CC BY
70
Системная красная волчанка: фокус на волчаночный нефрит
Чиж К.А.
Белорусский государственный медицинский университет, Минск
Chyzh K.A.
Belarusian State Medical University, Minsk
Systemic lupus erythematosus: focus on lupus nephritis
Резюме. Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, протекающее с поражением многих органов и систем организма с рецидивирующим и ремитирующим течением. Поражение почек является самым частым из тяжелых проявлений СКВ, развиваясь почти у двух третей пациентов и часто прогрессируя до терминальной стадии хронической почечной недостаточности. Для выбора успешной тактики лечения с присоединением иммуносупрессивной терапии всем пациентам с волчаночным нефритом (ВН) рекомендована биопсия почки. В статье представлены современные методы диагностики, клинические проявления и подходы к лечению ВН в зависимости от морфологического класса.
Ключевые слова: системная красная волчанка, волчаночный нефрит, классификационные критерии, протеинурия, биопсия почки, индукционная фаза лечения, поддерживающая фаза лечения.
Медицинские новости. — 2020. — №7. — С. 11—17. Summary. Systemic lupus erythematosus (SLE) is a chronic autoimmune disorder of unknown etiology that involves multiple organ systems with relapsing and remitting course. Kidney damage is one of the most common severe manifestations of SLE, which develops in nearly two thirds of patients and often progresses to end-stage renal failure. A renal biopsy is recommended for all patients with lupus nephritis (LN) when choosing a successful treatment policy added by immunosuppressive therapy. The paper presents modem diagnostic methods, clinical manifestations and approaches to the treatment of LN according to its morphological class.
Keywords: systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, classification criteria, proteinuria, renal biopsy, induction phase of treatment, maintenance phase of treatment.
Meditsinskie novosti. - 2020. - N7. - P. 11-17.
Системная красная волчанка (СКВ) представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, протекающее с поражением многих органов и систем организма с рецидивирующим течением. Волчаночный нефрит (ВН) является одним из наиболее частых и тяжелых осложнений волчанки, влияющих на общий прогноз заболевания. Поражение почек, часто выступающее основной причиной смерти, отмечается почти у двух третей пациентов с СКВ [8]. Проявления ВН могут варьироваться от бессимптомных изменений в анализах мочи до быстро прогрессирующего гломерулонефрита с полулуниями и развития терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН). В мире проведено большое количество рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), доказывающих терапевтическую эффективность применения современных лекарственных средств в лечении СКВ, улучшающих исходы заболевания. При этом также учитывается токсичность применяемых лекарств. Проведенные в Европе и некоторых странах Азии исследования показали эффективность использования при ВН низких доз внутривенного циклофосфамида (ЦФ) в качестве индукционного агента с последующим назначением азатиоприна (АЗА) для поддерживающей терапии [23,
43]. Схожие результаты получены при применении микофенолата мофетила и ЦФ даже при тяжелом течении ВН, что позволяет расширить выбор клинициста при лечении таких пациентов [16].
Вместе с тем лечение СКВ весьма затратно. Согласно литературным данным, в 2015 году в США на лечение пациента с волчанкой в среднем расходовалось 33 тысячи долларов в год. При развитии ВН сумма возрастала более чем в два раза - до 71 тысячи долларов. При расчетах учитывались прямые и косвенные расходы. Прямые -касались затрат на стационарное и амбулаторное обследование и лечение, а также хирургические вмешательства, транспортировку в медицинские учреждения и т.д. К косвенным исследователи относили потерю работоспособности и инвалидность, полученные в связи с заболеванием [15].
Классификационные критерии СКВ
При установлении диагноза СКВ клинические проявления заболевания следует дополнять лабораторными (прежде всего иммунологическими) данными, а при возможности - результатами морфологического исследования почечной ткани. До недавнего времени для диагностики СКВ широко использовались классификационные критерии, предложенные Американской коллегией ревматологов (ACR) в 1982 году [50] и
впоследствии пересмотренные в 1997 году [22] (табл. 1). Несмотря на достаточно длительное применение этих критериев в клинической практике, они имели ряд недостатков, например, дублирование терминов для описания поражения кожи (высыпания в виде бабочки и фотосенсибилизация) и игнорирование других проявлений волчанки (в частности, миелит и подтверждение ВН с помощью нефроби-опсии). Для устранения этих недостатков в 2012 году Международная группа исследователей СКВ (Systemic Lupus International Collaborating Clinics -SLICC) разработала и утвердила новые классификационные критерии [40]. Согласно обновленным требованиям, для диагностики СКВ необходимо: 1)выявление у пациента не менее четырех критериев из 17, из которых по крайней мере один должен быть клиническим проявлением заболевания и один - иммунологическим, или 2) выявление ВН в сочетании с повышенными титрами антинуклеарных антител (AHA) или антител к двухцепо-чечной ДНК (дцДНК). В контрольных исследованиях классификационные критерии SLICC показали лучшую диагностическую ценность и имели большую чувствительность, хотя и меньшую специфичность по сравнению с критериями ACR [3].
