CC BY
21Системная лекарственная терапия метастатического рака поджелудочной железы
И.А.Покатаевн, С.А.Тюляндин
ФГБУ Российский онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина Минздрава России. 115478, Россия, Москва, Каширское ш., д. 23
До 2011 г. стандартом лечения больных местнораспространенным и метастатическим раком поджелудочной железы была монохимиотерапия гемцитабином. Попытки создания комбинаций гемцитабина с новыми лекарственными препаратами длительное время не приводили к клинически значимому увеличению продолжительности жизни этих больных. Внедрение в клиническую практику новых режимов химиотерапии - комбинации паЬ-паклитаксела и РОЬРИЧИЧОХ - привело к клинически значимому увеличению продолжительности жизни. Особенности проведения и спектр токсичности новых режимов химиотерапии позволяют сформировать алгоритм выбора режима химиотерапии для каждого пациента на основании его состояния, сопутствующей патологии и осложнений опухолевого процесса.
Ключевые слова: рак поджелудочной железы, химиотерапия, абраксан, ЫДВ-паклитаксел, РОЬРИЧИЧОХ. нРок1а@та1!.ш
Для цитирования: И.А.Покатаев, С.А.Тюляндин. Системная лекарственная терапия метастатического рака поджелудочной железы. Современная онкология. 2016; 18 (1): 20-24.
Systemic drug therapy of metastatic pancreatic cancer
I.A.PokataevH, S.A.Tyulyandin
N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation. 115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23
The standard treatment for patients with locally advanced and metastatic pancreatic cancer was monochemotherapy using gemcitabine until 2011. For a long time the attempts to create the combinations of gemcitabine and new drugs did not lead to clinically significant increase of these patients life expectancy. Introduction of new chemotherapy regimens into clinical practice such as combination of nab-paclitaxel and FOLFIRINOX was resulted in a clinically significant increase of life expectancy. Characteristics and toxicity range of new chemotherapy regimens allow form selected mode algorithm of chemotherapy regimen for every patient based on his status, comorbidi-ty and complications of tumor process.
Key words: pancreatic cancer, chemotherapy, abraksan, NAB-paclitaxel, FOLFIRINOX. HPokia@mail.ru
For citation: Pokataev I.A., Tyulyandin S.A. Systemic drug therapy of metastatic pancreatic cancer. Journal of Modern Oncology. 2016; 18 (1): 20-24.
Введение
Заболеваемость злокачественными новообразованиями поджелудочной железы в 2014 г. составила 11,5 на 100 тыс. населения [1]. Ввиду скрытого течения и, как следствие, поздней диагностики, заболевание в большинстве случаев диагностируется на Ш-1У стадиях, когда основным методом лечения является системная лекарственная терапия.
Эра монохимиотерапии при лечении рака поджелудочной железы
До 2011 г. стандартом лечения больных местнораспро-страненным и метастатическим раком поджелудочной железы (РПЖ) была монохимиотерапия гемцитабином. Гемцитабин стал стандартом лечения больных РПЖ в кон -це 1990-х годов, придя на смену 5-фторурацилу. В рандомизированном исследовании, опубликованном в 1997 г., проводилось сравнение монотерапии гемцитабином с монотерапией 5-фторурацилом [2]. В исследовании приняли участие 126 больных местнораспространенным или метастатическим РПЖ. Оказалось, что терапия гемцитаби-ном статистически значимо увеличивала и время до про-грессирования (с 0,9 до 2,3 мес; р=0,0002), и продолжительность жизни больных (с 4,4 до 5,7 мес; р=0,003). В данном исследовании оценка отдаленных результатов лечения была лишь вторичной целью. Первичной была оценка контроля болевого синдрома как одного из основных критериев оценки качества жизни при данном заболева-
нии. Это отражало основную цель терапии этих больных в конце ХХ в. Гемцитабин значительно эффективнее боролся с болевым синдромом, чем 5-фторурацил: 24 и 5% больных отмечали уменьшение боли и употребления обезболивающих препаратов при применении гемцитабина и 5-фторурацила соответственно. Длительность клинического улучшения при применении гемцитабина была на 5 нед больше, чем при применении 5-фторурацила (табл. 1). На основании этого исследования гемцитабин на долгие годы стал стандартом лечения больных местнораспростра-ненным или метастатическим РПЖ.
