CC BY
112
тГтТм IТшр ™“s64 Оригинальные статьи
О 2002, СПб РО РААКИ
СИСТЕМНАЯ И ЛОКАЛЬНАЯ СЕКРЕЦИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-4 И ИММУНОГЛОБУЛИНА Е ПРИ БРОНХИЛЬНОЙ АСТМЕ И АЛЛЕРГИЧЕСКОМ РИНИТЕ
Суровенко Т.Н., Невзорова В.А., Овчинникова О.В.*, Маркелова Е.В.
Владивостокский государственный медицинский университет * Главный госпиталь Тихоокеанского Флота
Резюме. Изучено содержание IL-4 и его взаимосвязь с уровнем общего IgE в сыворотке крови (СК), конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ) и жидкости назального лаважа (ЖНЛ) при бронхиальной астме (БА) и персисти-рующем аллергическом рините (АР).Обследовали 53 пациента с БА и 16 пациентов с АР. Установлено повышение содержания IL-4 в СК, КВВ и ЖНЛ при БА и АР. Содержание IL-4 зависит от активности патологического процесса и повышается в приступный период БА, при обострении АР и при утяжелении клинического течения БА и АР. В отличие от IL-4 не наблюдали нормализации содержания IgE у пациентов с изначально повышенным его уровнем. Нахождение IL-4 и IgE в КВВ и ЖНЛ позволяет предположить наличие механизмов их секреции на поверхность эпителия как верхних, так и нижних дыхательных путей и возможное использование этих показателей для уточнения локализации аллергического воспаления и оценки эффективности терапии.
Ключевые слова: IL-4, IgE, бронхиальная астма, ринит.
Sourovenko Т. N.. Nevzorova V A., Ovchinnikova O.V, Markelova Е. V.
SYSTEMIC AND LOCAL SECRETION OF INTERLEUKIN(IL)-4 AND IMMUNOGLOBULIN IgE IN BRONCHIAL ASTHMA AND ALLERGIC RHINITIS Abstract. We investigated IL-4 and Ig E levels in blood serum (BS), expired air condensate (EAC) and nasal lavage fluid (NLF) in patients with bronchial asthma (BA) and persistent allergic rhinitis. We examined 53 patients with BA and 16 patients with AR. The increase in systemic and local IL-4 secretion in the phase of exacerbation of BA and AR has been determined.
Unlike IL-4, there was no normalization of IgE levels in patients with initially increased IgE level. The presence of IL-4 and IgE in EAC and NLF suggests their secretion in upper and lower airway. These parameters may be used for precise localization of allergic inflammation and for the estimation of the treatment efficacy. (MedJmmunol., 2002, vol.4, N 4-5,pp 559-564)
Введение в основе как бронхиальной астмы (БА), так и ал-
Благодаря достижениям иммунологии в описа- лергического ринита (АР) лежит IgE - опосредо-
нии строения цитокинов и функционирования ци- ванное воспаление слизистой ДП в ответ на повтор-
токиновой сети в последние годы удалось продви- ное воздействие причинно значимого аллергена.
нуться в понимании патогенеза аллергических за- Аллергическое воспаление представляет собой слож-
болеваний дыхательных путей (ДП). Оказалось, что НУЮ системУ сетевого взаимодействия между эффек-
торными клетками (моноцитами, лимфоцитами,
Адрес для переписки: эозинофилами и др), их медиаторами, цитокинами
Суровенко Т.Н., к. м.н., ассистент ВГМУ и стРУктУРными компонентами ДП, которое и при-
Кафедра пропедевтики детских болезней с курсами водит к нарушению функции дыхания [3,4,16]. Од-
здорового ребенка и поликлинической педиатрии. ним из основных цитокинов, дизрегуляция секре-
690039 Владивосток, ул. Кирова 21/1, кв.22, ции которого является ключевой в развитии аллер-
Тел.: (4232)31-12-08. Факс (4232)31-12-08. гопатологии, является интерлейкин-4 (IL-4). Его
E-mail: [email protected] действие связано с активацией синтеза IgE В-лим-
фоцитами и повышением экспрессии молекулы С023, являющейся низкоаффинным рецептором для [3,4, 23, 24, 25, 27, 34].
