CC BY
61
DOI: 10.24412/2409-6636-2022-12941
Системная красная волчанка и инфекции
О.А. Георгинова, П.Н. Асташкевич, Т.Н. Краснова
Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное заболевание с широким спектром клинических проявлений. Этиопатогенез заболевания до сих пор до конца не выяснен. Факторы окружающей среды и генетические факторы способствуют возникновению и прогрессированию заболевания. В последнее время появляется всё больше данных, свидетельствующих о том, что инфекционные агенты могут играть ключевую роль в развитии СКВ. В настоящем обзоре рассматривается роль вируса Эпштейна-Барр, парвовируса В19, эндогенных ретровирусов человека, цитомегаловируса, а также некоторых бактерий в индукции аутоиммунитета, приводятся механизмы, лежащие в основе участия инфекционных агентов в патогенезе СКВ. Кроме того, перечисляются инфекционные агенты, которые предотвращают аутоиммунное воспаление. Отмечен значительный вклад инфекций в качестве ведущей причины не только заболеваемости, но и смертности при СКВ. Чаще всего встречаются бактериальные осложнения, менее распространены вирусные и грибковые поражения. Факторы, связанные с повышенным риском присоединения инфекции, включают высокую активность заболевания, нарушение иммунной регуляции, лекарственный иммунодефицит и органную недостаточность. Оценить риск и тяжесть течения COVID-19 у пациентов с СКВ в настоящее время проблематично ввиду ограниченности доступных эпидемиологических данных.
Ключевые слова: системная красная волчанка, инфекции, механизм, аутоиммунитет.
Введение
Системная красная волчанка (СКВ) - это аутоиммунное заболевание, поражающее практически все системы органов и имеющее широкий спектр клинических проявлений. Инфекции являются основной причиной не только заболеваемости, но и смертности при СКВ, примерно 50% пациентов в течение жизни переносят хотя бы одно инфекционное осложнение [1, 2]. Этиология и патогенез СКВ до сих пор не выяснены. Считается, что СКВ представляет собой сложное многофакторное заболевание, возникающее в результате сочетания генетической предрасположенности, гормональных факторов и факторов окружающей среды (инфекции, ультрафиолетовое излучение, лекарства, различные химические вещества и т.п.), которые приводят к возникновению и сохранению аберрантных аутоиммунных реакций [3]. Накапливающиеся данные позволяют предположить, что не только пациенты с СКВ
ФГБОУ ВО "Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова".
Ольга Анатольевна Георгинова - канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней факультета фундаментальной медицины; врач-ревматолог отдела внутренних болезней Медицинского научно-образовательного центра.
Полина Николаевна Асташкевич - студентка V курса факультета фундаментальной медицины. Татьяна Николаевна Краснова - канд. мед. наук, доцент, зав. кафедрой внутренних болезней факультета фундаментальной медицины.
Контактная информация: Георгинова Ольга Анатольевна, olga.georginova@gmail.com
более восприимчивы к определенным микроорганизмам, таким как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), цитомегаловирус (ЦМВ) и микобактерии туберкулеза (ТБ), но и сами микроорганизмы могут играть важную роль в патогенезе СКВ у генетически предрасположенных лиц [4]. В настоящем обзоре рассмотрено текущее понимание характера взаимодействия между СКВ и различными инфекциями, приведены возможные механизмы, описывающие роль инфекции в патогенезе СКВ.
Инфекционные агенты и аутоиммунитет
Инфекционные агенты, включая вирусы, бактерии, паразиты и грибы, являются основными факторами индукции аутоиммунитета [5]. Наиболее полно изучена роль в развитии СКВ ВЭБ, парвовируса В19, ЦМВ, а также эндогенных ретровирусов человека (human endogenous retroviruses, HERV) [6-8]. Кроме того, к инфекционным агентам, которые могут вызывать СКВ, но их участие в патогенезе изучено в меньшей степени, относятся вирусы, передаваемые при переливании крови, и такие бактерии, как холерный вибрион и стрептококк группы А [9, 10]. На рис. 1 обобщены механизмы участия инфекционных агентов в патогенезе СКВ [11-14]:
1) при молекулярной мимикрии наблюдается структурное сходство между микробными пептидами (экзогенными антигенами) и аутоантиге-нами, что приводит к активации аутореактив-ных Т-клеток и развитию аутоиммунного ответа;
(а)
(б)
Экзогенный антиген
VАутореактивная Т-клетка
АПК
Аутореактивная Т-клетка
%
Аутореактивная Т-клетка
(в)
Суперантиген
Макрофаг
Ж
Аутореактивная Т-клетка
(г)
(д)
(е)
Иммунная система
(ж)
АПК
Аутореактивные Т-клетки
/г
Y
Аутореактивная Th17-клетка
щ •
Апоптотическая клетка
Недостаточный клиренс
т
Т-клеточный рецептор MHC II класса Антитело
Рис. 1. Возможные механизмы участия инфекционных агентов в патогенезе СКВ: а - молекулярная мимикрия; б - распространение эпитопов; в - производство суперантигенов; г - стойкая вирусная инфекция; д - активация в присутствии свидетеля; е - измененный апоптоз и дефицит клиренса; ж - эпигенетические факторы [14]. АПК - антигенпрезентирующие клетки, MHC - major histocompatibility complex (главный комплекс гистосовместимости).