Патогенез системной красной волчанки и волчаночного нефрита
Патогенез СКВ и ВН является результатом взаимодействия множества факторов, в частности генетических, эпигенетических и факторов окружающей среды. Он характеризуется потерей толерантности к собственным тканям организма, что приводит к продукции поликлональных антител, классически проявляющейся положительным тестом на АНА и морфологическим паттерном full-house, обнаруживаемым в нефро-биоптате при иммунофлуоресценции [28]. На ранней стадии заболевания система врожденного иммунитета активирует Т-лимфоциты и активаторы В-лимфоцитов, стимулируя адаптивный иммунный ответ. Т-лимфоциты (в том числе T-хелперы 1-го и 17-го типов) регулируют активацию В-лимфоцитов как в системном кровотоке, так и в ткани почек [34]. В-лимфоциты после активации Т-лимфоцитами либо врожденной иммунной системой генерируют различные аутоантитела и цитокины [31]. Более 10 исследований геномных ассоциаций (GWAS), проведенных к настоящему времени в нескольких этнических группах для идентификации генетических локусов, связанных с СКВ, выявили в совокупности свыше 50 генов, ассоциированных с волчанкой. Эта связь касается также пациентов с ВН [35]. Некоторые из этих генов нарушают иммунную толерантность и приводят к продукции аутоантител, например анти-дцДНК, которые могут действовать вместе с генами, усиливающими врожденную иммунную сигнализацию, генерируя эффекторные лейкоциты и высвобождая медиаторы воспаления и другие аутоантитела, вместе инициирующие почечное повреждение [47]. К генам, вовлеченным в генез ВН, относят В-лимфоидную тирозинкиназу (BLK), связанный с человеческим лейкоцитарным антигеном D-антиген (HLA-DR), сигнальный переносчик и активатор транскрипции 4 (STAT4) и toll-подобный рецептор 9 (TLR9) [42].
Ключевые моменты развития ВН у лиц с СКВ были получены при изучении в динамике изменения транскриптома клеток периферической крови в группе педиатрических пациентов [5]. ВН развивался при увеличении экспрессии генов, ассоциированных с нейтрофилами. Активации нейтрофилов предшествовало увеличение интерферона и количества транскриптов, ассоциированных с плаз-
мобластами, с последующей активацией других миелоидных клеток и провоспали-тельных транскриптов. Эти данные синтезированы в модели волчанки, в которой клинической манифестации заболевания предшествует ответ на интерферон и дифференцировка В-лимфоцитов в плазмобласты с последующим про-грессированием до специфического (например, почечного) и системного воспаления при активации нейтрофилов и миелоидных клеток.
Нейтрофилы могут вносить вклад в патогенез СКВ и ВН даже после их гибели путем высвобождения внеклеточных ловушек (NET - neutrophil extracellular traps), состоящих из фибрилл хроматина, гистонов и нейтрофильных антибактериальных и иммуностимулирующих белков. Этот тип гибели клеток, называемый NETозом, обычно является механизмом защиты хозяина для улавливания и уничтожения микроорганизмов. Тем не менее, NET и NE^ также обнаруживаются в почках пациентов с СКВ [53]. NET являются источником ядерных антигенов при СКВ и способствуют поддержанию продукции антигенспецифических аутоантител. NET и NE^ поддерживают воспаление, могут вызывать повреждение эндотелия и индуцировать выработку интерферона-а плазмоцитоидными дендритными клетками, усиливая аутоимму-нитет. Важно отметить, что у пациентов с СКВ, главным образом при наличии ВН, деградация NET снижается [21].
При ВН, как правило, активируется система комплемента, которая может оказывать непосредственное повреждающее действие на ткань почек или косвенно усиливать почечное воспаление, привлекая в почку лейкоциты. Поскольку комплемент также помогает очищать апоптотический мусор, он важен для снижения воздействия ауто-антигенов. В связи с этим аутоантитела к компонентам системы комплемента, обнаруживаемые у пациентов с волчанкой, могут быть важны для развития ВН, в частности антитела к C1q и C3b [7]. У пациентов с ВН при проспективном наблюдении отмечались повышенные уровни антител к C3b и C1q, предшествовавшие обострению патологического процесса в почках. Эксперименты in vitro показали, что антитела к C1q связывают эту фракцию комплемента на ранних апоптотических клетках, предотвращая их поглощение макрофагами [39]. Антитела к C1q также блокируют связывание иммунных комплексов с эритроцита-
ми (механизм безопасного клиренса иммунных комплексов). Эти данные предполагают, что антитела к C1q могут усиливать воздействие аутоантигена и способствовать отложению иммунных комплексов в органах-мишенях, например почках.
Определение и классификация волчаночного нефрита
Согласно классификационным критериям ACR, наличие ВН определяют следующие признаки: суточная про-теинурия не менее 0,5 г/сутки или про-теинурия, рассчитанная по соотношению белок/креатинин в моче (UPCR), свыше 0,5, или выявление белка в моче более 3+ качественным методом с помощью тест-полосок, или наличие в моче клеточных цилиндров (не связанных с инфекцией мочевыводящих путей). Термин ВН охватывает разные морфологические паттерны почечного повреждения, опосредованного различными иммунопатологическими путями [33]. Помимо имму-нокомплексного поражения клубочков у большинства пациентов отмечаются тубулоинтерстициальные и сосудистые изменения в почечной ткани, такие как фибриноидный некроз и тромботическая микроангиопатия (ТМА) [38]. В 1974 году классификация ВН, разработанная экспертами ВОЗ, строилась исключительно на поражении почечных клубочков. Впоследствии она претерпела существенные преобразования, сегодня мы пользуемся более приемлемой классификацией, разработанной в 2003 году Международным обществом нефрологов (ISN) и Обществом почечной патологии (RPS) [55]. Наиболее значимым итогом классификации ISN/RPS оказалась высокая воспроизводимость результатов среди исследователей, однако, с другой стороны, отмечается отсутствие адекватного представления о внегломерулярных поражениях (тубуло-интерстициальное, сосудистое). Вместе с тем известно, что внегломерулярные поражения ВН, обусловленные иммунными и неиммунными механизмами, значительно влияют на исход заболевания. Помимо этого, при волчанке выявляются новые варианты почечных повреждений. Сравнительно недавно описан особый тип ВН - подоцитопатия, протекающая с нефротическим синдромом, а при не-фробиопсии демонстрирующая при световой микроскопии лишь незначительное расширение мезангиального матрикса с отсутствием иммунных отложений в капиллярах почечных клубочков [24].