В течение многих лет предпринимались многочисленные попытки улучшить результаты лечения этих больных за счет внедрения новых лекарственных препаратов. Практически все попытки оказались неудачными: и цито-токсические препараты (фторпиримидины, цисплатин, иринотекан, оксалиплатин, пеметрексед и др.), и препараты таргетного действия (антиангиогенные препараты, ингибиторы БОБИ, МЕК, шТОИ, СТЬЛ4, 1ОРШ и др.) самостоятельно или в сочетании с гемцитабином не превосходили последний с точки зрения продолжительности жизни больных или качества жизни [3-17]. Комбинация гемцитабина и капецитабина увеличила частоту объективных эффектов и время до прогрессирования, что, однако, не сказалось на продолжительности жизни больных [4]. Применение комбинации гемцитабина и ингибитора тирозин-киназного домена рецептора эпидермального фактора роста, эрлотиниба, привело к статистически значимому
КЛИНИЧЕСКАЯ ОНКОЛОГИЯ
Таблица 1. Сравнение гемцитабина и 5-фторурацила [2]
Параметр Группа гемцитабина (n=63) Группа 5-фторурацила (n=63) р
Частота клинического улучшения 23,B% 4,B% 0,0022
Медиана времени без прогрессирования 0,9 мес 2,3 мес 0,0002
Медиана продолжительности жизни 4,4 мес 5,7 мес 0,003
Таблица 2. Сравнение режима FOLFIRINOX с монотерапией гемцитабином [19]
Параметр Группа гемцитабина (n=171) Группа FOLFIRINOX (n=171) р
Эффективность лечения
Частота объективных эффектов 9,4% 31,6% <0,001
Медиана времени без прогрессирования 3,3 мес 6,4 мес <0,001
Медиана продолжительности жизни 6,B мес 11,1 мес <0,001
Токсичность лечения 3-4-й степени
Гематологическая
Нейтропения 21,0% 45,7% <0,001
Тромбоцитопения 3,6% 9,1% 0,03
Анемия 6,0% 7,B% 0,04
1 Негематологическая
Слабость 17,B% 23,6% > 0,05
Рвота B,3% 14,5% >0,05
Диарея 1,B% 12,7% <0,001
Сенсорная полинейропатия 20,B% 9,0% <0,001
Повышение аланинаминотрансферазы 20,B% 7,3% <0,001
Тромбоэмболические осложнения 4,1% 6,6% >0,05
увеличению продолжительности жизни больных РПЖ по сравнению с гемцитабином. Однако прибавка составила в среднем всего лишь 11 дней [11]. Формально американский (Food and Drug Administration - FDA) и европейский (European Medicines Agency - EMA) регуляторные органы одобрили комбинацию гемцитабина и эрлотиниба в качестве 1-й линии терапии метастатического РПЖ. В реальной практике скромное преимущество при высокой стоимости анти-EGFR тирозинкиназного ингибитора, а также значительном увеличении токсичности лечения данная комбинация не нашла широкого применения [18]. Более значительная прибавка в продолжительности жизни достигнута у больных с кожной сыпью, возникшей в течение 8 нед от начала лечения. Однако эта информация получена из ретроспективного анализа. Эти данные должны быть рассмотрены с осторожностью и только в качестве гипотезы, которая должна быть подтверждена или опровергнута в соответствующем исследовании.