Самый большой клеточный источник 1Ь-4 в дыхательных путях - СБ4+Т-лимфоциты и, в меньшей степени, эозинофилы и тучные клетки (ТК), которые присутствуют постоянно в слизистой как носа, так и бронхов [29, 35]. Хотя Т-лимфоциты являются основными клетками, экспрессирующими и-РНК 1Ь-4 в пределах дыхательных путей, в слизистой носа эта роль является приоритетной для ТК [35]. Поскольку ТК потенциально освобождают 1Ь-4 в окружающее клеточное пространство, то первоначальный выброс цитокинов тучными клетками в слизистой носа инициирует дифференциацию лимфоцитов по ТЬ2 типу и регулирует повсеместную раннюю рекрутизацию воспалительных клеток в дыхательных путях [19, 20]. Увеличенный уровень 1Ь-4 в ДП астматиков коррелирует с уровнем гиперреактивности [26,31], способствует гиперсекреции слизи в ДП и гиперплазии бокаловидных клеток [22]. Более того, П.-4 участвует в развитии эозинофилии мокроты [31], изменяя состояние молекул адгезии на эндотелиальных клетках легких и этим способствуя рекру-тизации эозинофилов в ДП [30]. 1Ь-4 индуцирует дифференциацию ТЬ2 типа с увеличением экспрессии их цитокинов[25, 32]. Тем не менее, даже в отсутствие 1Ь-4 , мыши могут развивать 1Ь-5 продуцирующие СБ4+ Т-клетки и могут индуцировать легочную эозинофилию после антигенной провокации [26]. Эти данные подтверждают наличие независимого от 1Ь-4 пути развития ТЬ2 типа ответа и объясняют также полученные сведения о гиперсекреции 1Ь-5 и при неатопической БА, когда синтез 1Ь-4 не увеличен.
Общепризнано, что определение общего уровня ^Е имеет диагностическое и прогностическое значение при аллергических заболеваниях [3,4,12, 25,28]. ^Е синтезируется, в основном, плазматическими клетками, локализующимися в слизистых оболочках. Поэтому нормальный уровень в сыворотке периферической крови не исключает возможности участия в заболевании ^Е-зависимого механизма, так как местный синтез ^Е и сенсибилизация ТК могут происходить и в отсутствие его в кровотоке. Кроме того, концентрация общего ^Е в СК повышается при некоторых неатопических заболеваниях, особенно при глистной инвазии [4, 12].
В связи с неоднозначными свойствами 1Ь-4 и ^Е для развития аллергического воспаления ДП представляет интерес изучение как системной, так и местной секреции иммунокомпетентными клетками слизистой ДП 1Ь-4 и его связи с продукцией ^Е. В доступной литературе нами не найдено сведений об обнаружении цитокинов и ^Е в конденсате выдыхаемого воздуха (КВВ), хотя имеются данные о содержании П.-4 и ^Е в жидкостных средах человека - в сыворотке
крови (СК), в жидкости назального лаважа (ЖНЛ), жидкости бронхоальвеолярного лаважа (БАЛЖ) [1,2,
5, 7, 8, 9, 16, 17].
Материалы и методы
Целью нашей работы было исследование содержания IL-4 и IgE, как системного в СК, так и местного
- в КВВ и ЖНЛ при БА и АР. Для решения поставленной задачи нами было обследовано 53 пациента с бронхиальной астмой (БА) и 16 пациентов с персис-тирующим аллергическим ринитом (АР) в возрасте от 16 до 62 лет. В качестве контрольной группы служили 10 практически здоровых взрослых того же возраста, но без проявлений атопии. 34 пациента с БА из наблюдаемой группы получали базисную противовоспалительную терапию (ПВТ) (12-кромогликат, 6-не-докромил натрия и 16 -ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС), остальные пациенты получали ПВТ только в период обострения. 38 пациентов с БА имели сопутствующий АР. Часть пациентов была обследована в динамике через 1 и 3 месяца после обострения (в фазе обострения, затухающего обострения и ремиссии заболевания).