ВЯЯЯЯИЯП Критерии системной красной волчанки согласно Американской коллегии ревматологов (ЛОВ) и Международной группы исследователей системной красной волчанки ^1ОО)
Критерии ACR (1997) Критерии SLICC (2012)
1. Сыпь на скулах. 2. Дискоидная сыпь. 3. Фотосенсибилизация. 4. Язвы в ротовой полости. 5. Неэрозивный артрит. 6. Серозит (плеврит или перикардит). 7. Поражение почек (протеинурия не менее 0,5 г/сутки и/или цилиндрурия). 8. Поражение ЦНС (судороги, психоз). 9. Гематологические нарушения (гемолитическая анемия с ретикулоцитозом, лейкопения <4,0х109/л (зарегистрированная 2 раза и более), тромбоцитопения <100х109/л). 10. Иммунологические нарушения (антитела к дцДНК, Анти-Sm антитела, антитела к фосфолипидам, положительный тест на волчаночный антикоагулянт). 11. Повышение титров АНА Клинические критерии
1. Острое, активное поражение кожи. 2. Хроническая кожная волчанка. 3. Язвы слизистых оболочек носа, ротовой полости. 4. Нерубцовая алопеция. 5. Артрит (не менее двух суставов). 6. Серозит. 7. Поражение почек (протеинурия более 0,5 г/сутки или эритроцитарные цилиндры в моче). 8. Нейропсихические поражения (эпилептический приступ, психоз, моно/полиневрит, миелит, патология черепно-мозговых нервов/периферическая нейропатия, энцефалит (острое нарушение сознания). 9. Гемолитическая анемия. 10. Лейкопения (<4000/мм3) или лимфопения (<1000/мм3). 11. Тромбоцитопения (<100 000/мм3)
Иммунологические критерии
1. АНА. 2. Антитела к дцДНК. 3. Анти-Бт антитела. 4. Антитела к фосфолипидам. 5. Сниженные уровни комплемента: С3, С4, СН50. 6. Положительная проба Кумбса при отсутствии гемолитической анемии
ВЯЯЯЯВЯЯ Классификация волчаночного нефрита ISN/RPS (2003)
Класс ВН Описание
Класс I Минимальные изменения мезангиума
Класс II Мезангиопролиферативный ВН
Класс III Очаговый ВН (<50% пораженных клубочков): IIIA - активное повреждение; IIIA/C - активное и хроническое повреждение; IIIC - хроническое повреждение
Класс IV Диффузный ВН (>50% пораженных клубочков): IVA - активное повреждение; IVA/C - активное и хроническое повреждение; IVC - хроническое повреждение
Класс V Мембранозный ВН (утолщение базальной мембраны клубочков, одновременно могут быть изменения, характерные для III и IV классов)
Класс VI Прогрессирующий нефросклероз без признаков активности (>90% склерозированных клубочков)
Иммунокомплексный ВН морфологически описывается с использованием номенклатуры ISN/RPS 2003 года. Данная классификация подразделяет ВН в соответствии с локализацией отложения иммунных комплексов в клубочках, наличием или отсутствием мезангиальной или эндокапиллярной пролиферации, общей степени вовлечения клубочков (очагового или диффузного) и повреждения клубочков (глобального или сегментарного), а также с учетом активного (воспалительного) или хронического (склеротического) повреждения клубочков (табл. 2). Пациенты, у которых поражение клубочков ограничено мезангием (класс II), как правило, не нуждаются в назначении специфической терапии, однако может потребоваться применение иммуносупрессии для лечения экстраренальных проявлений СКВ. При преобладании хронических повреждений (любой морфологический класс) или при
тотальном развитии гломерулосклероза (класс VI) также отсутствует необходимость в иммуносупрессивном лечении ВН, а положительный терапевтический эффект может быть получен с помощью антипротеинурических, ренопротективных мер. Пролиферативные классы ВН (III и IV) обычно требуют применения активной иммуносупрессии, тогда как непролифера-тивный, мембранозный ВН (класс V) можно лечить консервативно (антипротеинуриче-ская терапия) при наличии у пациентов протеинурии субнефротического уровня, или иммуносупрессии, если у пациентов наблюдается нефротический синдром.
Клинические проявления волчаноч-ного нефрита
Клинические проявления ВН чаще всего обнаруживаются при исследовании мочи, а не при физикальном осмотре. Поэтому у всех пациентов с СКВ следует оценивать поражения почек при установ-
лении диагноза и далее ежегодно, даже если у них отсутствуют симптомы заболевания почек. Также рекомендуется повторное обследование для исключения ВН при очередном обострении волчанки. Выявление ВН должно включать исследование анализа мочи и оценку функционального состояния почек, как правило, по концентрации креатинина в сыворотке или расчетной скорости клубочковой фильтрации (СКФ). У пациентов с СКВ часто возникают сопутствующие состояния и могут использоваться потенциально нефротоксичные препараты, важно исключить другие причины развития почечной недостаточности, особенно при отсутствии патологии со стороны анализов мочи. При подозрении на поражение почек следует рассмотреть возможность биопсии почки. Клиническими показаниями для нефробиопсии служат протеинурия >500 мг/сут. (изолированная или в сочетании с другими клиническими отклонениями) или любой уровень протеинурии и/или гематурии с нарушением функции почек, которые нельзя объяснить другими причинами. Достоверно установлено, что протеину-рия 500-1000 мг/сут. (или даже меньшего уровня) может быть связана со значительной патологией почек [11], а ранняя диагностика и лечение ВН существенно улучшает прогноз.
Роль нефробиопсии при волчаноч-ном нефрите
Окончательный диагноз ВН устанавливается с помощью нефробиопсии.
По результатам этого исследования представляется возможным судить о прогнозе заболевания, степени активности воспалительного процесса в почечной ткани и уровне хронических изменений. Поскольку с лечением ВН связано применение потенциально токсичных лекарственных средств, его проведение без точно установленного диагноза может оказаться не только неэффективным, но и опасным. У конкретного пациента, страдающего СКВ, с признаками, предполагающими вовлечение почек, могут наблюдаться экстрагломерулярные повреждения почечной ткани, такие как ТМА или вовсе не связанные с волчанкой, например лекарственный тубулоинтерсти-циальный нефрит. Все они предполагают различные терапевтические подходы и имеют разные исходы. Поэтому в ведении пациентов с ВН биопсия почки считается обязательным условием. Как правило, показаниями для выполнения первой нефробиопсии являются протеинурия более 500 мг/сутки, наличие активного мочевого осадка (>5 эритроцитов или лейкоцитов в поле зрения при использовании микроскопа с высокой разрешающей способностью, при отсутствии признаков инфекции мочевыводящих путей) или повышение уровня креатинина в сыворотке крови [6, 20, 25].
