CC BY
101
иыживаемости больных СКВ, которые ьыли представлены на о-' ой Европейской конференции по СКВ в марте 2005г. Так, если в 50-60-ые годы двадцатого столетия 5-летняя выживаемость больных составляла 50-60%, то к 2000-му году 10-летняя выживаемость достигла 80-90%. Причины, обусловившие улучшение этого важнейшего показателя, по мнению Б.Магш кроются в совершенствовании терапии больных СКВ глюкокортикоидами и циклофосфаиом, применении антигипертензивных средств и даже диализа. Улучшению контроля над болезнью в последние годы могли способствовать и ранняя диагностика заболевания, в том числе хронических вариантов и маломаннфестных форм СКВ, и, как следствие этого, раннее назначение адекватного лечения.
Отсюда логичным представляется предположение, что улучшение прогноза при СКВ не могло не отразиться на течении и исходах беременности у больных женщин.
Следует отметить, что проблема СКВ и беременности мно-гопланова и по существу предполагает рассмотрение нескольких вопросов:
1. Влияние беременности на течение (обострение) СКВ;
2. Влияние СКВ на течение гестационного процесса и родов, исходы беременности;
3. Развитие плода и новорожденного при беременности на фоне СКВ.
Естественно, что все аспекты проблемы СКВ и беременности в одном литературном обзоре осветить не представляется возможным, поэтому в данной публикации будет рассмотрено, лишь влияние беременности на активность СКВ, а затем - исходы беременности при СКВ с нефритом и антифосфолипидным синдромом (АФС) как наиболее прогностически неблагоприятных вариантах заболевания.
При этом данные литературы будут проанализированы с учетом времени их публикаций.
Адрес: 115522, Москва, Каширское ш.,д.34 А. ГУ Институт ревматологии РАМН Тел. 1И-44-52.
>РЫ
:наЯ ВОЛЧАНКА
;нность
миева, З.С. Алекберова логии РАМН, Москва
I. Влияние беременности на активность СКВ
Долгое время существовало мнение, что гестация и связанные с ней изменения гормонального метаболизма и иммунологического статуса могут усугублять тяжесть болезни и при этом лимитируют лечение беременной с СКВ [4,5], определяя, в свою очередь, неблагоприятный фон развития и исход беременности.
Анализ литературных данных, посвященных изучению влияния беременности на СКВ, позволил выделить 2-е основные точки зрения по этому вопросу: первая - беременность является фактором высокого риска активации заболевания и смертности для беременной с СКВ [4,6,7]. Вторая точка зрения сформировалась в более позднее время по мере накопления клинического материала и приобретения знаний о системе гомеостаза при беременности на фоне СКВ, а также совершенствования терапевтических подходов к ведению больных СКВ в период гестации. Так, в литературе 80-х годов прошлого столетия появляются публикации с результатами исследований, в которых не получено доказательств индукции беременностью активации СКВ [8,9]. В ряде случаев, напротив, отмечалось снижение активности заболевания во время беременности, и отдаленный прогноз не ухудшался даже при обострении СКВ в гестацион-ном периоде.
В литературе 90-х годов и последних лет вновь указывается на относительно высокую частоту обострений СКВ при беременности с колебаниями от 57% и более случаев и уровнем обострений от 0,06 до 0,136 пациент/мес., по данным С.С.Мок [10], и примерно 23,3% или 0,004 пациент/мес., согласно опыту госпитальной клиники Барселоны [11]. Но при этом подчеркивается, что обострения протекают без тяжелых органных поражений с симптомами так называемого малого обострения, описанного E.J. Ter Borg и соавт. [ 12], не ухудшающего в целом течения и исходов беременности. В настоящее время данные литературы о частоте обострений СКВ при беременности позволяют определить две генеральные "моды" частот: одна - 20-25% и вторая - 40-60%.
Сведения о частоте обострений СКВ в период беременности по данным литературы за последние 20 лет приведены в табл. I.