2) первоначально адаптивная иммунная система распознает доминантный эпитоп, однако при повторной встрече того же патогена Т- и В-клетки могут реагировать на другие эпитопы. Процесс распространения эпитопов способствует презентации аутоантигенов через антигенпрезентирующие клетки (АПК) и активации ауторе-активных лимфоцитов;
3) вирусы и бактерии продуцируют суперантигены, которые связываются с Т-клеточным рецептором и молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC) II класса. Этот процесс приводит к активации множества Т-лимфоцитов с различной антигенной специфичностью, что способствует развитию аутоиммунных реакций;
4) стойкая вирусная инфекция может приводить к аутоиммунитету из-за постоянной стимуляции иммунной системы;
5) вирусные инфекции приводят к стимуляции АПК, которые за счет увеличения продукции цитокинов могут активировать предсу-ществующие аутореактивные Т-клетки по механизму активации в присутствии свидетеля;
6) изменение апоптотических процессов клетки, индуцированных инфекцией, может запускать аутореактивные ТМ7-клетки. Кроме того, недостаточный клиренс апоптотических телец ввиду генетических дефектов иммунной системы, например дефицита комплемента, может приводить к накоплению ядерного материала и выработке антинуклеарных антител;
7) многие патогены вызывают изменения в экспрессии специфических малых некодирую-щих РНК (микроРНК). Аномальные микроРНК способны нарушать адаптивный иммунитет, вызывая дисфункцию В- и Т-клеток. Измененное количество микроРНК в ряде случаев ингибиру-ет ДНК-метилтрансферазы, что приводит к гипо-метилированию нуклеотидных остатков и эпигенетической активации генов, ассоциированных с аутоиммунитетом и участвующих в патогенезе СКВ: CD70, CD11a и CD40L.
Вирусы как возбудители СКВ
Вирус Эпштейна-Барр. Положительная связь между инфекцией ВЭБ и СКВ была обнаружена еще в 1971 г. [15]. Данные первого систематического обзора 25 исследований случай-контроль подтвердили связь между СКВ и серопози-тивностью по различным антителам к ВЭБ [16]. Авторы обнаружили более частую распространенность в крови антительных иммуноглобулинов G (IgG) к вирусному капсидному антигену (virus capsid antigen, VCA) по сравнению с контрольной группой (отношение рисков (ОР) 2,08; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,15-3,76). В метаанализах также была выявлена сильная связь между IgG-антителами к EA (ранние антигены) и СКВ (ОР 5,76; 95% ДИ 3,00-11,06) и между анти-VCA-IgA и СКВ (ОР 5,05; 95% ДИ 1,95-13,13). Однако некоторые авторы предполагали, что увеличение количества антител при СКВ может быть вызвано общей иммунной гиперреактивностью при этом заболевании, а не каким-либо специфическим свойством ВЭБ. Считалось, что лучше всего прояснить этот вопрос можно на уровне ДНК [5]. Систематический обзор подтвердил гипотезу о том, что предшествующая инфекция ВЭБ является важным фактором развития СКВ, о чем свидетельствует значительная связь между частотой ДНК-положительных результатов на ВЭБ и СКВ (ОР 3,86; 95% ДИ 1,52-9,83) [6].
Парвовирус B19. Клинические и серологические проявления инфекции парвовируса B19 и СКВ схожи [11, 17]. Острая инфекция парвови-руса B19 может запускать выработку цитокинов и аутоантител, которые также присутствуют в сыворотке у пациентов с СКВ, таких, например, как ревматоидный фактор, антинуклеарные и антифосфолипидные антитела [18]. По мнению некоторых авторов, продукция этих антител может вызывать временный аутоиммунитет. Однако, вызывает ли парвовирус B19 СКВ или усугубляет ее клинические характеристики в качестве адъюванта аутоиммунитета, достоверно не известно [3]. Одни авторы сообщали, что пациенты
с острой парвовирусной инфекцией и высокими титрами антинуклеарных антител имеют высокий риск развития СКВ [19]. Другие исследователи, напротив, не обнаружили связи между инфекционным процессом парвовируса B19 и долгосрочным воспалительным заболеванием суставов [20].
Эндогенные ретровирусы человека были интегрированы в геном человека примерно 30-40 млн. лет назад, а ERS (эндогенная ретро-вирусная последовательность) кодирует аутоан-тигены, которые способствуют нарушению иммунологической толерантности [21]. Было обнаружено, что эндогенная последовательность, связанная с HRES-1 (лимфотропный вирус человека 1-го типа), влияет на развитие СКВ [22]. Экспрессия матричной РНК (мРНК) клона 4-1 HERV-E была выше в CD4+ Т-клетках пациентов с СКВ по сравнению с клетками здорового контроля. Кроме того, уровень экспрессии мРНК клона 4-1 HERV-E положительно коррелировал с активностью СКВ [23].
Цитомегаловирус. Как и ВЭБ, ЦМВ принадлежит к семейству Herpesviridae и считается провоцирующим фактором СКВ, о чем свидетельствует обнаружение ДНК ЦМВ и высоких уровней анти-ЦМВ-IgM в сыворотке крови у пациентов с начальными симптомами или обострением заболевания [3, 5]. Так, в описании клинического наблюдения СКВ у 12-летней пациентки сообщается о высоких уровнях анти-ЦМВ-IgG, сигнализирующих о предыдущей инфекции, наряду с высокой концентрацией белка pp65 ЦМВ, что указывает на активную инфекцию, однако авторы не смогли установить, была ли эта инфекция потенциальным триггером СКВ [24]. Еще в одном исследовании продемонстрированы значительно повышенные уровни антител, специфичных к pp52 ЦМВ (белку, необходимому для литического цикла репликации вируса), у пациентов с СКВ по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Это позволяет предположить, что ЦМВ способствует развитию СКВ, но необходимы дальнейшие исследования для оценки корреляции между повышенным уровнем антител к ранним антигенам ЦМВ и активностью или ремиссией заболевания [25].
Бактерии как возбудители СКВ
Бактерии также участвуют в патогенезе СКВ через активацию иммунной системы, например липополисахаридами или нуклеиновыми кислотами. Патоген-ассоциированные молекулярные структуры на поверхности бактерий связываются с TLR (Toll-подобные рецепторы) на АПК, B- и
(а)
Экзогенные антигены
Аутоантигены
(б)
Собственные
молекулы ' - • •
Чужие молекулы
Рис. 2. Возможные защитные механизмы инфекционных агентов при СКВ: а - антигенная конкуренция; б - вовлечение Т-регуляторных клеток (Treg-клетка) [14].