КВВ получали методом Г.И. Сидоренко и соавт. [10]. Сбор КВВ проводили в положении “сидя”, после тщательного 5-кратного полоскания полости рта кипяченой водой. Объем получаемого КВВ составлял 3 мл. Назальный лаваж проводился путем промывания носовых ходов 2 мл забуференного физиологического раствора. Для определения IL-4 использовался имму-ноферментный метод с использованием моноклональных антител в сэндвич варианте с помощью набора “R&D diagnostics Inc” (США) согласно прилагаемой инструкции. Для определения IgE применяли имму-ноферментный метод с использованием тест-системы производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия)
Результаты
Как оказалось, IL-4 присутствует в минимальных количествах в биологических средах здоровых людей: в сыворотке его концентрация составляет 3,24±0,44 пг/ мл, КВВ- 1,34±0,96 пг/мл, ЖНЛ- 2,46 ±0,94 пг/мл. Содержание же 1L-4 в жидкостных средах больных имеет широкие колебания в зависимости от диагноза, возраста, длительности, тяжести течения и обострения заболевания.
Системное содержание IL-4 в СК пациентов с Б А (рис.1) превышало уровень здоровых при легкой и средней тяжести заболевания только в период обострения. При тяжелой БА в период ремиссии нормализации его содержания не зафиксировано. При обострении БА максимальное содержание этого цитокина в СК наблюдалось при средней тяжес-
ти обострения. Интересно, что наиболее высоким ние природа провоцирующего приступ фактора. Так,
был показатель 1Ь-4 в СК при обострении АР тяже- при приступе БА, спровоцированном контактом с
лой/среднетяжелой степени тяжести- 84,7+16,3 пг/ причинно значимым аллергеном, отмечалось мно-
мл, в период ремиссии АР содержание 1Ь-4 в СК гократное увеличение содержания 1Ь-4 в сыворотке
приближалось к нормальным величинам. На уро- крови до 100-150 пг/мл, а при приступе БА, спро-
вень 1Ь-4 в период обострения БА оказывала влия- воцированном острой вирусной инфекцией, данный
90
Й47± 16,3
с;
5
і_
с
80
70
60
50
40
30
20
57,44±17,2
44,3±10,3
29,45±15,1
10 2,24±0,
15,43±3,
4,64±1,:
3,38±1,:
3,24±0,44
Ы ремиссия □ обострение И контрольная группа
БА легкая БА средняя БА тяжелая АР контроль
Рис. 1. Содержание 11.-4 в сыворотке крови пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в зависимости от течения заболевания.
18 16 -14 -12 -§10 -
І 8
6 -
^ і
55±1,(
ІІ
15,65±3,24
7,34±1,62
1,43±0,
11,6±2,16
4,45±2
7,12±2,45
1,78±16
БА легкая БА средняя БА тяжелая АР
1,34±0,96
контроль
Рис. 2. Содержание И-4 в конденсате выдыхаемого воздуха пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в зависимости от течения заболевания.
Рис.З. Содержание И-4 в жидкости назального лаважа пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом в зависимости от течения заболевания
показатель в своем большинстве не превышал 5-8 пг\мл. Максимальными были показатели в СК при сопутствующем обострению БА обострении АР (114,70±57,43 пг/мл).
В КВВ (рис.2) в период ремиссии БА и АР также наблюдалось нормальное содержание 1Ь-4, кроме тяжелой астмы. В период обострения максимальными были показатели при БА средней степени тяжести. Содержание IЬ-4 в КВВ при обострении АР тяжелой/среднетяжелой степени было таким же, как при обострении БА легкой степени тяжести.