Как следует из приведенных данных, частота обострений волчаночного процесса колеблется в широких пределах (от 13 до 60% и даже 100%). Одна из многочисленных причин различий этого показателя обусловлена его оценкой на неодинаковых когортах больных с включением пациенток, у которых проявления заболевания отличаются значительным многообразием. Так, исследование группы больных с изначально тяжелыми проявлениями заболевания может тендентизировать представление об исключительно неблагоприятном влиянии беременности на больных СКВ. Напротив, хронический вариант течения заболевания без выраженных органных поражений и с отсутствием активности при зачатии определяет более низкий процент обострений СКВ при гестации и осложнений беременности. Повлиять на результат могут также: а) различия в определении понятия обострения заболевания в период гестации (в том числе - использование различных шкал активности СКВ), б) сложности разграничения симптомов обострения СКВ и симптомов беременности и ее осложнений. Отнесение отдельных физиологических изменений, происходящих в организме беременной (например: пальмарной эритемы, транзиторной эритемы лица и послеродовой алопеции), и осложнений самой беременности (нефропатии) к проявлениям обострения СКВ может приводить
Таблица I
ЛИТЕРАТУРНЫЕ ДАННЫЕ О ЧАСТОТЕ ОБОСТРЕНИЙ СКВ В ПЕРИОД БЕРЕМЕННОСТИ
Автор Год Количество %
больных беременностей обострений
Zulman J.I. et al. (13] 1980 23 24 54
Jungers P. et al. [14] 1982 21 35 26
MintzG. et al. [ 15] 1986 75 102 59
Meehan R.T. et al. [16] 19S7 18 22 22
Lockslrin M.D. [17] 1989 80 80 13-25
Nossent H.C. et al. [18] 1990 19 39 47
Petri M. et al. [7] 1991 37 40 60
Алекберова З.С. и соавт. [19] 1993 35 35 29
Derksen R.H. et al. [20] 1994 25 35 18
Lima F. et al. [21] 1995 90 108 57
Carmona F. et al. [22] 1999 46 60 28,3
Georgiou P.E. et al. [23] 2000 47 59 13,5
Cortes-Hernandez J. et al. [24] 2002 60 103 33
Волкова С.Ю. и соавт. [25] 2003 26 27 100
к пшердиагностике обострений волчаночного процесса; и, наконец, в) различия терапевтической и акушерской тактики как на этапе планирования беременности, так и в период гестации.
Следует отметить, что существовавшее ранее представление об увеличении частоты обострений СКВ в период гестации опровергается немногочисленными контролируемыми исследованиями [23,26,27], примером чему может служить исследование P.E.Georgiou и соавт. [23], где в качестве контрольной группы выступили небеременные пациентки, сопоставимые по возрасту, длительности СКВ, органным поражениям, проводимой терапии и предшествующему акушерскому анамнезу.
Поданным последних лет "низкая" активность заболевания н ее нарастание при беременности чаще всего проявляется кожнослизистым и суставным синдромами [15,18,19,28],аупаинентокс люпус-нефритом в анамнезе возможно обострение нефрита.
Тяжелые обострения СКВ в период гестации не характерны, лишь отдельные авторы [29] приводят данные, согласно которым у 10% беременных с СКВ развиваются тяжелые органные поражения при обострении заболевания при материнской смертности, равной 2-3%.
Среди факторов, которые могли бы определить риск и тяжесть обострения СКВ в период гестации, изучались: степень активности заболевания к моменту зачатия [30,31,32,33], характер органной патологии и выраженность функциональной недостаточности пораженного органа; длительность СКВ и терапия, предшествующие наступлению беременности.
D.Estes и D.L.Larson [34], рассматривая различные исходные параметры активности СКВ к моменту зачатия, отметили, что при наличии клинических и серологических признаков активности в момент зачатия риск обострения заболевания возрастает. По данным этих авторов, при наступлении беременности на фоне полной ремиссии СКВ обострение развивалось в 26% случаев, тогда как при исходно "активной" СКВ - активность пер-систировала в 37% случаев, а в 33% она нарастала. Аналогичные результаты были продемонстрированы и другими исследователями [14,27,30,31,32]. G.Bobrie и соавт. [32] описали 62%-ый и 7,4%-ный уровень обострений заболевания в течение беременности при СКВ соответственно при активном и неактивном процессе в момент зачатия. Таким образом, у пациенток с СКВ лучший момент для зачатия - период ремиссии. По нашим собственным данным [19], частота "малых" обострений СКВ в период беременности среди пациенток с низкой активностью заболевания (1 степень по классификации В.А.Насоновой, 2
балла - по БЬЕОА! 1) на момент зачатия составила 29%, тогда как при высоко-активной СКВ (3 степень по классификации В.А.Насоновой, 16-34 балла по БЬЕОА! I) обострение заболевания наблюдалось в 60% случаях, причем своевременная коррекция терапии у 9 из 10 пациенток с высокоактивной СКВ привела к снижению активности заболевания в период гестации, и случаев материнской смертности не имелось.