Новые схемы лекарственного лечения РПЖ
FOLFIRINOX
В 2011 г. впервые за всю историю изучения РПЖ опубликованы результаты исследования PRODIGE 4/ACCORD 11, которое продемонстрировало существенное и клинически значимое увеличение продолжительности жизни больных метастатическим РПЖ. В рамках данного исследования 342 больных метастатическим РПЖ были рандо-мизированы в одну из двух групп: группу химиотерапии по схеме FOLFIRINOX (оксалиплатин 85 мг/м2, ириноте-кан 180 мг/м2, лейковорин 400 мг/м2, 5-фторурацил 400 мг/м2 болюс, 5-фторурацил 2400 мг/м2 46-часовая ин-фузия, интервал между курсами 14 дней) или группу монотерапии гемцитабином [19]. Частота объективных эффектов составила 31,6 и 9,4% в группах FOLFIRINOX и гем-цитабина соответственно. Медианы времени без прогрес-сирования составили 6,4 и 3,3 мес, а медианы продолжительности жизни - 11,1 и 6,8 мес соответственно (табл. 2). Эти результаты оказались уникальными, поскольку впервые продолжительность жизни больных метастатическим РПЖ вплотную приблизилась к 1 году. Значительное увеличение продолжительности жизни произошло еще и потому, что применение режима FOLFIRINOX в 1-й линии автоматически переместило применение гемцитабина во
2-ю линию. Последовательное применение двух эффективных режимов химиотерапии в этой группе больных привело к достаточно высокой продолжительности жизни по сравнению с другими исследованиями.
Эффективное лечение оказалось существенно более токсичным. Несмотря на то, что в исследование включались только больные со статусом ЕСОО 0-1 и без существенных осложнений опухолевого процесса, нейтропе-ния 3-4-й степени выявлена в 46% случаев, тромбоцито-пения 3-4-й степени встречалась в 9% случаев. Частыми осложнениями были слабость, рвота и диарея 3-4-й степени.
Внедрение режима РОЬБШКОХ в клиническую практику лечения больных РПЖ привело к многочисленным комментариям касательно его чрезмерно высокой токсичности. В итоге появились публикации, посвященные модификациям этого режима, - редукциям доз отдельных препаратов и рутинному применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) для первичной профилактики нейтропении [20]. Тем не менее все модификации режима ГОЬБШЩОХ, направленные на снижение токсичности, не были оценены в отношении эффективности на адекватном числе больных, что ставит под сомнение схожую эффективность оригинального и модифицированных режимов.
^Ь-паклитаксел
Успехи системной лекарственной терапии не ограничились внедрением режима РОЬБШШОХ. В 2013 г. в клиническую практику лечения метастатического РПЖ вошел препарат паЬ-паклитаксел (Абраксан). Абраксан (АВ1-007) - это нанодисперсный паклитаксел, стабилизированный альбумином, с размером наночастиц приблизительно 130 нм. Перспективность клинического использования данной формы известного и широко используемого препарата паклитаксела обоснована в первую очередь меньшей токсичностью паЬ-паклитаксела. Результаты доклинических исследований, в ходе которых паЬ-паклитаксел сравнивался с паклитакселом, показали, что паЬ-паклитаксел вызывает меньше токсических реакций, чем паклитаксел. Максимальная переносимая доза паЬ-паклитаксела примерно на 50% превышает максимальную переносимую дозу паклитаксела. В ходе дальнейших исследований двух форм паклитаксела в дозах, вызывающих
Таблица 3. Сравнение режима гемцитабин + nab-паклитаксел с монотерапией гемитабином [24, 25]
Параметр Группа гемцитабина (n=430) Группа гемцитабина и nab-паклитаксела (n=431) р
Эффективность лечения
Частота объективных эффектов 7% 23% <0,001
Медиана времени без прогрессирования 3,7 мес 5,5 мес <0,001
Медиана продолжительности жизни 6,6 мес 8,7 мес <0,001
Токсичность лечения 3-4-й степени
Гематологическая
Нейтропения 27% 38% НД
Тромбоцитопения 9% 13% НД
Анемия 12% 13% НД
Негематологическая
Слабость 7% 17% НД
Диарея 1% 6% НД
Сенсорная полинейропатия 1% 17% НД
Примечание. НД - нет данных.
Таблица 4. Особенности использования режимов FOLFIRINOX и комбинации гемцитабина и nab-паклитаксела в клинической практике
Условия проведения химиотерапии FOLFIRINOX Гемцитабин + nab-паклитаксел
Необходимость установки центрального венозного доступа Необходима Не требуется
Амбулаторный режим дозирования Маловероятен Возможен
Необходимость применения Г-КСФ 43% случаев 26% случаев
Возраст старше 76 лет Недопустим Возможен
Повышенный уровень креатинина Недопустим Возможен при клиренсе креатинина более 30 мл/мин
Повышенный уровень общего билирубина Недопустим Недопустим
схожие проявления токсичности, было продемонстрировано, что nab-паклитаксел по своей эффективности существенно превосходит паклитаксел [21].