В ЖНЛ (рис.З) наиболее высокие значения 1Ь-4 отмечены при АР на протяжении всего периода наблюдения за пациентами, тогда как у больных БА содержание 1Б-4 в период ремиссии не отличалось от уровня здоровых, а в период обострения не имело связи со степенью тяжести обострения Б А. Так, например, содержание 1Ь-4 у одного из пациентов в сыворотке крови было в несколько раз выше, чем в КВВ и ЖНЛ, причем его уровень в 3 средах не коррелировал друг с другом. При преобладании симптоматики АР возрастала его концентрация в ЖНЛ, при обострении БА - в КВВ. На концентрацию 1Ь-4 также оказывали влияние длительность заболевания и возраст больных: при увеличении длительности заболевания концентрация 1Ь-4 возрастала в первые 5 лет заболевания, затем относительно стабилизировалась. Максимальные показатели наблюдались в возрастном периоде от 16 до 30 лет (СК-96,37±29,13 пг/мл), минимальные - после 50 лет (32,13±17,7 пг/мл).
Нами отмечено высокое содержание общего в СК у 86 % пациентов с БА ( табл.1), превышающее уровень здоровых почти в 10 раз (546,36±42,31 МЕ/мл и 57,47±25,13 МЕ/мл соответственно, р<0,001). При наличии сопутствующего персисти-рующего АР показатели были еще более высокими
- 674,34±102,5 МЕ/мл. Мы не наблюдали достоверной разницы в системном содержании ^Е в зависимости от клинического течения заболевания. Уровень 1^Е был одинаково высоким как при обострении, так и при ремиссии заболевания, отмечалась лишь тенденция к снижению его в СК при легкой астме.
При исследовании ^Е в КВВ, наоборот, выявлено значительное повышение его содержания при тяжелой астме. При БА легкой и средней степени тяжести его уровень был достоверно выше нормы, но не различался у больных в зависимости от фазы заболевания. Содержание 1^Е в КВВ при АР было таким же, как при БА легкой и средней степени тяжести.
Исследование местной секреции ^Е в носовой полости показало его экстремально высокое содержание в ЖНЛ при персистирующем АР, в среднем по группе 337±98 МЕ/мл.с экстремальными показателями до 1200МЕ/мл у отдельных пациентов.
При обострении Б А у 38 (72%) пациентов в ЖНЛ также наблюдалось повышение ^Е, в среднем до 405±68 МЕ/мл. Отмечена положительная корреляционная зависимость между содержанием 1Ь-4 и ^Е в ЖНЛ (11=0,56) и КВВ (11+0,69) в период обострения, но не в СК (11=0,18) и не в период ремиссии.
Обсуждение
Согласно полученным результатам, содержание 1Ь-4 в СК, КВВ и ЖНЛ при БА и АР зависит от активности патологического процесса и повышается в приступный период БА, при обострении АР и при утяжелении клинического течения БА и АР. Полученные результаты сопоставимы с другими исследованиями цитокинового статуса при Б А и АР. Так, Т.Ю. Чиканова с соавторами [13], Н.И. Кубышева с соавт.,[8], Шелудько с соавт.[15] отметили, что повышенное содержание 1Ь-4 в сыворотке крови коррелирует со степенью тяжести Б А. Н.Л.Шапорова с соавт. [14] также зафиксировали увеличение уровня 1Ь-4 в сыворотке крови при атопической Б А у 62 % пациентов, при обследовании в динамике у 67 % из них наблюдалось снижение показателей при купировании обострения. В мокроте же ими зафиксировано повышение 1Ь-4 только у 5 из 29 обследованных пациентов на фоне значительного повышения интерферона-гамма. Нами в предыдущих исследованиях отмечено одновременное повышение 1Ь-4 и метаболитов оксида азота в КВВ детей при клещевой БА после экспозиции причиннозначимого аллергена [33] и взрослых больных при обострении БА [11]. При ремиссии БА отсутствие снижения 1Ь-4 в СК и КВВ у больных тяжелой БА, получавших и ГКС, в настоящем исследовании может быть объяснено с одной стороны, недостаточной противовоспалительной терапией, а с другой - персистенцией воспаления в дыхательных путях и переключением его на другой тип. Возможно, по мнению М.