В свою очередь, Ь.О.Эеуое и соавт. ]33] считают, что наличие клинической ремиссии СКВ до наступления гестации не может гарантировать от обострения заболевания при беременности, и это прежде всего касается больных с волчаночным нефритом в анамнезе.
Практически однозначно всеми авторами признано, что возможность нарастания активности СКВ и ее неблагоприятного течения в ходе беременности увеличивается при имеющихся до зачатия поражениях почек, легких, сердца, центральной нервной системы. Особое внимания уделяется поражению почек и характеру патоморфологического варианта их поражения, при этом подчеркивается сложность трактовки получаемых результатов исследований в плане отнесения обнаруживаемых изменений к проявлению активности основного заболевания или к осложнениям гестацнонного процесса.
Согласно мнению О.Т.Воитрая и ,1.Е.Ва1о\у [35], частота обострения СКВ при беременности у пациенток с волчаночным нефритом повышаются с 7,4 % до 63%. Тогда как канадские исследователи не нашли различий в частоте обострений волчаночного нефрита и ухудшения функции почек у беременных и небеременных пациенток с СКВ и люпус-нефритом [36].
В исследовании М.Т.НоиБег и соавт. [31], изучивших 18 беременностей у 11 пациенток с люпус-нефритом, подчеркнуто значение активности волчаночного нефрита при наступлении гестации: активный нефрит при зачатии в 50% случаев приводил к нарастанию активности заболевания в течение беременности против 20% - среди пациенток с неактивным нефритом. Сходные результаты были получены в другом мультицентровом исследовании, проведенном ,1.Р.Нау51еи и Ю.Ьупп [30], проанализировавшем 65 беременностей у 47 пациенток с волчаночным нефритом в анамнезе: из 25 беременностей, зачатых при активном люпус-нефрите, в 48% наблюдалось обострение, тогда как при беременностях с неактивным прцессом во время зачатия обострения составили 32%. При этом следует отметить, что до сих пор нет стандартизованных критериев ремиссии люпус-нефрита. По предложению О.Т.Воитраз и .).Е.Ва1о\¥ [35] пацне-
нткам с суточной протеинурией менее 1 г, неизмененным мочевым осадком, стабильной функцией почек и нормальными уровня СЗ-комплемента в течение 6 и более месяцев можно планировать беременность.
R.T.Meehan и J.К. Dorsey [16] проследили зависимость частоты обострения СКВ при беременности от длительности заболевания и дозы глюкокортиоиднных гормонов, предшествующих наступлению беременности, и никакой зависимости не нашли. В исследованиях последних лет демонстрируется протектнвная роль аминохинолиновых препаратов в предупреждении обострения СКВ у беременных и безопасность их применения в периоды гестации и лактации [37,38,39].
Точки зрения в отношении наиболее "критических" сроков гестационного периода для обострения СКВ значительно разнятся. Одни авторы указывают на 1-й триместр или первую половину беременности [15,27], другие - на 2-ой триместр 17,24,28], по мнению третьих [40] активация СКВ может наступить в 3-ем триместре или после родов. Вероятно, можно согласиться с позицией M.LGimovsky и соавт. [4] и M.A.Kliamashta и G.R.V.Hughes [41], которые полагают, что частота обострений заболевания не связана со сроком беременности.