Продемонстрирован синергизм комбинации гемцитабина и паЬ-паклитаксела. D.Von Hoff и соавт. (2011 г.) продемонстрировали, что терапия гемцитабином вызывала регрессию опухоли у ксенографтов с карциномами поджелудочной железы в 18% случаев. Терапия паЬ-паклитак-селом вызывала регрессию опухоли у ксенографтов в 36% случаев. При этом комбинация двух препаратов вызывала регрессию опухоли в 64% случаев. Авторы проанализировали состав стромы карцином, резистентных к гемцита-бину. После лечения гемцитабином выявлена обильная десмопластическая строма. В отличие от этого, лечение паЬ-паклитакселом вызывало истощение стромы, что в свою очередь вызывало обогащение опухоли кровеносными сосудами. Улучшение васкуляризации способствовало доставке гемцитабина к опухолевым клеткам. Внут-риопухолевая концентрация гемцитабина была в 2,8 раза выше при его комбинации с паЬ-паклитакселом по сравнению с монотерапией гемцитабином [22].
Исследование I/II фазы, первое клиническое исследование комбинации паЬ-паклитаксела с гемцитабином, во-первых, выявило максимальные переносимые дозы обоих препаратов, которые составили 125 мг/м2 для паЬ-пакли-таксела и 1000 мг/м2 для гемцитабина в 1, 8 и 15-й дни 28-дневного курса. Во-вторых, изученная клиническая эффективность лечения оказалась обнадеживающей: медиана времени без прогрессирования у больных метастатическим РПЖ составила 7,9 мес, а медиана продолжительности жизни - 12,2 мес [22, 23].
На основании этих данных инициировано исследование III фазы MPACT. Целью исследования было доказать превосходство режима гемцитабина с паЬ-паклитакселом по сравнению с монотерапией гемцитабином. В данном исследовании принял участие 861 больной с метастатическим РПЖ [24]. Для участия в исследовании отбирались только больные в удовлетворительном состоянии - статус Карновского 70% и более, без асцита, с нормальными уровнями билирубина и альбумина. Получены статистически значимые различия в пользу группы с паЬ-паклитакселом по всем критериям эффективности: в отношении частоты
объективных эффектов, времени без прогрессирования и продолжительности жизни. Частота объективных эффектов увеличивалась с 7% на гемцитабине до 23% на комбинации гемцитабина с паЬ-паклитакселом. Медиана времени без прогрессирования увеличивалась с 3,7 до 5,5 мес, медиана продолжительности жизни - с 6,6 до 8,7 мес (табл. 3).
Токсичность комбинации двух препаратов была выше. Нейтропения 3-4-й степени отмечена в 38% случаев, тромбоцитопения 3-4-й степени - в 13% случаев. В 26% случаев больные получали Г-КСФ вместе с комбинированной химиотерапией. Среди негематологической токсичности следует отметить высокую частоту периферической сенсорной полинейропатии 3-й степени, составившую 17%.
Выбор оптимального режима химиотерапии
Имея результаты исследований PRODIGE 4/ACCORD 11 и MPACT, включая критерии отбора больных и токсичность лечения, можно сделать вывод, что режимы FOLFIRINOX или комбинация гемцитабина с паЬ-пакли-такселом могут быть назначены только больным в удовлетворительном состоянии без серьезной сопутствующей патологии (например, ишемии миокарда, декомпенсиро-ванного сахарного диабета) и существенных осложнений опухолевого процесса (например, выраженного дефицита массы тела, повышенного уровня билирубина или асцита с гипоальбуминемией). Больные, не удовлетворяющие этим критериям отбора, вряд ли смогут перенести химиотерапию подобной интенсивности. Оптимальной опцией для ослабленных больных становится монохимиотерапия гемцитабином или только симптоматическое лечение.