Н.В1оИа с соавт., это связано с повышением способности СВ4+лимфоцитов синтезировать 1Б-4 под влиянием ГКС при одновременном снижении секреции 1Ь-12 моноцитами [18]. В нашем исследовании у больных БА зафиксирована более выраженная активация местной продукции 1Ь-4 слизистой бронхов, о чем свидетельствует исследование КВВ, особенно в приступном периоде болезни и в период клинической ремиссии при тяжелом течении патологического процесса. При персистирующем АР также наблюдается местная гиперсекреция 1Ь-4 в слизистой носа, что находит свое отражение в повышении его содержания в ЖНЛ. В то же время у значительного количества пациентов наблюдается также гиперсекреция и в нижних ДП, откуда этот цито-кин попадает в КВВ. Максимальная секреция 1Ь-4 имела место в верхних ДП при персистирующем АР тяжелого/среднетяжелого течения и в нижних ДП
Табл. 1. СОДЕРЖАНИЕ ІдЕ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ, КОНДЕНСАТЕ ВЫДЫХАЕМОГО ВОЗДУХА И ЖИДКОСТИ НАЗАЛЬНОГО ЛАВАЖА ПАЦИЕНТОВ С АЛЛЕРГОПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ (М±т МЕ/мл)
Группы наблюдения Бронхиальная астма Аллергический ринит Контрольная группа
Лёгкая Средняя Тяжелая
СыворИска крови 438,4±145,1 606,36 ±42,3 548,3±67,8 674,3 ±102,5 57,47±25,13
Конденсат выдыхаемого воздуха 38,51 ±10,1 34,24±8,1 89,29±8,64 32,69±5,9 Менее 20
Жидкость назального лаважа 222,17 ±115,1 176,03±707 134,65 ±87,4 337,4 ±98,1 Менее 20
- в приступном и постприступном периоде БА, вызванном контактом с причиннозначимым аллергеном. Это может быть косвенным подтверждением первичной секреции 1Ь-4 в слизистой носа после контакта с аллергеном с последующей индукцией воспаления в нижних ДП как системным путем при повышении 11.-4 в сыворотке крови, так и местно-через секреты, покрывающие слизистые оболочки ДП.
Содержание в нашем исследовании не зависело от периода течения БА и АР. Его уровень оставался повышенным как в период обострения, так и в ремиссию заболеваний. Очевидно, в поддержании секреции ^Е играет роль не только 1Б-4, но и другие механизмы. В частности, N. СЬауетог с со-авт. [21] отметили центральную роль рецепторов к 1Ь-4 в регуляции продукции ^Е. По мнению И.С. Гущина [3, 4], синтез ^Е человека, вызванный П.-4, усиливается 1Ь-5 и 1Ь-6.
Согласно полученным нами данным, как при АР, так и при БА отмечается общая закономерность в динамике 1Ь-4 и ^Е в жидкостных средах, что свидетельствует об общих патогенетических механизмах воспаления в дыхательных путях. Нахождение Ш-4 и ^Е в КВВ и ЖНЛ позволяет предположить наличие механизмов их секреции на поверхности эпителия как верхних, так и нижних дыхательных путей.
Таким образом, результаты проведенного исследования отражают общность иммунных механизмов при аллергическом воспалении слизистой ДП при АР и БА и определяют необходимость исследования локальной секреции цитокинов и ^Е для уточнения локализации аллергического воспаления в ДП, степени его тяжести и оценки эффективности терапии.
Список литературы
1. Бакиров А.Б., Шаталина А.У., Фукалова Л.А., Масягутова Л.М. Содержание цитокинов в сыворот-
ке крови у больных бронхиальной астмой. // Цито-кины и воспаление. - 2002. - Т.2, №2. - С. 92.
2. Гузырь О.В., Клисак В.А., Шкатова А.Н. Особенности цитокинового профиля у пациентов с аллергическим ринитом. // Цитокины и воспаление. -2002. - Т.2, № 2. - С. 93-94.
3. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза ^Е // Патолог, физиология и эксперим. терапия. - 1999, - №1, - С.24-32.
4. Гущин И.С. Индукция и регуляция синтеза ^Е // Современные проблемы аллергологии, клинический иммунологии и иммунофармакологии 22-24 сентября 1998г.: Сб.тр.- М., 1998, - С.81-103.