Хотя решение о проведении биопсии почки у пациентов с СКВ при наличии клинических признаков поражения почек кажется очевидным, оно стало несколько спорным из-за преобладающего мнения о том, что все формы ВН можно адекватно лечить глюкокортикостероидами (ГКС) в сочетании с микофенолата мофетилом [46]. Тем не менее биопсия почки важна для определения характера почечного повреждения. Хотя опосредованный иммунными комплексами гломерулонефрит является наиболее частой причиной поражения почек при СКВ, существуют и другие механизмы, которые могут быть диагностированы только с помощью биопсии, требующие иного подхода к лечению, чем иммунокомплексный ВН. Примерами являются ТМА и подоцитопатия, наблюдающиеся у 24% и 1,3% пациентов с ВН соответственно [24, 48]. Обнаружение изолированного тубулоинтерстициального нефрита встречается редко.
Роль повторной биопсии почки при ВН остается спорной, однако новые данные свидетельствуют о том, что серийные биопсии могут влиять на текущие решения в отношении лечения и долгосрочного почечного прогноза. Повторные биопсии
показали значительное несоответствие между клинической и гистологической активностью заболевания. Спустя 6-8 месяцев после завершения иммуносупрес-сивной терапии у 20-50% пациентов с полной клинической ремиссией ВН все еще сохранялись гистологические признаки активного воспаления, а у 40-60% пациентов без гистологических признаков активности заболевания отмечалась персистирующая протеинурия. Даже после нескольких лет иммуносупрессив-ного лечения гистологическая активность имела место почти у 20% пациентов с длительной клинической ремиссией. И наоборот, у 40% пациентов с полной гистологической ремиссией после длительного лечения сохранялись стойкие клинические проявления [2]. Эти результаты свидетельствуют о необходимости повторных нефробиопсий при решении вопроса об отмене поддерживающей иммуносупрессивной терапии. В настоящее время какие-либо рекомендации относительно продолжительности поддерживающей терапии ВН отсутствуют [26].
Лечение волчаночного нефрита
Основной целью лечения Вн является предотвращение развития поздних стадий хронической болезни почек (ХБП) и терминальной стадии ХПН. Поскольку неблагоприятные исходы со стороны почек гораздо чаще встречаются при пролиферативном ВН, основное внимание уделяется III и IV морфологическим классам. Для предотвращения развития ХБП и терминальной ХПН краткосрочные стратегии лечения сосредоточены на достижении полной или частичной ремиссии клинических признаков повреждения почек. К моменту явных клинических проявлений ВН в почке уже имеется умеренное или выраженное воспаление ткани, связанное с накоплением иммунных комплексов, содержащих аутоантитела. Поэтому с целью быстрого воздействия на воспалительный процесс в почечной ткани и начала заживления пациенты получают противовоспалительные средства в сочетании с мощным иммуносупрессив-ным агентом для снижения образования иммунных комплексов и предотвращения нового цикла воспалительного повреждения почек (обострения нефрита). Эта индукционная фаза лечения обычно длится 3-6 месяцев и сопровождается длительной, но менее интенсивной поддерживающей фазой, часто продолжающейся годами. Выявленные при повторной нефробиопсии признаки гистологической ремиссии во время
поддерживающей терапии у пациентов, достигших полной клинической ремиссии или имеющих стабильную протеинурию, могут помочь в принятии решения о снижении интенсивности терапии.
Таким образом, лечение ВН состоит из двух фаз - индукционной и поддерживающей. Индукционная терапия применяется в начале лечения для купирования обострения заболевания и перевода в состояние ремиссии. Целью индукционной терапии также является быстрое устранение текущего повреждения органов. За фазой индукции следует фаза поддерживающего лечения для сохранения ремиссии в течение как можно более длительного периода времени и предотвращения очередного обострения заболевания. При отсутствии лечения наличие ВН связано, как правило, с неблагоприятными исходами, однако существующие сегодня виды терапии даже при частичной ремиссии заболевания позволяют значительно улучшить 10-летнюю почечную выживаемость и выживаемость пациентов [10].
Циклофосфамид
Важнейшие исследования, проведенные Национальным институтом здравоохранения США (NIH), позволили установить роль ЦФ в поддержании длительной ремиссии и сохранении функции почек. Первое исследование NIH, проведенное в 1986 году, привело к переходу от приема ЦФ внутрь к его внутривенному введению. В дальнейшем и другие работы подтвердили эффективность высоких доз внутривенного ЦФ, который стал единственным цитостатическим средством, превосходящим лечение ВН только ГКС, и, таким образом, стал стандартом лечения [19]. Эта терапия сопровождалась множеством побочных эффектов, в частности аменореей, бесплодием, цитопенией и оппортунистическими инфекциями, например опоясывающим лишаем.
Примерно в то же время в исследовании Euro-Lupus приняло участие 90 пациентов с пролиферативным ВН, для проведения стандартного шестимесячного курса пульс-терапии ЦФ (0,5-1 г/м2) с последующими ежеквартальными введениями ЦФ или более короткого курса лечения -внутривенного введения 500 мг ЦФ каждые две недели (всего шесть введений с общей дозой 3 г) с последующей поддерживающей терапией АЗА (2 мг/ кг/сут.). Более короткий режим введения ЦФ оказался таким же эффективным, имел меньшую токсичность, значительно меньшее количество инфекционных
осложнений, а наблюдение в течение 10 лет не выявило различий в исходе между группами лечения.