Т-лимфоцитах, индуцируя секрецию провоспа-лительных цитокинов и выработку антител. Кроме того, при повреждении тканей бактериями образуются ядерные компоненты, которые могут действовать как аутоантигены [26].
Холерный вибрион. Обнаружено, что высвобождение холерного токсина В холерным вибрионом вызывает образование аутоантител и способствует развитию гломерулонефрита у мышей, склонных к СКВ, за счет усиления агрегации липидных рафтов в Т-клетках [27].
Бактериальные амилоиды. Многие бактерии используют биопленки как укрытие от иммунной системы хозяина. Недавние исследования показали, что молекулы, используемые бактериями для увеличения стабильности биопленки, такие как комплекс амилоид-ДНК, способны вызывать аутоиммунные реакции [28]. В одном из исследований было обнаружено, что амилоидные волокна Керли обладают способностью связывать внеклеточную ДНК хозяина [29]. Кроме того, у мышей, как предрасположенных, так и не предрасположенных к СКВ, после инъекций комплекса ДНК-волокна Керли был получен положительный результат теста на антинуклеар-ные антитела в течение 2 нед после воздействия, в то время как у мышей, которым вводили плацебо, не было положительного результата на СКВ. Эти находки поднимают вопрос о том, могут ли продуцирующие биопленки бактерии в нашем микробиоме также связывать внеклеточную ДНК хозяина в комплексы с волокнами Кер-ли и вызывать аутоиммунитет [30].
Возможные эффекты инфекционных агентов, препятствующие развитию СКВ
Заражение некоторыми паразитами или бактериями может предотвращать развитие аутоиммунных и аллергических заболеваний [31, 32]. На сегодняшний день рассматривается несколько потенциальных защитных механизмов инфекционных агентов (рис. 2) [14]:
1) антигенная конкуренция приводит к снижению ответа на аутоантигены;
2) подавление иммунного ответа хозяина на собственные или чужеродные молекулы Т-регуляторными лимфоцитами.
Результаты некоторых исследований подтвердили, что инфекционные агенты могут играть защитную роль при СКВ. У мышей, склонных к СКВ, стойкая инфекция вирусом, повышающим уровень лактатдегидрогеназы, приводила к снижению уровня аутоантител и защите от нефрита [33]. Было выявлено, что иммунный ответ, вызванный малярийной инфекцией (Plasmodium falciparum), обеспечивает защиту от развития СКВ, поскольку ген, связанный с защитой от малярии, является чувствительным к СКВ [34]. Малярийная паразитарная инфекция у мышей с СКВ контролировала аутореактивность В-клеток и обеспечивала защиту от гистопатологических изменений и увеличения тяжести СКВ [35]. Инфекция Toxoplasma gondii играла защитную роль в предотвращении развития аутоиммунного заболевания почек у мышей, склонных к СКВ [36]. Гли-копротеин, секретируемый паразитическими гельминтами, предотвращал нефрит у мышей с СКВ за счет снижения продукции антинуклеар-ных антител и замедления отложения иммунных комплексов [37]. Серонегативность Helicobacter pylori была связана с развитием СКВ у аф-роамериканок [38]. В некоторых исследованиях распространенность инфекции вируса гепатита B (HBV) у пациентов с СКВ была ниже, чем в контрольной группе без СКВ, это позволяет предположить, что СКВ является протективным фактором от инфекции HBV, но конкретный защитный механизм не изучен [39].
Наиболее распространенные инфекции, для которых уязвимы пациенты с СКВ
Инфекции часто встречаются при СКВ и составляют от 25 до 50% в структуре причин общей смертности [40]. У половины пациентов с СКВ наблюдается тяжелое течение инфекционных осложнений, при которых более 20% составляют госпитальные случаи [41]. Факторы, связанные с повышенным риском развития оппортунистиче-
ской инфекции, включают высокую активность заболевания, нарушение иммунной регуляции, лекарственный иммунодефицит и органную недостаточность [42]. В таблице приведены наиболее частые возбудители и очаги инфекции у пациентов с СКВ.
Бактериальные инфекции. Большинство зарегистрированных инфекций у пациентов с СКВ являются бактериальными [44]. Возбудители инфекций у пациентов с СКВ, даже у тех, кто принимает иммунодепрессанты, те же, что и в общей популяции [3]. Streptococcus pneumoniae является частой причиной респираторной инфекции. Staphylococcus aureus вызывает инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, а также бактериемию. Escherichia coli - наиболее частая причина инфекции мочевыводящих путей, Klebsiella и Pseudomonas spp. также вызывают инфекции мочевыводящих путей [45]. Установлено, что E. coli, S. aureus и Salmonella spp. вызывают бактериемию у пациентов с СКВ [46]. Причем СКВ часто является специфичным фактором развития сальмонеллезной бактериемии [47].
Вирусные инфекции. Вирус ветряной оспы наиболее часто встречается у пациентов с СКВ и может перерастать в опоясывающий герпес [48]. Эпидемиология инфекции опоясывающего герпеса описана на примере бразильской когорты пациентов с СКВ (n = 51). У большинства из них имело место типичное дерматомное распределение поражения и был достигнут хороший ответ на обычное противовирусное лечение, однако наблюдались рецидивы и бактериальные суперинфекции. Кроме того, было определено, что основным триггером указанной вирусной инфекции при СКВ является терапия, особенно одновременный прием глюкокортикостероидов (ГКС) и иммунодепрессантов, а не активность заболевания [49].
У пациентов с СКВ описана высокая частота ЦМВ-инфекций, нередко с тяжелыми и атипичными проявлениями [50]. Цитомегаловирусная инфекция может проявляться как специфические ретинит, колит или пневмонит у пациентов с СКВ и способна приводить к системному воспалению, имитирующему обострение СКВ [51].