5. Дрыгина Л.Б., Алхутова Н.А. Продукция иммуноглобулинов класса ^Е у пациентов с атопической аллергией. // Медицинская Иммунология. -2002. - Т. 4, № 2, - С. 175.
6. Диел Ф. Цитокины у больных с атопией и без атопии- влияние факторов внешней среды. // Медицинская Иммунология. - 2001. -Т.З, - С. 15-19.
7. ЕфановА.А., Паршина О.В.,Гусева Т.С., Шу-гинин И.О.,Бирюкова Н.В. Влияние виферонотера-пии на продукцию интерлейкина и интерферона у беременных с бронхиальной астмой // Медицинская Иммунология. - Т 4, № 2, -С.175-176.
8. Кубышева Н.И., Богданова Т.А., Ермолаева Е.В., Лазарева Л.Г., Постникова Л.Б., Петров А.Б., Максимова А.В. Взаимосвязь функционального состояния клеток воспаления и содержания цитокинов у больных бронхиальной астмой. // Цитокины и воспаление. - 2002, - Т.2, № 2, - С. 97.
9. Маршалкина Т.В., Ормантаев К.С., Беляев Н.Н. Уровень 1Ь-2 и 1Ь-4 у детей с хроническими обструк-тивными заболеваниями легких. // Медицинская Иммунология. - 2002, - Т. 4, № 2, - С. 179.
10. Сидоренко Г.И., Зборовский Э.И., Левина Д.И. Поверхностно-активные свойства конденсата выдыхаемого воздуха (новый способ исследования функций легких) // Тер. Архив-1980. - № 3 -С.65-68.
11. Суровенко Т.Н., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Цитокины (1Ь-4, 1Ь-8, 1Ь-10) в конденсате влаги
выдыхаемого воздуха (КВВВ) как маркеры воспаления при бронхиальной астме (БА) //И национальный Конгресс по болезням органов дыхания, М., 9-13 ноября 2001, С.113.
12. Тотолян А.А. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование // Аллергология. - 1998,- №2. -С.4-7.
13. Чиканова Т.Ю., Климов В.В., Кошовкина Т.В., Исаева С.И. Динамика содержания IL-4 у больных атопической бронхиальной астмой (АБА) при проведении специфической иммунотерапии (СИТ) // Inter. J. Immunorehab. - 1997. - №7.- C.lll.
14. Шапорова Н.Л., Трофимов В.И., Шири Зиад Али., Сесь Т.П., Малышев М.Е., Васильева Т.А., Дудина О.В. Мониторинг цитокинового профиля у больных бронхиальной астмой: влияние глюкокор-тикоидной терапии. // Медицинская Иммунология.
- 2001, - Т.З, - С. 69-76.
15. Шелудько Я.С., Маркелова Е.В., Суровенко Т.Н. IL-4 в оценке воспалительного процесса у детей с атопическими заболеваниями дыхательной системы. // Медицинская Иммунология. - 2002, -Т. 4, № 2, - С. 187.
16. Barnes Р J, Fan Chung К.,Clive P. Inflammatory Mediators of Asthma: Pharmacol Rev. - 1998, - Vol. 50, № 4, - P. 515-596.
17. Barnes P.J., Lim S. Inhibitory cytokines in asthma. // Mol Med Today 1998, - Vol.4, - P.452-458.
18. Blotta M.H., Dekruyff R.H., Umetsu D.T. Corticosteroids inhibit IL- 12 production in human monocytes and enhance their capacity to induce IL - 4 synthesis in CD4+ lymphocytes. // J Immunol - 1997-V.158,-P.5589-5595.
19. Bradding P., Feather I.H., Wilson S., Bardin P., Holgate ST Howarth P.H. Immunolocalization of cytokines in the nasal mucosa of normal and perennial rhinitis subjects:mast cells as a source of IL-4, IL-5, IL-6 in human allergic inflammation. // J. Immunol. -1993, - V. 151, - P. 3853-3865.