Среди исследованных нами больных наиболее неблагоприятными периодами гестации в отношении обострения СКВ оказались 1-й и 2-й триместры беременности, (соответственно в 48% и 33% всех случаев обострений), тогда как в 3-ем триместре чаще появлялись осложнения, обусловленные непосредственно гестацией (развитие нефропатии беременных) [19]. М.М.Шехт-ман [42], также отметивший снижение частоты обострений СКВ в 3-ем и 2-ом триместрах беременности, связывает данный факт с увеличением концентрации циркулирующих глюкокортико-идных гормонов и продолжительности их действия в материнском организме в этих периодах гестации. Причин этому нес-
ЛИТЕРАТУРА
1. Rahman F.Z., Rahman J., Ai-Suleiman S.A., Rahman M.S. Pregnancy outcome in lupus nephropathy. Obstet. Gynecol. Surv., 2004, 59, 754-755
2. Шехтман M.M. Беременность и системные заболевания соединительной ткани. Ревматол., 1985, 4, 67-69
3. Merrill J.A. Cortisone in disseminated lupus erythematosus during pregnancy. Obstet. Gynecol., 1955, 6, 637-643
4. Gimovsky M.L., Montoro M. Systemic lupus erythematosus and other connective tissue diseases in pregnance. Clin. Obstet. Gynecol., 1991, 34, 35-50
5. Lockshin M.D. Overview of lupus pregnancies. Am. J. Reprod. Immunol., 1992, 28, 181-182
6. Насонова B.A. Беременность и системная красная волчанка. В кн. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М., Медицина, 1972, 184-188
7. Petri М., Howard D., Repke J. Frequency of lupus flare in pregnancy. The Hopkins Lupus Pregnancy Center experience. Arthr. Rheum., 1991,34, 1538-1545
8. Zurier R.B., ArgyrosT.G., Umian J.D. et al. Systemic lupus erythematosus: management during pregnancy. Obstet. Gynecol., 1978,51, 178-180
9. Oviasu E., Hicks J., Cameron J.S. The outcom of pregnancy in women with lupus nephritis. Lupus, 1991, 1, 19-25
10. Мок C.C., Wong R.W.S. Pregnancy in systemic lupus erythematosus. Postgrad. Med. J., 2001, 77, 157-165
11. Cervera R., Front J., Carmona F., Balasch J. Pregnancy outcome in systemic lupus eruthematosus: good news for the new millennium. Autoimmun. Rev., 2002, 1, 354-359
12. Ter Borg E.J., Horst G., Hummel E.J. et al. Measurement of increases in anti-doublestranded DNA antibody levels as a predictor of disease exacerbation in systemic lupus erythematosus. (A long-term prospective study). Arthr. Rheum., 1990, 33, 634643
13. Zulman J.I., Tala! N., Hoffman G.S., Epstein W.V. Problems associated with the management of pregnansies in patients with systemic lupus erythematosus. J.Rheumatol., 1980, 7, 37-49
14. Jungers P., Dougados M„ Pelissier C. et al. Lupus nephropathy
колько: начало функционирования желез внутренней секреции самого плода и, в частности, его надпочечников; повышение к этому времени чувствительности коры надпочечников беременной к адреиокортикоидным гормонам; возрастание под влиянием эстрогенов продукции транскортина, связывающего кортикостероиды, что замедляет их метаболизм в организме беременной. После родов перечисленные благоприятные факторы исчезают, а одновременное начало лактации и связанная с ней гипе-рпролактинемия повышают риск обострения заболевания в первые 2-3 месяца после родоразрешения, даже если на протяжении всей беременности сохранялась устойчивая ремиссия. Так, по данным J.Col1es-Hernandez и соавт. [24], на послеродовый период приходится 51% обострений СКВ.
Известно, что беременность, роды, искусственное прерывание беременности могут совпадать с дебютом СКВ. Причем первые проявления СКВ в ходе гестации или непосредственно после ее завершения, по сообщению отдельных авторов, характеризуются бурным вовлечением в патологический процесс жизненно важных органов и сопровождаются высокой иммунно-воспалительной активностью, которая обычно при соответствующей адекватной терапии и после завершения беременности имеет тенденцию к стиханию. Вместе с тем Р.А. Са1епЬу [43] отмстил, что СКВ во время беременности может начинаться по "неуловимому" пути с симптомов, которые трудно дифференцировать с проявлениями нормальной беременности и послеродового периода.
Следовательно, данные литературы о влиянии беременности на активность СКВ свидетельствуют, что течение заболевания при беременности определяется целом рядом факторов, при этом риск его обострения ниже, если зачатие произошло в период клинико-лабораторной ремиссии - факт, который особенно важен для практики.