У женщин с СКВ отмечается как высокая распространенность инфекций, вызванных вирусами папилломы человека, так и повышенный риск плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки. У пациентов с СКВ было зарегистрировано 3-кратное увеличение распространенности патологического результата мазка по Папаниколау по сравнению со здоровыми лицами из контрольной группы [52].
Наиболее распространенные инфекции у пациентов с СКВ
[43]
Локализация Возбудитель
Бактериальная инфекция
Дыхательные пути Streptococcus pneumoniae Mycobacterium tuberculosis
Мочевыводящие пути Escherichia coli Klebsiella spp. Pseudomonas spp.
Кожа и мягкие ткани Staphylococcus aureus
Бактериемия/сепсис Escherichia coli Staphylococcus aureus Salmonella spp.
Вирусная инфекция
Кожа Herpes zoster
Дыхательные пути Cytomegalovirus
Желудочно-кишечный тракт Cytomegalovirus
Центральная нервная система Cytomegalovirus
Шейка матки Human papillomavirus
Грибковая инфекция
Верхние отделы желудочно-кишечного тракта Candida spp.
Мочеполовые пути Candida spp.
Дыхательные пути Pneumocystis jirovecii Cryptococcus neoformans
Центральная нервная система Cryptococcus neoformans
Грибковые инфекции. Оппортунистические грибковые инфекции в основном вызываются Candida spp., P. jirovecii и C. neoformans. Инфекции, вызываемые Candida spp., в основном Candida albicans, обычно поражают верхние отделы желудочно-кишечного тракта (слизистую оболочку полости рта и пищевода) и мочеполовые пути [53]. Пневмония, вызванная P. jirovecii, хотя и встречается редко, но является серьезным осложнением с высоким уровнем летальности. Cryptococcus neoformans был наиболее частым возбудителем инвазивных грибковых инфекций у 15 пациентов с СКВ из тайваньской серии наблюдений. Самым частым их проявлением был менингит, за ним следовала пневмония. Почти половина пациентов умерли в результате инфекционного осложнения. Активность СКВ, а также лечение преднизоном до или после постановки диагноза были прямо пропорционально связаны со смертностью [54].
Туберкулез. Взаимодействие между СКВ и ТБ является сложным, поскольку одно из этих заболеваний, по-видимому, служит фактором риска развития другого [54]. В сыворотке крови больных ТБ были обнаружены антинуклеарные антитела и ревматоидный фактор, а лечение ТБ (особенно изониазидом) вызывало волчаночно-подобное заболевание и обострение СКВ [3]. При
анализе базы данных исследований национального медицинского страхования Тайваня было выявлено, что, после учета других факторов риска, пациенты с ТБ имели повышенный риск развития СКВ (ОР 2,11; 95% ДИ 1,49-3,00) по сравнению с контрольной группой. Авторы также отметили, что частота предшествующей инфекции ТБ была выше у пациентов с СКВ (1,8%) в сравнении с общей популяцией (0,9%; р < 0,0001) [55]. Механизм, лежащий в основе этой связи, четко не определен и требует дальнейшего изучения, учитывая высокую распространенность ТБ во всем мире. Также в некоторых исследованиях сообщалось о приеме высоких доз преднизолона как факторе риска ТБ, в то время как в других работах предполагалось, что основной его причиной является активность СКВ [55-57]. В исследовании 2018 г. было обнаружено, что кумулятивная доза преднизолона >3,0 г в течение года независимо от активности СКВ связана с развитием ТБ [58].
Новая коронавирусная инфекция СОУГО-19. Врожденные и адаптивные иммунологические нарушения, преобладающие при СКВ, могут повышать восприимчивость к COVID-19, приводить к длительному выделению вируса или предрасполагать к более тяжелому течению заболевания [59]. У пациентов с СКВ, инфицированных SARS-CoV-2, основные дефекты метилирования ДНК, потенциально усугубляемые окислительным стрессом, могут повышать экспрессию ан-гиотензинпревращающего фермента 2-го типа и усиливать виремию [60]. Генетически детерминированное эндогенное повышение уровня интерферона-а, характерное для СКВ, может усиливать защиту на ранних этапах инфекции SARS-CoV-2 [61]. Тем не менее влияние SARS-CoV-2 на активность СКВ остается в значительной степени неизвестным. В ходе телемедицинского обследования 126 итальянских пациентов с СКВ было зарегистрировано 12 случаев подтвержденного или подозреваемого COVID-19. Симптомы оставались легкими или умеренными (за исключением 1 случая госпитализации в отделение интенсивной терапии), при этом подтвержденная частота встречаемости COVID-19 (2,5%) была повышенной в сравнении с общей популяцией [62]. Заболеваемость COVID-19 была низкой у 225 опрошенных пациентов с СКВ из Бельгии, при этом было зарегистрировано 18 случаев инфекции (5 подтвержденных), в 2 из которых потребовалась госпитализация [63]. В отличие от этих сообщений более тяжелое клиническое течение заболевания было описано во французской серии наблюдений, включавшей 17 больных СКВ с подтвержденным COVID-19.
В этой когорте 14 пациентов (82%) были госпитализированы, из них 7 больных (41%) находились в отделении интенсивной терапии и 2 (14%) умерли [64]. У всех пациентов, кроме одного, отмечалась низкая активность СКВ, но имелись сопутствующие заболевания, такие как ожирение (у 10 пациентов) и хронические заболевания почек (у 8 пациентов).
