступила в редакцию 07.06.2019 Подписана в печать 25.12.2019