Первоначальное исследование волчанки у европейцев проводилось в основном в группе пациентов белой расы с ВН легкой и средней степени тяжести, однако позже в многонациональной/ многорасовой когорте с более тяжелым течением ВН установлена эффективность более низких доз ЦФ [1].
Сегодня ЦФ можно принимать внутрь или вводить внутривенно в стандартной (режим NIH) или низкой (режим EuroLupus) дозах. Иммуносупрессия высокой интенсивности назначается в течение первых 3-6 месяцев, а затем заменяется ММФ или АЗА для поддержания подавления аутоиммунитета и воспаления, следовательно, предотвращения обострений.
Азатиоприн
Азатиоприн, являясь аналогом пу-риновых оснований, ингибирует синтез ДНК и наиболее активно влияет на быстро пролиферирующие клетки. Он широко используется при трансплантации органов и различных аутоиммунных заболеваниях. По результатам первых исследований эффективность АЗА в лечении ВН уступала внутривенному введению ЦФ, поэтому он не получил места в качестве индукционной терапии. Тем не менее, будучи эффективным и безопасным, АЗА стал препаратом выбора в качестве поддерживающего агента при ВН после длительного внутривенного применения ЦФ. АЗА является более предпочтительным в качестве поддерживающей терапии у беременных и у пациентов с непереносимостью других средств первой линии индукции.
Микофенолат мофетила (ММФ)
В качестве лекарственного средства для лечения ВН микофенолат мофетила введен в клиническую практику в начале XXI века [9]. В большом исследовании с участием 140 пациентов, проведенном в США, изучалась индукционная терапия пролиферативного или мембранозного ВН ежемесячными внутривенными пульсами ЦФ в сравнении с приемом внутрь ММФ в дозе 3 г в сутки с постепенным снижением дозы ГКС спустя 6 месяцев индукционной терапии. Через 6 месяцев лечения частота достижения полной ремиссии (а также полной и частичной) значительно чаще наблюдалась в группе ММФ (52%), чем ЦФ (30%), с лучшим профилем побочных эффектов, а спустя три года отсутствовали значимые различия в количестве пациентов с ХПН, ее терминальной стадией или смертностью.
В исследовании ALMS с участием 370 пациентов, рандомизированных для получения микофенолат мофетила (3 г/сут.) либо ежемесячного внутривенного пульса ЦФ (0,5-1 г/м2) в качестве индукционной терапии, не выявлено различий в показателях достижения полной и частичной ремиссии после шести месяцев лечения (56,2% пациентов, получавших ММФ, и 53,0% лиц, получавших внутривенно ЦФ) [4].
Более частое назначение ММФ пациентам с ВН вызвало некоторые опасения относительно того, эквивалентно ли его применение индукции ЦФ в отношении отдаленных почечных исходов [13]. Недавний мета-анализ показал, что в период между 70 и 90 годами риск развития терминальной ХПН, связанной с ВН, прогрессивно уменьшался, что совпало с рутинным лечением ЦФ [52]. В 2000-х годах, когда ММФ становится доминирующим лекарственным средством для индукции ремиссии ВН, риск развития терминальной стадии ХПН увеличился и достиг за 15 лет 44% у пациентов с диффузным пролиферативным ВН.
Ингибиторы кальциневрина
С учетом имеющегося опыта в области трансплантационной медицины и лечения гломерулопатий, сопровождающихся протеинурией, проводились исследования по применению ингибиторов кальциневрина (ИКН) в качестве индукционной и поддерживающей терапии при пролиферативном и мембранозном ВН [36]. Эффективность и безопасность ИКН (циклоспорина А и такролимуса) в лечении ВН тщательно исследовались с весьма обнадеживающими результатами. Эта группа лекарственных средств имеет двойной механизм действия - им-муносупрессивный и стабилизирующий цитоскелет подоцитов. ИКН ослабляют воспаление, предотвращая высвобождение воспалительных цитокинов из лейкоцитов, а также блокируют активацию Т-лимфоцитов и, следовательно, могут оказывать влияние на поддержание ремиссии. Установлена эффективность такролимуса при пролиферативном, мембранозном ВН, в том числе при его резистентном течении [18]. Несмотря на эффективность ИКН при ВН, их применение неизменно связано с риском рецидива и всегда несет в себе риск нефротоксичности при длительном применении. ИКН имеют узкий терапевтический индекс, поэтому для снижения нефротоксичности полезным является измерение концентрации лекарственного средства в сыворотке.
Контроль почечного воспаления при волчаночном нефрите
Исторически воспаление в почечной ткани контролировалось во время индукции высокими дозами ГКС, являющимися весьма эффективными, но токсичными средствами. Вполне вероятно, что многие неблагоприятные исходы, возникающие в течение первого года лечения ВН, могут быть связаны с лечением ГКС, а их побочные эффекты часто затрудняют соблюдение пациентом режима лечения. Заимствование существующих методов терапии других заболеваний для лечения почечного воспаления может уменьшить или устранить потребность в ГКС. В этом контексте для проведения клинических испытаний при ВН могут рассматриваться ингибиторы комплемента, хинолоновые им-муномодуляторы и ингибиторы протеасом.
В исследованиях на животных показан положительный эффект блокирования альтернативного пути активации комплемента при ВН [37]. Несмотря на небольшое количество таких работ на людях, сегодня существуют эффективные ингибиторы, такие как моно-клональные антитела к С5 компоненту комплемента (экулизумаб) и низкомолекулярный блокатор рецепторов к С5а (ССХ168) [58]. Ингибиторы комплемента могут взаимодействовать с ГКС, позволяя значительно снизить дозу стероидов. Блокирование альтернативного пути активации комплемента может потенциально ослабить почечное воспаление и повреждение, ингибируя свойства С5а (активация хемотаксиса и лейкоцитов, предотвращение образования С5Ь-9, повреждающего клетки почки).