Глюкокортикостероиды широко применяются для лечения СКВ. Во время пандемии COVID-19 высказывались опасения по поводу назначения ГКС, повышающих риск и тяжесть течения COVID-19 за счет их широкого иммуносу-прессивного действия и продления выделения вируса [65]. Помимо серии наблюдений, включавшей 18 пациентов с подтвержденным или подозреваемым COVID-19, у которых доза предни-золона была связана с вероятностью положительного результата в тесте с полимеразной цепной реакцией на SARS-CoV-2 [63], в остальных исследованиях данные по СКВ ограничены. Тем не менее у пациентов с ревматическими заболеваниями (14% случаев СКВ) с COVID-19 из регистра Глобального ревматологического альянса дозы преднизолона >10 мг/сут были ассоциированы с более высокими шансами госпитализации (отношение шансов 2,05; 95% ДИ 1,06-3,96)
[66]. В ряде исследований изучалась связь приема традиционных синтетических базисных противовоспалительных препаратов (сБПВП) и тяжелого течения COVID-19 при СКВ и других им-муновоспалительных ревматических заболеваниях. Ни у кого из 41 пациента с СКВ и подтвержденным COVID-19 из Нью-Йорка использование иммунодепрессантов (комбинация традиционных сБПВП и биологических препаратов) не было связано с риском госпитализации
[67]. В серии наблюдений, включавшей 18 пациентов с СКВ из Нью-Йорка с подтвержденным или предполагаемым COVID-19, прием иммуно-депрессантов до госпитализации, по-видимому, не влиял на тяжесть инфекции [68]. Хотя данные по-прежнему ограничены, что не позволяет сделать выводы о конкретных агентах, до сих пор не выявлено связи между приемом иммунодепрес-сантов и тяжелым течением COVID-19, за исключением, вероятно, ГКС [69]. В целом, как краткосрочное, так и долгосрочное влияние COVID-19 на СКВ еще предстоит изучить.
Обсуждение
Инфекция является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности при СКВ. Чаще всего встречаются бактериальные инфекции, за ними следуют вирусные и грибковые инфекции. Согласно данным литературы, возбудителями,
наиболее часто ассоциированными с риском развития СКВ, являются вирусы, в частности HERV, ВЭБ, парвовирус B19, ЦМВ, и некоторые бактериальные компоненты, которые также могут запускать активацию иммунной системы. Кроме того, некоторые патогены, такие как T. gondii, Plasmodium и H. pylori, могут играть роль в предотвращении аутоиммунного воспаления. Недавние открытия, связанные с механизмами развития СКВ, индуцируемыми инфекционным процессом, включают молекулярную мимикрию, распространение эпитопа, продукцию суперантигена, активацию в присутствии свидетеля, стойкую вирусную инфекцию, измененный апоптоз и/или дефицит клиренса апоптоти-ческих фрагментов и эпигенетические изменения (например, гипометилирование ДНК при изменении количества микроРНК). Молекулярные и эпидемиологические данные позволяют предположить, что ТБ может быть вовлечен в патогенез СКВ, он чаще встречается у пациентов с СКВ и, следовательно, считается фактором риска ее развития. Ограниченность эпидемиологических данных, доступных на сегодняшний день, не позволяет оценить риск и тяжесть течения COVID-19 у пациентов с СКВ. За исключением ГКС, использование некоторых иммуносупрес-сивных препаратов пациентами с СКВ, по-видимому, не увеличивает риск их заражения SARS-CoV-2, однако необходимы более всесторонние исследования.
Заключение
Таким образом, взаимодействие между инфекциями и СКВ многогранно. В исследованиях продемонстрирована четкая связь инфекционных процессов, особенно вызванных вирусами, с началом развития СКВ. Кроме того, некоторые патогены могут играть роль в предотвращении аутоиммунного воспаления. Иммунная дисфункция при этом заболевании способствует высокой восприимчивости к инфекциям, что повышает вероятность летального исхода от инфекционных осложнений в данной группе пациентов. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения этиологии СКВ и установления задействованных молекулярных механизмов для разработки новых профилактических подходов и методов ведения таких пациентов.
Список литературы
1. Zandman-Goddard G, Shoenfeld Y. Infections and SLE. Autoimmunity 2005 Nov;38(7):473-85.
2. Bouza E, Moya JGL, Muñoz P. Infections in systemic lupus
erythematosus and rheumatoid arthritis. Infectious Diseases
Clinics of North America 2001 Jun;15(2):335-61, vii.
3. Doaty S, Agrawal H, Bauer E, Furst DE. Infection and lupus: which causes which? Current Rheumatology Reports 2016 Mar;18(3):13.
4. Pasoto SG, Ribeiro ACM, Bonfa E. Update on infections and vaccinations in systemic lupus erythematosus and Sjogren's syndrome. Current Opinion in Rheumatology 2014 Sep;26(5):528-37.
5. Esposito S, Bosis S, Semino M, Rigante D. Infections and systemic lupus erythematosus. European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases 2014 Sep;33(9):1467-75.
6. Li ZX, Zeng S, Wu HX, Zhou Y. The risk of systemic lupus erythematosus associated with Epstein-Barr virus infection: a systematic review and meta-analysis. Clinical and Experimental Medicine 2019 Feb;19(1):23-36.
7. Valencia Pacheco G, Nakazawa Ueji YE, Rodríguez Dzul EA, Angulo Ramírez AV, López Villanueva RF, Quintal Ortíz IG, Rosado Paredes EP. Serological and molecular analysis of parvovirus B19 infection in Mayan women with systemic lupus erythematosus in Mexico. Colombia Médica (Cali, Colombia)
2017 Sep;48(3):105-12.
8. Pisetsky DS. Role of Epstein-Barr virus infection in SLE: gene-environment interactions at the molecular level. Annals of the Rheumatic Diseases 2018 Sep;77(9):1249-50.
9. Skare TL, Dagostini JS, Zanardi PI, Nisihara RM. Infections and systemic lupus erythematosus. Einstein (Sao Paulo, Brazil) 2016 Jan;14(1):47-51.
10. Seyyed Mousavi MN, Mehramuz B, Sadeghi J, Alizadeh N, Oskouee MA, Kafil HS. The pathogenesis of Staphylococcus aureus in autoimmune diseases. Microbial Pathogenesis 2017 Oct;111:503-7.