Остается открытым вопрос, какой из двух режимов комбинированной химиотерапии предпочесть. Сравнительный анализ ограничений и технических сложностей применения двух режимов представлен в табл. 4. Из таблицы следует, что применение режима FOLFIRINOX сопровождается значительными трудностями: необходимость установки центрального венозного доступа на весь период лечения для проведения инфузии 5-фторурацила, проведение двухсуточной инфузии 5-фторурацила в амбулаторных
условиях часто вызывает затруднения, почти в 1/2 случаев возникает потребность в применении Г-КСФ для профилактики нейтропении. Кроме того, FOLFIRINOX не изучался у больных старше 76 лет и противопоказан при повышенном креатинине или билирубине сыворотки. Оксалипла-тин и иринотекан не зарегистрированы в РФ для терапии метастатического РПЖ, что также осложняет применение режима FOLFIRINOX в рутинной практике в России. Применение комбинации гемцитабина и паЬ-паклитаксела не требует установки центрального венозного доступа, длительной инфузии и может быть реализовано амбулаторно. Эта терапия требует применения Г-КСФ только в 25% случаев. Данная комбинация также противопоказана при повышении уровня билирубина, но может применяться без редукции доз при почечной недостаточности с клиренсом креатинина выше 30 мл/мин.
Ответ на вопрос, какой режим более эффективен, может быть дан путем проведения исследования по прямому сравнению FOLXIRINOX и комбинации гемцитабина и паЬ-паклитаксела. Однако так ли необходимо данное исследование? Описанные технические сложности применения
FOLFIRINOX значительно ограничивают возможность его практического внедрения. В этом случае комбинация гем-цитабина и паЬ-паклитаксела становится режимом выбора.
Заключение
Таким образом, результаты лечения больных метастатическим РПЖ определенно улучшились. Новые режимы химиотерапии активно применяются в мировой клинической практике как при метастатическом, так и при местнораспространенном РПЖ. Очевидно, что теперь в клинических исследованиях по терапии местнораспро-страненного и метастатического РПЖ в качестве группы контроля должна рассматриваться одна из этих двух современных комбинаций, а не монотерапия гемцитаби-ном, как было ранее. По данным международной базы клинических исследований Clinicaltrilas.gov, значительное число исследований при РПЖ содержат комбинацию гемцитабина и паЬ-паклитаксела в качестве группы контроля. Оправдана попытка внедрить эти режимы в адъ-ювантное лечение РПЖ. Клинические исследования, посвященные этому вопросу, сейчас ведутся.
Литература/References
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году. Под ред. АДКаприна, ВВ.Старинского, ГВПетровой. М: МНИОИ им. ПАГерцена, 2015. / Sostoyanie onkologicheskoy po-moshchi naseleniyu Rossii v 2014 godu. Pod red. ADKaprina, VVSta-rinskogo, G.V.Petrovoy.M.:MNIOI im. PAGertsena, 2015. [in Russian]
2. Burris AH, Moore MJ, Andersen J et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine asfirst-line therapyfor patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncol 1997; 15:2403-13.
3. Berlin JD, Catalano P, Thomas JP et al. Phase III study of gemcitabine in combination with fluorouracil versus gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic carcinoma: Eastern Cooperative Oncology Group TrialE2297JClin Oncol 2002; 20:3270-54. BernhardJ, Dietrich D, Scheithauer Wet al. Clinical benefit and quality of life in patients with advanced pancreatic cancer receiving gem-citabine plus capecitabine versus gemcitabine alone: a randomized multicenterphase III clinical trial--SAKK44/00-CECOG/PAN.1.3.001. J Clin Oncol 2008; 26:3695-701.
5. Louvet C, Labianca R, Hammel P et al. Gemcitabine in combination with oxaliplatin compared with gemcitabine alone in locally advanced or metastatic pancreatic cancer: results of a GERCOR and GISCADphase III trial. J Clin Oncol 2005; 23:3509-16.
6. Colucci G, Labianca R, Di Costanzo F et al. Randomized phase III trial of gemcitabine plus cisplatin compared with single-agent gemcitabine as first-line treatment of patients with advanced pancreatic cancer: the GIP-1 study. J Clin Oncol 2010; 28:1645-5.
7. Rocha Lima CM, Green MR, Rotche R et al. Irinotecan plus gemcitabi-ne results in no survival advantage compared with gemcitabine mo-notherapy in patients with locally advanced or metastatic pancreatic cancer despite increased tumor response rate. J Clin Oncol 2004; 22: 3776-83.