Лаквинимод - хинолон, представляет собой небольшую молекулу, блокирующую активацию NF -кВ, транскрипционного фактора, важного для экспрессии провоспалительных цитокинов. Лакви-нимод изучен при рассеянном склерозе у человека и экспериментальном ВН у мышей [32]. Небольшое исследование 2 фазы по ВН показало улучшение функции почек и снижение протеинурии через 6 месяцев после добавления лаквинимода к стандартному лечению. Полученные результаты предполагают наличие синергизма с ГКС с возможностью снижения их дозы.
Ингибиторы протеасом используются для лечения плазмацитом, однако их механизм действия предполагает эффективность на двух этапах патогенеза ВН и повреждения почек. Общий эффект ингибиторов протеасом борной кислоты
(бортезомиб, карфилзомиб) заключается в уничтожении плазматических клеток и быстром снижении продукции ауто-антител. Ожидается, что это остановит или уменьшит образование иммунных комплексов, следовательно, затормозит иммунокомплексное повреждение почек. Ингибиторы протеасом также обладают способностью блокировать активацию NF-кВ и, таким образом оказывая противовоспалительный эффект [57].
Интерферон-a считается центральным регуляторным цитокином в развитии СКВ и особенно ВН, способствуя появлению аутореактивных плазмоцитов, Т-хелперов и Т-лимфоцитов памяти, а также продукции ряда провоспалительных цитокинов [44]. Блокирование эффектов интерферона-a может ослабить воспаление и аутоиммунитет и предотвратить будущие обострения ВН. Эффективность анифролумаба, моноклонального антитела к рецептору интерферона-a 1-го типа при волчанке без поражения почек в настоящее время оценивается в рандомизированном клиническом исследовании ВН.
Биологические агенты в лечении волчаночного нефрита
Различные биологические агенты в качестве таргетной терапии при СКВ и ВН изучены, главным образом, в неконтролируемых исследованиях с целью снижения токсичности и повышения эффективности неспецифической им-муносупрессии. Использовались средства, направленные на поверхностные антигены В-лимфоцитов (анти^20 и анти^22) либо на факторы выживания В-лимфоцитов (моноклональные антитела к стимулятору В-лимфоцитов/ лиганду, индуцирующему пролиферацию (анти-BLyS/APRIL)), антицитокиновые антитела (антитела к интерлейкину-6) и новые лекарственные средства, участвующие в костимуляции Т- и В-лимфоцитов (цито-токсический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4-CTLA4-Ig). Изученными анти-В-лимфоцитарными методами лечения являются: ритуксимаб (PTX) - химерическое моноклональное антитело к CD20, окрелизумаб - гуманизированное моно-клональное антитело к CD20, эпратузу-маб - гуманизированное моноклональное антитело к CD22 и белимумаб - полностью гуманизированное моноклональное антитело к BlyS (стимулятор В-лимфоцитов). Другими исследуемыми средствами для целевых (таргетных) методов лечения являются абатацепт (CTLA4-Ig, химерический белок) и атацицепт (растворимый полно-
стью гуманизированный рекомбинантный белок против APRIL).
Ритуксимаб представляет собой химерическое моноклональное антитело к CD20 рецепторам В-лимфоцитов. Безопасность PTX изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы у пациентов с ВН, получавших одновременно ММФ и ГКС [45]. Несмотря на снижение титров антител к дцДНК и уровней C3/C4, это не привело к существенным клиническим результатам. С помощью проведенного системного анализа установлена способность PTX вызывать полную или частичную ремиссию у 74% пациентов с тяжелым течением ВН, резистентным к лечению средствами первой линии терапии [56].
Белимумаб является единственным за последние 50 лет средством для лечения СКВ, одобренным Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Его клиническая эффективность и безопасность продемонстрирована в двух крупномасштабных РКИ III фазы, в которых приняли участие 1684 пациента разных национальностей, страдающих волчанкой. Объединенный ретроспективный анализ этих исследований, проведенный на 52-й неделе, по оценке влияния белимумаба на функциональные показатели почек у 267 пациентов без тяжелого активного ВН показал улучшение различных почечных исходов, таких как снижение протеинурии, достижение почечной ремиссии, снижение обострения и серологической активности в группе белимумаба, хотя разница между группами оказалась статистически недостоверной [12].
Прочие лекарственные средства в лечении волчаночного нефрита
Существует целый ряд других лекарственных средств, применяемых при СКВ и ВН. Например, мизорибин - имидазоловый нуклеозид, ингибирующий синтез пурина de novo. Он используется в основном в японской популяции и не дает особых преимуществ по сравнению с применением ГКС в качестве монотерапии. Может назначаться в комбинации с такролимусом [51].
Исследования по применению леф-луномида (ингибитор синтеза пиримидина de novo) проводились, главным образом, у пациентов с СКВ без поражения почек, однако никаких преимуществ по сравнению с другими иммуносупрессантами получено не было. Его назначение сопровождалось множеством побочных эффектов (тромбоцитопения, кожные высыпания, диарея и гепатотоксичность). Эффективность
и безопасность применения лефлуномида при ВН сопоставима с ЦФ, по крайней мере, в краткосрочной перспективе, а также при рефрактерном к другому лечению ВН [54]. Однако он не имеет преимуществ над современной иммуносупрессией первой линии для лечения ВН, хотя и играет определенную роль при рефрактерном/резистентном течении заболевания.
В развитии злокачественных опухолей и аутоиммунного воспаления принимает участие mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих - серин/треониновая киназа). Применение рапамицина (ингибитор mTOR) при ВН у мышей показало его эффективность в продлении сроков выживания и поддержании нормальной функции почек, а также в нормализации протеинурии, восстановлении уровней нефрина и по-доцина, снижении титров антител к дцДНК, улучшении гистологических повреждений и снижении активации клубочковой экспрессии mTOR [49].