11. Rigante D, Esposito S. Infections and systemic lupus erythe-matosus: binding or sparring partners? International Journal of Molecular Sciences 2015 Jul;16(8):17331-43.
12. Long H, Wang X, Chen Y, Wang L, Zhao M, Lu Q. Dysregu-lation of microRNAs in autoimmune diseases: pathogenesis, biomarkers and potential therapeutic targets. Cancer Letters
2018 Aug;428:90-103.
13. Rigante D, Mazzoni MB, Esposito S. The cryptic interplay between systemic lupus erythematosus and infections. Autoim-munity Reviews 2014 Feb;13(2):96-102.
14. Pan Q, Liu Z, Liao S, Ye L, Lu X, Chen X, Li Z, Li X, Xu YZ, Liu H. Current mechanistic insights into the role of infection in systemic lupus erythematosus. Biomedicine & Pharmacotherapy 2019 Sep;117:109122.
15. Evans AS, Rothfield NF, Niederman JC. Raised antibody titres to E.B. virus in systemic lupus erythematosus. The Lancet 1971 Jan;1(7691):167-8.
16. Hanlon P, Avenell A, Aucott L, Vickers MA. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and systemic lupus erythemato-sus. Arthritis Research & Therapy 2014 Jan;16(1):R3.
17. Georges E, Rihova Z, Cmejla R, Decleire PY, Langen C. Parvovirus B19 induced lupus-like syndrome with nephritis. Acta Clinica Belgica 2016 Dec;71(6):423-5.
18. Page C, François C, Goëb V, Duverlie G. Human parvovirus B19 and autoimmune diseases. Review of the literature and pathophysiological hypotheses. Journal of Clinical Virology 2015 Nov;72:69-74.
19. Hession MT, Shiu-Chung AU, Gottlieb AB. Parvovirus B19-as-sociated systemic lupus erythematosus: clinical mimicry or autoimmune induction? The Journal of Rheumatology 2010 Nov;37(11):2430-2.
20. Speyer I, Breedveld FC, Dijkmans BA. Human parvovirus B19 infection is not followed by inflammatory joint disease during long term follow-up. A retrospective study of 54 patients. Clinical and Experimental Rheumatology 1998 Sep-Oct;16(5):576-8.
21. Tugnet N, Rylance P, Roden D, Trela M, Nelson P. Human endogenous retroviruses (HERVs) and autoimmune rheumatic disease: is there a link? The Open Rheumatology Journal 2013 Mar;7(1):13-21.
22. Pullmann R, Bonilla E, Phillips PE, Middleton FA, Perl A. Haplotypes of the HRES-1 endogenous retrovirus are associated with development and disease manifestations of systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism 2008 Feb;58(2):532-40.
23. Wu Z, Mei X, Zhao D, Sun Y, Song J, Pan W, Shi W. DNA methylation modulates HERV-E expression in CD4+ T cells from systemic lupus erythematosus patients. Journal of Der-matological Science 2015 Feb;77(2):110-6.
24. Yamazaki S, Endo A, Iso T, Abe S, Aoyagi Y, Suzuki M, Fu-jii T, Haruna H, Ohtsuka Y, Shimizu T. Cytomegalovirus as a potential trigger for systemic lupus erythematosus: a case report. BMC Research Notes 2015 Sep;8:487.
25. Rasmussen N, Draborg A, Nielsen C, Jacobsen S, Houen G. Antibodies to early EBV, CMV, and HHV6 antigens in systemic lupus erythematosus patients. Scandinavian Journal of Rheumatology 2015;44(2):143-9.
26. Illescas-Montes R, Corona-Castro CC, Melguizo-Rodriguez L, Ruiz C, Costela-Ruiz VJ. Infectious processes and systemic lupus erythematosus. Immunology 2019 Nov;158(3):153-60.
27. Deng GM, Tsokos GC. Cholera toxin B accelerates disease progression in lupus-prone mice by promoting lipid raft aggregation. The Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 2008 Sep;181(6):4019-26.
28. Nicastro L, Tukel Q. Bacterial amyloids: the link between bacterial infections and autoimmunity. Trends in Microbiology 2019 Nov;27(11):954.
29. Gallo PM, Rapsinski GJ, Wilson RP, Oppong GO, Sriram U, Goulian M, Buttaro B, Caricchio R, Gallucci S, Tukel Q. Amyloid-DNA composites of bacterial biofilms stimulate autoimmunity. Immunity 2015 Jun;42(6):1171-84.
30. Spaulding CN, Dodson KW, Chapman MR, Hultgren SJ. Fueling the fire with fibers: bacterial amyloids promote inflammatory disorders. Cell Host & Microbe 2015 Jul;18(1):1-2.
31. Versini M, Jeandel PY, Bashi T, Bizzaro G, Blank M, Shoen-feld Y. Unraveling the Hygiene Hypothesis of helminthes and autoimmunity: origins, pathophysiology, and clinical applications. BMC Medicine 2015 Apr;13(1):81.
32. Weinstock JV. Autoimmunity: the worm returns. Nature 2012 Nov;491(7423):183-5.
33. Oldstone MBA, Dixon FJ. Inhibition of antibodies to nuclear antigen and to DNA in New Zealand mice infected with lactate dehydrogenase virus. Science 1972 Feb;175(4023):784-6.
34. Willcocks LC, Carr EJ, Niederer HA, Rayner TF, Williams TN, Yang W, Scott AJ, Urban BC, Peshu N, Vyse TJ, Lau YL, Lyons PA, Smith KGC. A defunctioning polymorphism in FCGR2B is associated with protection against malaria but susceptibility to systemic lupus erythematosus. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA 2010 Apr;107(17):7881-5.