20. Bradding P. Human mast cell cytokines. // Clin Exp Allergy. - 1996- V.26, - P.1913-1922.
21. Chavemos N., Ziani S., Aymard P., Morgant G.. Interleukin-4 receptor variants. 150 v and Q 551 R in atopic children. // Eur. Resp. J - 1999. - V. 14, sup-pl.30. - P.117s.
22. Dabbagh K., Takeyama K., Lee H.M., Ueki I.F., Lausier J.A., Nadel J.A. 11-4 induces mucin gene expression and goblet cell metaplasia in vitro and in vivo. //J immunol. - 1999, -V. 162, P.6233-6237.
23. Del Prete G., Maggy E., Parronchy P. et al. II-4 is essential factor for the IgE synthesis induced in vitro by human T-cell clones and their supernatants. J. Immunol.,- 1988,- V.140, P.4193-4198.
24. Dolesek C., Steinbergen P., Susani M. Effect of IL-4 and IL-13 on total and allergen specific IgE production by cultured PBMC from allergic patients determined with recombinant allergens. // Ctin. And. Exp. Allergy. - 1995. - V. 25. -P. 879-889.
25. Haas H., Falcone F.H., Holland M.J. et al. Early 11-4: its role in the switch towards a Th2 response and IgE-mediated allergy. // Int Arch Allergy Immunol. - 1999,-V.119,-P. 86-94.
26. Hamelmann F., Takeda K., Haczku A. et al. Interleukin (IL)-5 but not immunoglobulin E reconstitutes airway inflammation and airway hyperresponsiveness in IL-4 deficient mice. // Am. J. Rescp. Crit Care Med Biol. - 2000, -V. 233, P.327-334.
27. Izuhara K, Shirakawa T. Signal transduction via the interleukin-4 receptor and its correlation with atopy (Review). // International. J. of Molecular Medicine. - 1999.-V. 3, N1. -P.3-10.
28. Leung D.Y. Mechanisms controlling the human immunoglobulin E response: new directions in the therapy of allergic diseases. // Pediatric Research. - 1993.
- V. 33, suppl. 1. - P. s56-s62.
29. Robinson D.S., Hamid Q, Jacobson M.Ying S., Kay A.B., Durham S.R. Evidence for Th2-type helper cell control of allergic disease in vitro. // Springer Semin immunopathol. - 1993, - V.15, P. 17-27.
30. Schleimer R.P., Sterbinsky S.A., Kaiser J.et al. IL-4 induces adherence of human eosinophils and basophils but not neutrophils to endolium. Association with expression of VCAM-1. J. Immunol. 1992, - V. 148, P. 1086-1092.
31. Shi H.Z., Deng J.M., Xu H., et al. Effect of inhaled IL-4 on airway hyperreactivity in asthmatics. // Am. Rev Resp Dis. - 1998, - V. 157, - P 1818-1821.
32. Sornasse T.,Larenas P.V., Davis ka de Vries je yssel h. Differentiation and stability of T-helper 1 and 2 cells derived from naive neonatal CD4+ Tcells, analyzed at the single cell level. // J.Exp.Med. - 1996, -V.184, - P. 4733-4783.
33. Sourovenko T.N., Kochetkova Y.A., Geltser B.I. Interleukin-4 (IL-4) and NO metabolites in the exhaled air condensates (EAC) of atopic children as a predictor of BA development. // ERJ. - 2001, - V. 18, Suppl. 33. -P.38s.
34. Vries D.J.E., Yssel H. Modulation of IgE response. // Eur. Respir. J. - 1996. - suppl. 22. - P. 58s-68s.
35. Ying S, Durham S.R., Corrigan C.J., Hamid Q., Kay A.B. Phenotype of cells expressing mRNA for TH2 -type (interleukin 4 and interleukin 5) and THl-type (interleukin-2 and interferon gamma) cytokines in bron-choalveolar lavage and bronchial biopsies from atopic asthmatic and normal control subjects. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 1995, - V. 12, - P. 477-487.
поступила в редакцию 20.09.2002 принята к печати 20.11.2002