Плазмаферез удаляет патогенные антитела и используется в качестве дополнительной терапии при базовой иммуносупрессии с целью улучшения прогноза ВН. Тем не менее, добавление плазмафереза к существующей имму-носупрессии не улучшает результаты при тяжелом течении ВН [30]. Имеются отдельные сообщения об успехах применения плазмафереза в качестве дополнительного метода лечения, однако они касаются в основном пациентов с сопутствующим диффузным альвеолярным кровоизлиянием или ТМА.
В случаях рефрактерного ВН, активной волчанки или инфекции можно использовать введение внутривенного иммуноглобулина [29].
¡идроксихлорохин (ГХ) является противомалярийным препаратом с противовоспалительными, антитромботическими и иммуномодулирующими свойствами. Назначение ГХ пациентам с СКВ снижало вероятность возникновения и прогрессирования ВН, а также повышало возможность ремиссии, снижения частоты обострений почечного процесса и улучшения выживаемости [41].
Ингибиторы ангиотензинпревраща-ющего фермента / блокаторы рецепторов ангиотензина (ИАПФ/БРА) эффективны в снижении протеинурии при диабетической нефропатии и других гломерулярных заболеваниях, сопровождающихся протеину-рией. В ретроспективном анализе выявлена эффективность этих групп лекарственных
средств для снижения протеинурии и нормализации сывороточного альбумина [27]. Их использование способствует замедлению прогрессирования ХПН и снижению общей активности заболевания.
В качестве возможного лечения СКВ исследовалось применение стволовых клеток, особенно при тяжелой форме заболевания и наличии ВН [14]. В одном из таких исследований использование мезенхимальных стволовых клеток у 10 пациентов с волчаночным гломерулонеф-ритом сопровождалось значительным улучшением клиренса креатинина и снижением сывороточного креатинина по сравнению с контрольной группой [17]. Точный механизм действия стволовых клеток пока остается неизвестным, однако может быть связан с дифференцировкой этих клеток в почечные или с их противовоспалительным, иммуномодулирующим, антифибротическим, антиапоптотическим, антиоксидантным, регенераторным и пара-кринным эффектами.
Лечение волчаночного нефрита с позиций доказательной медицины
Руководства, разработанные такими организациями, как Комитет по изучению глобальных исходов почечных заболеваний №ЮО), ACR и Европейская лига борьбы с ревматическими заболеваниями совместно с Европейской почечной ассоциацией - Европейской ассоциацией диализа и трансплантации (EULAR/ERA-EDTA), являются документами, содержащими важную и удобную в применении информацию. В целом назначение иммуносупрессивного лечения должно основываться на результатах, полученных при проведении нефробиопсии, и направлено на достижение полного ответа со стороны почек (протеинурия менее 0,5 г/сутки при нормальной или почти нормальной функции почек). Согласно классификации ISN/RPS ВН I, II (с протеинурией менее 3 г/сут.) и VI класса не требует какого-либо лечения, однако следует принимать во внимание экстра-ренальные проявления СКВ. При III или IV классе ВН все основные руководства рекомендуют проведение иммуносу-прессивной терапии с помощью ЦФ или ММФ в сочетании с глюкокортикостеро-идами. Руководство ACR при лечении класса ВН, особенно у афро- и латиноамериканцев, отдает предпочтение назначению ММФ. Руководства №ЮО и EULAR предлагают в качестве целевой дозы ММФ 3 г/сутки, тогда как ACR рекомендует 3 г/сутки для лиц неазиатского происхождения и 2 г/сутки
для азиатов. При тяжелом ВН EULAR/ ERA-EDTA в качестве альтернативы ММФ рекомендует режим Euro-Lupus, тогда как ACR предлагает режим Euro-Lupus для пациентов европейского происхождения. Как ACR, так и EULAR/ERA-EDTA рекомендуют использовать ГКС плюс ММФ у пациентов с V классом ВН с протеинурией нефротического уровня, в то время как руководство KDIGO предлагает при данном морфологическом классе ВН выбирать любое лекарственное средство из ЦФ/ ММФ/АЗА/ИКН в комбинации с ГКС. ГКС рекомендуют использовать и для лечения волчаночной подоцитопатии, имеющей ультраструктурное сходство с болезнью минимальных изменений. Существуют доказательства применения ММФ или ЦФ при тяжелом ВН с выявлением клеточных полулуний в клубочках почек.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. ACCESS Trial Group: Treatment of lupus nephritis with abatacept: the Abatacept and Cyclophosphamide Combination Efficacy and Safety Study // Arthritis. Rheumatol. - 2014. - Vol.66. - P.3096-3104.
2. Alvarado A.S., Malvar A., Lococo B., et al. // Lupus. - 2014. - Vol.23. - P.840-847.
3. Amezcua-Guerra L.M., Higuera-Ortiz V, Arteaga-Garcia U., et al. // Arthritis Care Res. (Hoboken) -2015. - Vol.67. - P.437-441.
4. Appel G.B., Contreras G., Dooley МА, et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2009. - Vol.20. - P.1103-1112.
5. Banchereau R., Hong S., Cantarel B., et al. // Cell. - 2016. - Vol.165. - P.551-565.
6. Bertsias G.K., Tektonidou М., Amoura Z., et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2012. - Vol.71. - P.1771-1782.
7. Birmingham D.J., Bitter J.E., Ndukwe E.G., et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2015. - Vol.11. - P.47-53.
8. Cameron J.S. // J. Am. Soc. Nephrol. - 1999. -Vol.10. - P.413-424.
9. Chan Т.М., Li FK., Tang C.S., et al. // N. Engl. J. Med. - 2000. - Vol.343. - P.1156-1162.
10. Chen YE., Korbet SM, Katz R.S., et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol.3. - P.46-53.
11. Christopher-Stine L., Siedner М., Lin J., et al. // J. Rheumatol. - 2007. - Vol.34. - P.332-335.
12. Dooley МА, Houssiau IF, Aranow C., et al. // Lupus. - 2013. - Vol.22. - P.63-72.
13. Dooley МА, Jayne D., Ginzler EM, et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol.365. - P.1886-1895.
14. El-Ansary М., Saadi G., Abd El-Hamid SM // Nephrology (Carlton). - 2012. - Vol.17. - P.650-657.
15. Erin E. Carter, Susan G. Barr, Ann E. Clarke. // http://dx.doi.org/10.1038/nrrheum.2016.137 Nat. Rev. Rheumatol. - 2016. - Vol.12. - P.605-620.