35. Badr G, Sayed A, Abdel-Maksoud MA, Mohamed AO, El-Amir A, Abdel-Ghaffar FA, Al-Quraishy S, Mahmoud MH. Infection of female BWF1 lupus mice with malaria parasite attenuates B cell autoreactivity by modulating the CXCL12/CXCR4 axis and its downstream signals PI3K/AKT, NFkB and ERK. PLoS One 2015 Apr;10(4):e0125340.
36. Chen M, Aosai F, Norose K, Mun HS, Ishikura H, Hirose S, Piao LX, Fang H, Yano A. Toxoplasma gondii infection inhibits the development of lupus-like syndrome in autoimmune (New Zealand Black x New Zealand White) F1 mice. International Immunology 2004 Jul;16(7):937-46.
37. Rodgers DT, McGrath MA, Pineda MA, Al-Riyami L, Rzepec-ka J, Lumb F, Harnett W, Harnett MM. The parasitic worm product ES-62 targets myeloid differentiation factor 88-de-pendent effector mechanisms to suppress antinuclear antibody production and proteinuria in MRL/lpr mice. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.) 2015 Apr;67(4):1023-35.
38. Sawalha AH, Schmid WR, Binder SR, Bacino DK, Harley JB. Association between systemic lupus erythematosus and Helicobacter pylori seronegativity. The Journal of Rheumatology 2004 Aug;31(8):1546-50.
39. Zhao J, Qiu M, Li M, Lu C, Gu J. Low prevalence of hepatitis B virus infection in patients with systemic lupus erythematosus in southern China. Rheumatology International 2010 Nov;30(12):1565-70.
40. Wang Z, Wang Y, Zhu R, Tian X, Xu D, Wang Q, Wu C, Zhang S, Zhao J, Zhao Y, Li M, Zeng X. Long-term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China: a systemic review of observational studies. Medicine 2015 May;94(17):e794.
41. Goldblatt F, Chambers S, Rahman A, Isenberg DA. Serious infections in British patients with systemic lupus erythematosus: hospitalisations and mortality. Lupus 2009 Jul;18(8):682-9.
42. Singh BK, Singh S. Systemic lupus erythematosus and infections. Reumatismo 2020 Nov;72(3):154-69.
43. Danza A, Ruiz-Irastorza G. Infection risk in systemic lupus erythematosus patients: susceptibility factors and preventive strategies. Lupus 2013 Oct;22(12):1286-94.
44. Feldman CH, Hiraki LT, Winkelmayer WC, Marty FM, Franklin JM, Kim SC, Costenbader KH. Serious infections among adult Medicaid beneficiaries with systemic lupus erythemato-sus and lupus nephritis. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.) 2015 Jun;67(6):1577-85.
45. Jung JY, Suh CH. Infection in systemic lupus erythematosus, similarities, and differences with lupus flare. The Korean Journal of Internal Medicine 2017 May;32(3):429-38.
46. Marcos M, Fernández C, Soriano Ä, Marco F, Martínez JA, Almela M, Cervera R, Mensa J, Espinosa G. Epidemiology and clinical outcomes of bloodstream infections among lupus patients. Lupus 2011 Aug;20(9):965-71.
47. Abramson S, Kramer SB, Radin A, Holzman R. Salmonella bacteremia in systemic lupus erythematosus. Eight-year experience at a municipal hospital. Arthritis and Rheumatism 1985 Jan;28(1):75-9.
48. Gladman DD, Hussain F, Iban D, Urowitz MB. The nature and outcome of infection in systemic lupus erythematosus. Lupus 2002;11(4):234-9.
49. Borba EF, Ribeiro ACM, Martin P, Costa LP, Guedes LKN, Bonfá E. Incidence, risk factors, and outcome of Herpes zoster in systemic lupus erythematosus. Journal of Clinical Rheumatology 2010 Apr;16(3):119-22.
50. Rider JR, Ollier WE, Lock RJ, Brookes ST, Pamphilon DH. Human cytomegalovirus infection and systemic lupus erythematosus. Clinical and Experimental Rheumatology 1997 Jul-Aug;15(4):405-9.
51. Ramos-Casals M, Cuadrado MJ, Alba P, Sanna G, Bri-to-Zerón P, Bertolaccini L, Babini A, Moreno A, D'Cruz D, Khamashta MA. Acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus: description of 23 cases and review of the literature. Medicine 2008 Nov;87(6):311-8.
52. Nath R, Mant C, Luxton J, Hughes G, Raju KS, Shepherd P, Cason J. High risk of human papillomavirus type 16 infections and of development of cervical squamous intraepithelial lesions in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis and Rheumatism 2007;57(4):619-25.
53. Zonana-Nacach A, Camargo-Coronel A, Yañez P, Sánchez L, Jimenez-Balderas FJ, Fraga A. Infections in outpatients with systemic lupus erythematosus: a prospective study. Lupus 2001;10(7):505-10.
54. Cuchacovich R, Gedalia A. Pathophysiology and clinical spectrum of infections in systemic lupus erythematosus. Rheumatic Disease Clinics of North America 2009 Feb;35(1):75-93.
55. Lin YC, Liang SJ, Liu YH, Hsu WH, Shih CM, Sung FC, Chen W. Tuberculosis as a risk factor for systemic lupus ery-thematosus: results of a nationwide study in Taiwan. Rheumatology International 2012 Jun;32(6):1669-73.
56. Sayarlioglu M, Inanc M, Kamali S, Cefle A, Karaman O, Gul A, Ocal L, Aral O, Konice M. Tuberculosis in Turkish patients with systemic lupus erythematosus: increased frequency of extrapulmonary localization. Lupus 2004;13(4):274-8.
57. Wang J, Pan HF, Su H, Li XP, Xu JH, Ye DQ. Tuberculosis in systemic lupus erythematosus in Chinese patients. Tropical Doctor 2009 Jul;39(3):165-7.