and pregnancy. Report of 104 cases in 36 patiens. Arch. Intern. Med., 1982, 142, 771-776
15. Mintz G, Niz J, Gutierrez G. et al. Prospective study of pregnancy in systemic lupus erythematosus. Results of a multidisciplinary approach. J.Rheumatol., 1986, 13, 732-739
16. Meehan R.T., Dorsey J.K. Pregnancy among patients with systemic lupus erythematosus receiving immunosupressive therapy. J.Rheumatol., 1987, 14, 252-258
17. Lockshin M.D. Pregnancy does not cause systemic lupus erythematosus to worse. Arthr. Rheum., 1989, 32, 665-670
18. Nossent H.C., Swaak T.J. Systemic lupus erythematosus. VI. Analisis of the interrelationship with pregnancy. J. Rheumatol., 1990, 17, 771-776
19. Алекберова 3.C., Кошелева H.M., Белицкая С.Г., Маричик Н.В. Мониторирование активности системной красной волчанки во время беременности. Тер. архив, 1994, 10,46-51
20. Derksen R.H., Bruinse H.W., de Groot P.G. et al. Pregnancy in systemic lupus erythematosus: a prospective study. Lupus, 1994,
3, 149-155
21. Lima F., Buchanan N.M., Khamashta M.A. et al. Obstetric outcome in systemic lupus erythematosus. Semin.Arthr. Rheum., 1995, 25,184-192
22. Carmona F., Font J., Cervera R. et al. Obstetrical outcome of pregnancy in patients with sistemic lupus erythematosus. A study of 60 cases. Eur.J.Obstet.Gynecol.Reprod.Biol., 1999, 83, 137142
23. Georgiou P.E., Politi E.N., Katsimbri P. et al. Outcome of lupus pregnancy: a controlled study. Rheumatology (Oxford), 2000,
39, 1014-1019
24. Cortes-Hernandez J., Ordi-Ros J., Paredes F. et al. Clinical predictors of fetal and maternal outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of 103 pregnancies. Rheumatology (Oxford), 2002, 41, 643-650
25. Волкова С.Ю., Фадиенко Г.Р., Левченко H.A. Течение и исходы гестации у больных системной красной волчанкой. Научно-практич. ревматол., 2003, 4, 19-22
26. Lockshine M.D., Reinitz Е., Druzin M.L. et al. Lupus pregnan-
су. Case-control prospective study demonstrating absence of lupus exacerbation during or after pregnancy. Am. J. Med., 1984, 77, 893-898
27. Urowitz M.B., Gladman D.D., Farewell V.T. et al. Lupus and pregnancy studies. Arthr. Rheum., 1993, 36, 1392-1397
28. Ruiz-lrastoza G., Lima F., Alves J. et al. Increased rate of lupus flare during pregnancy and the pucrperium: a prospective study of 78 pregnancies. Br.J.Rheumatol., 1996, 35, 133-138
29. Meyer O. Making pregnancy safer for patients with lupus. Joint Bone Spine, 2004,71, 178-182
30. Hayslett J.P., Lynn R.I. Effect of pregnancy in patients with lupus nephropathy. Kidney Int., 1980, 18, 207-220
31. Houser M.T., Fish A.J., Tagats G.E. et al. Pragnancy and systemic lupus erythematosus. Am. J. Obstet. Gynecol., 1980, 138, 409-413
32. Bobrie G., Liote F., Houillier P. et al. Pragnancy in lupus nephritis and related disorders. Am.J.Kidney Dis., 1987, 9, 339-343
33. Багрий А.Э., ДядыкА.И., Хоменко М.В. Системная красная волчанка и беременность. В кн. Тез. докл. ГУ Всесоюзн. съезда ревматологов. Минск, 1991, 11
34. Estes D., Larson D.L. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Clin. Obstet. Gynecol., 1965, 8, 307-321
35. Boumpas D.T., Balow J.E. Outcome criteria for lupus nephritis trails: a critical overview. Lupus, 1998, 7, 622-629
36. Tandon A., Ibanez D., Gladman D.D., Urowitz M.B. The effect of pregnancy on lupus nephritis. Arthr. Rheum., 2004, 50, 39413946
37. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al. Hydroxychloroquine (HCQ) in lupus pregnancy: double-blind and placebo-controlled study. Lupus, 2001, 10, 401-404
38. Al-HerzA., SchulzerM., Esdaile J.M. Survey ofantimalarial use in lupus pregnancy and lactation. J.Rheumatol., 2002, 29, 700706
39. Costedoat-Chalumeau N., Amoura Z., Duhahaut P. et al. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases. A Study of hundred thirty-three cases compared with a control group. Arthr. Rheum., 2003, 48, 3207-3211
40. VVfang K.L., Chan F.Y., Lee C.P.. Outcome of pregnancy in patients with systemic lupus erythematosus. A prospective study. Arch. Intern. Med., 1991, 151, 269-273
41. Khamashta M.A., Hughes G.R.V. Pregnancy in systemic lupus erythematosus. Curr. Opin. Rheumatol., 1996, 8, 424-429
42. Шехтман M.M. Диффузные болезни соединительной ткани и беременность. В кн. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М., "Триада-X", 1999, 636-653
43. Gatenby Р.А. Systemic lupus erythematosus and pregnancy. Aust.N.Z.J.Med., 1989, 19, 261-278
Поступила 15.05.05