16. Ginzler EM, Dooley МА, Aranow C., et al. // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol.353. - P.2219-2228.
17. Good R.A., Wang BY, El-Badri N.S., et al. // Exp. Nephrol. - 2002. - Vol.10. - P.408-420.
18. Gordon S., Denunzio T., Uy A. // Hawaii J. Med. Public Health. - 2013. - Vol.72, N9. - P.18-23.
19. Gourley M.F, Austin H.A., Scott D., et al. // Ann. Intern. Med. - 1996. - Vol.125. - P.549-557.
20. Hahn B.H., McMahon M.A., Wilkinson A., et al. // Arthritis Care Res. (Hoboken). - 2012. - Vol.64. -P.797-808.
21. Hakkim A., Fürnrohr B.G., Amann K., et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol.107. - P.9813-9818.
22. Hochberg M.C. // Arthritis Rheum. - 1997. -Vol.40. - P.1725.
23. Houssiau FA., Vasconcelos C., D'Cruz D., et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - Vol.69. - P.61-64.
24. Hu W., Chen Y, Wang S., et al. // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2016. - Vol.11. - P.585-592.
25. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) [accessed on November 6, 2015]. Available from: http://www.guideline.gov/content.aspx?id=38244.
26. Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group: Kidney Int. - 2012. - Suppl.2. - P.139-274.
27. Kitamura N., Matsukawa Y, Takei M., Sawada S. // J. Int. Med. Res. - 2009. - Vol.37. - P.892-898.
28. Lech M., Anders H.J. // J. Am. Soc. Nephrol. -
2013. - Vol.24. - P.1357-1366.
29. Levy Y, Sherer Y, George J., et al. // Semin. Arthritis Rheum. - 2000. - Vol.29. - P.321-327.
30. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Lan S.P., et al. // N. Engl. J. Med. - 1992. - Vol.326. - P.1373-1379.
31. Liu Y, Anders H.J. // Nephron Clin. Pract. -
2014. - Vol.128. - P.224-231.
32. Lourenso E.V, Wong M., Hahn B.H., et al. // Arthritis Rheumatol. - 2014. - Vol.66. - P.674-685.
33. Markowitz G.S., D'Agati V.D. // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2009. - Vol.18. - P.220-225.
34. Miyake K., Akahoshi M., Nakashima H. // J. Biomed. Biotechnol. - 2011. - 2011. - P.980-986.
35. Mohan C., Putterman C. // Nat. Rev. Nephrol. -
2015. - Vol.11. - P.329-341.
36. Mok C.C., Tong K.H., To C.H., et al. // Kidney Int. -2005. - Vol.68. - P.813-817.
37. Naik A., Sharma S., Quigg R.J. // Semin. Nephrol. - 2013. - Vol.33. - P.575-585.
38. Ortega L.M., Schultz D.R., Lenz O., et al. // Lupus. - 2010. - Vol.19. - P.557-574.
39. Pang Y, Yang X.W., Song Y et al. // Immunobiol-ogy. - 2014. - Vol.219. - P.980-989.
40. Petri M., Orbai A.M., Alarcón G.S., et al. // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol.64. - P.2677-2686.
41. Pons-Estel G.J., Alarcón G.S., McGwin G., et al. // Arthritis Rheum. - 2009. - Vol.61. - P.830-839.
42. Ramos P.S., Brown E.E., Kimberly R.P., Langefeld C.D. // Semin. Nephrol. - 2010. - Vol.30. - P.164-176.
43. Rathi M., Goyal A., Jaryal A., et al. // Kidney Int. -
2016. - Vol.89. - P.235-242.
44. Rönnblom L., Alm G.V, Eloranta M.L. // Semin. Immunol. - 2011. - Vol.23. - P.113-121.
45. Rovin B.H., Furie R., Latinis K., et al. // Arthritis Rheum. - 2012. - Vol.64. - P.1215-1226.
46. Rovin B.H. // Nat. Rev. Nephrol. - 2009. - Vol.5. -P.492-494.
47. Saxena R., Mahajan T, Mohan C. // Arthritis Res. Ther. - 2011. - Vol.13. - P.240-251.
48. Song D., Wu L.H., Wang FM., et al. // Arthritis Res. Ther. - 2013. - Vol.15. - R12.
49. Stylianou K., Petrakis I., Mavroeidi V, et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2011. - Vol.26. - P.498-508.
50. Tan E.M., Cohen A.S., Fries J.F, et al. // Arthritis Rheum. - 1982. - Vol.25. - P.1271-1277.
51. Tanaka Y, Yoshikawa N., Hattori S., et al. // Pediatr. Nephrol. - 2010. - Vol.25. - P.877-882.
52. Tektonidou M., Dasgupta A., Ward M. // Arthritis Rheumatol. - 2016. - Vol.68. - P.1432-1441.
53. Villanueva E., Yalavarthi S., Berthier C.C., et al. // J. Immunol. - 2011. - Vol.187. - P.538-552.
54. Wang HY, Cui TG., Hou Fl1, et al. // Lupus. -2008. - Vol.17. - P.638-644.
55. Weening J.J., D'Agati VD., Schwartz M.M., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2004. - Vol.15. - P.241-250.
56. Weidenbusch M., Römmele C., Schröttle A., Anders H.J. // Nephrol. Dial. Transplant. - 2013. - Vol.28. - P.106-111.
57. Weng J., Lai P., Ly M., et al. // Clin. Lab. - 2013. -Vol.59. - P.51-58.
58. Xiao H., Dairaghi D.J., Powers J.P., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. - 2014. - Vol.25. - P.225-231.
Поступила 08.01.2020г.