58. Torres-González P, Romero-Díaz J, Cervera-Hernández ME, Ocampo-Torres M, Chaires-Garza LG, Lastiri-González EA, Atisha-Fregoso Y, Bobadilla-del-Valle M, Ponce-de-León A, Sifuentes-Osornio J. Tuberculosis and systemic lupus erythe-matosus: a case-control study in Mexico City. Clinical Rheumatology 2018 Aug;37(8):2095-102.
59. Sawalha AH. Patients with lupus are not protected from COVID-19. Annals of Rheumatic Diseases 2021;80(2):e21.
60. Sawalha AH, Zhao M, Coit P, Lu Q. Epigenetic dysregulation of ACE2 and interferon-regulated genes might suggest increased COVID-19 susceptibility and severity in lupus patients. Clinical Immunology (Orlando, Fla.) 2020 Jun;215:108410.
61. Niewold TB. Interferon alpha as a primary pathogenic factor in human lupus. Journal of Interferon & Cytokine Research 2011 Dec;31(12):887-92.
62. Bozzalla Cassione E, Zanframundo G, Biglia A, Codullo V, Montecucco C, Cavagna L. COVID-19 infection in a northern-Italian cohort of systemic lupus erythematosus assessed by telemedicine. Annals of the Rheumatic Diseases 2020 Oct;79(10):1382-3.
63. Gendebien Z, von Frenckell C, Ribbens C, André B, Thys M, Gangolf M, Seidel L, Malaise MG, Malaise O. Systematic analysis of COVID-19 infection and symptoms in a systemic lupus erythematosus population: correlation with disease characteristics, hydroxychloroquine use and immunosuppressive treatments. Annals of the Rheumatic Diseases 2020 Jun;80(6):e94.
64. Mathian A, Mahevas M, Rohmer J, Roumier M, Co-hen-Aubart F, Amador-Borrero B, Barrelet A, Chauvet C, Chazal T, Delahousse M, Devaux M, Euvrard R, Fadlallah J, Florens N, Haroche J, Hié M, Juillard L, Lhote R, Maillet T, Richard-Colmant G, Palluy JB, Pha M, Perard L, Remy P, Rivière E, Sène D, Sève P, Morélot-Panzini C, Viallard JF, Vi-rot JS, Benameur N, Zahr N, Yssel H, Godeau B, Amoura Z.
Clinical course of Coronavirus disease 2019 (COVID-19) in a series of 17 patients with systemic lupus erythematosus under long-term treatment with hydroxychloroquine. Annals of the Rheumatic Diseases 2020 Jun;79(6):837-9.
65. Xu K, Chen Y, Yuan J, Yi P, Ding C, Wu W, Li Y, Ni Q, Zou R, Li X, Xu M, Zhang Y, Zhao H, Zhang X, Yu L, Su J, Lang G, Liu J, Wu X, Guo Y, Tao J, Shi D, Yu L, Cao Q, Ruan B, Liu L, Wang Z, Xu Y, Liu Y, Sheng J, Li L. Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Clinical Infectious Diseases 2020 Jul;71(15):799-806.
66. Gianfrancesco M, Hyrich KL, Al-Adely S, Carmona L, Danila MI, Gossec L, Izadi Z, Jacobsohn L, Katz P, Law-son-Tovey S, Mateus EF, Rush S, Schmajuk G, Simard J, Strangfeld A, Trupin L, Wysham KD, Bhana S, Costello W, Grainger R, Hausmann JS, Liew JW, Sirotich E, Sufka P, Wallace ZS, Yazdany J, Machado PM, Robinson PC; COVID-19 Global Rheumatology Alliance. Characteristics associated with hospitalisation for COVID-19 in people with rheumatic disease: data from the COVID-19 Global Rheumatology Alliance physician-reported registry. Annals of the Rheumatic Diseases 2020;79(7):859-66.
67. Fernandez-Ruiz R, Masson M, Kim MY, Myers B, Haber-man RH, Castillo R, Scher JU, Guttmann A, Carlucci PM, Deo-naraine KK, Golpanian M, Robins K, Chang M, Belmont HM, Buyon JP, Blazer AD, Saxena A, Izmirly PM. Leveraging the United States epicenter to provide insights on COVID-19 in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis & Rheumatology (Hoboken, N.J.) 2020;72(12):1971-80.
68. Gartshteyn Y, Askanase AD, Schmidt NM, Bernstein EJ, Khalili L, Drolet R, Broderick RJ, Geraldino-Pardilla L, Ka-poor T. COVID-19 and systemic lupus erythematosus: a case series. The Lancet. Rheumatology 2020 Aug;2(8):e452-4.
69. Fung M, Babik JM. COVID-19 in immunocompromised hosts: what we know so far. Clinical Infectious Diseases 2021 Jan;72(2):340-50.
Systemic Lupus Erythematosus and Infections
O.A. Georginova, P.N. Astashkevich, and T.N. Krasnova
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease with a wide range of clinical manifestations. The etio-pathogenesis of the disease has not yet been fully elucidated. Environmental and genetic factors contribute to the onset and progression of the disease. Recently, there is increasing evidence that infectious agents may play a key role in the development of SLE. In this review the authors discuss the roles of Epstein-Barr virus, parvovirus B19, human endogenous retroviruses, cytomegalovirus, and some bacteria in the induction of autoimmunity and provide the mechanisms underlying the involvement of infectious agents in the pathogenesis of SLE. In addition, infectious agents that prevent autoimmune inflammation are considered. In conclusion, infections are the leading cause of both SLE morbidity and SLE mortality. Bacterial opportunistic infections are the most common in patients with SLE, while viral and fungal complications of the disease are not so frequent. Factors associated with an increased risk of infectious SLE complication include: high disease activity, immune dysregulation, drug-induced immunodeficiency, and organ failure. Limited epidemiological data do not allow assessing the risk and severity of COVID-19 in patients with SLE.
Key words: systemic lupus erythematosus, infections, mechanism, autoimmunity.