8. Oettle H, Richards D, Ramanathan RK et al. A phase III trial of pemet-rexed plus gemcitabine versus gemcitabine in patients with unresec-table or metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2005; 16:1639-45.
9. Philip PA, Benedetti J, Corless CL et al. Phase III study comparing gem-citabine plus cetuximab versus gemcitabine in patients with advanced pancreatic adenocarcinoma: Southwest Oncology Group-directed intergroup trial S0205. J Clin Oncol 2010; 28:3605-10.
10. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D et al. Gemcitabine plus bevacizu-mab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol 2010; 28:3617-22.
11. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer: a phase III trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 2007; 25:1960-6.
12. Rougier P, Riess H, Manges R et al. Randomised, placebo-controlled, double-blind, parallelgroup phase III study evaluating aflibercept in
patients receiving first-line treatment with gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. Eur J Cancer 2013; 49:2633-42.
13. Kindler HL, Richards DA, Garbo LE et al. A randomized, placebo-controlled phase 2 study of ganitumab (AMG 479) or conatu-mumab (AMG 655) in combination with gemcitabine in patients with metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2012; 23: 2834-42.
14. Bodoky G, Timcheva C, Spigel DR et al. A phase II open-label randomized study to assess the efficacy and safety of selumetinib (AZD6244 [ARRY-142886]) versus capecitabine in patients with advanced or metastatic pancreatic cancer who have failed first-line gemcitabine therapy. Invest New Drugs 2012; 30:1216-23.
15. Wolpin BM, Hezel AF, Abrams T et al. Oral mTOR inhibitor everolimus in patients with gemcitabine-refractory metastatic pancreatic can-cer.JClin Oncol 2009; 27:193-8.
16. Royal RE, Levy C, Turner K et al. Phase 2 trial of single agent Ipilimu-mab (anti-CTLA-4) for locally advanced or metastatic pancreatic adenocarcinoma. JImmunother2010; 33: 828-33.
17. Wolpin BM, O'Reilly EM, Ko YJ et al. Global, multicenter, randomized, phase II trial of gemcitabine and gemcitabine plus AGS-1C4D4 in patients with previously untreated, metastatic pancreatic cancer. Ann Oncol 2013; 24: 1792-801.
18. Grubbs SS, Grusenmeyer PA, Petrelli NJ, Gralla RJ. Is it cost-effective to add erlotinib to gemcitabine in advanced pancreatic cancer? J Clin Oncol 2006; 24 (18S): 6048.
19. Conroy T, Desseigne F, Ychou M et al. FOLFIRINOX versus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med 2011; 364 (19): 1817-25.
20. Marsh Rde W, TalamontiMS, KatzMH, HermanJM. Pancreatic cancer and FOLFIRINOX: a new era and new questions. Cancer Med 2015; 4 (6): 853-63.
21. Desai N, Trieu Vet al. Increased antitumor activity, intratumorpacli-taxel concentrations, and endothelial cell transport of cremophor-free, albumin-bound paclitaxel, AB1-007, compared with cremop-hor-based paclitaxel. Clin Cancer Res 2006; 12:1317-24.
22. Von Hoff, D, Ramanathan R, Borad M et al. Gemcitabine Plus nab-Pa-clitaxel 1s an Active Regimen in Patients With Advanced Pancreatic Cancer: A Phase 1/11 Trial. J Clin Oncol 2011; 36:5742.
23. Von Hoff DD, Ramanathan R, Borad M et al. SPARC correlation with response to gemcitabine (G) plus nab-paclitaxel (nab-P) in patients with advanced metastatic pancreatic cancer: A phase 1/11 study. J Clin Oncol 2009; 2 7 (Suppl): 452524. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP et al. Increased survival in pancreatic
cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N EnglJ Med 2013; 369 (18): 1691-703.
25. Goldstein D, El-Maraghi RH, Hammel P et al. nab-Paclitaxel plus gemcitabine for metastatic pancreatic cancer: long-term survival from a phase 111 trial. JNatl Cancer Inst 2015; 107 (2).
Сведения об авторах
Покатаев Илья Анатольевич - канд. мед. наук, врач-онколог ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина. E-mail: Pokia@mail.ru Тюляндин Сергей Алексеевич - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием клинической фармакологии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина
