CC BY
98
Системная энзимотерапия в лечении больных ХОБЛ
О.Ю. Стулова, Н.Ю. Марачева, Е.Н. Калманова, З.Р. Айсанов
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из наиболее распространенных причин заболеваемости, смертности и инва-лидизации населения в мире. Как правило, начальные стадии этого заболевания не диагностируются: пациенты обращаются к врачу уже в поздние сроки, имея выраженные клинические симптомы и снижение показателей бронхиальной проходимости. В Великобритании из каждых 50 пациентов с ХОБЛ 20 обращаются за медицинской помощью по поводу обострения, причем 5 из них подлежат госпитализации, а 1-2 пребывают в крайне тяжелом состоянии [1, 2].
В современных руководствах по диагностике и лечению ХОБЛ [1, 2] особое значение придается поискам терапевтических подходов, воздействующих на основные патогенетические механизмы заболевания и сочетающих эффективность с безопасностью при длительном применении. Исследования последних лет свидетельствуют об изменении характера течения воспалительных процессов у больных ХОБЛ с увеличением числа вялотекущих, часто рецидивирующих, плохо поддающихся лечению. Этому способствуют длительная персистенция бактериальных и вирусных возбудителей,
Ольга Юрьевна Стулова - канд. мед. наук, ст. научн. сотр. НИИ пульмонологии Росздрава.
Нина Юрьевна Марачева - врач пульмонологического отделения ГКБ № 57 г. Москвы.
Елена Николаевна Калманова -канд. мед. наук, асс. каф. госпитальной терапии педиатрического факультета РГМУ, зав. отделением функциональной диагностики ГКБ № 57 г. Москвы.
Заурбек Рамазанович Айсанов -
профессор, зав. клинико-физиологическим отделом НИИ пульмонологии Росздрава.
снижение сопротивляемости организма. Частота хронических воспалительных процессов увеличивается по той причине, что традиционная терапия ХОБЛ недостаточно эффективна вследствие нарушений общего и местного иммунитета (снижение уровней Ти В-лимфоцитов, иммуноглобулинов классов А, G, М), играющих важную роль в развитии и разрешении воспаления. Это обусловливает необходимость использования для лечения ХОБЛ наряду с традиционной терапией препаратов, способных оказывать влияние как на сам процесс воспаления, так и на систему защиты организма. К таким лекарственным средствам относятся препараты системной эн-зимотерапии (СЭТ) [3].
Применение ферментов в медицинской практике имеет длительную историю, особенно в таких областях, как гастроэнтерология, хирургия и др. В 1959 г немецкая фармацевтическая компания Mucos Pharma впервые предложила использовать комбинированные полиэнзимные препараты в терапевтических целях, что положило начало развитию нового метода - СЭТ Под этим термином в настоящее время понимается метод терапевтического воздействия на организм комбинации высокоактивных энзимов растительного (бромелаин, папаин) и животного (трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза, панкреатин) происхождения. Они обладают различной субстратной специфичностью, что позволяет реализовать их синергическое воздействие на различных этапах воспалительного процесса, микро-циркуляторных и иммунных расстройств. Основными фармакологическими эффектами комбинированных энзимных препаратов являются: фиб-рино- и тромболитический (с улучшением реологических свойств крови),
анальгетический, противовоспалительный (противоотечный), иммунокорригирующий [3].
Среди механизмов воздействия СЭТ, позволяющих улучшить результаты комплексного лечения при различных заболеваниях органов дыхания, особая роль отводится способности энзимов повышать эффективность антибиотикотерапии [4]. СЭТ увеличивает концентрацию антибиотиков в крови и облегчает их проникновение в ткани. Это, по всей видимости, объясняется неспецифическим опосредованным влиянием на процессы всасывания, и транспорта антибиотиков, а также улучшением реологических свойств крови и состояния микро-циркуляторного русла в очаге воспаления.
На сегодняшний день в России имеется опыт применения СЭТ в различных областях пульмонологии. Положительные результаты были получены у больных ХОБЛ и бронхиальной астмой, при муковисцидозе, хроническом необструктивном бронхите у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, при некоторых заболеваниях органов дыхания у детей и др. [3, 5, 6]. Тем не менее пока не накоплено достаточно данных, полученных в проспективных исследованиях, об эффективности и безопасности СЭТ у больных ХОБЛ. Всё изложенное и послужило предпосылкой для проведенного нами изучения эффективности и безопасности препарата флог-энзим в лечении больных ХОБЛ.
Следует учитывать, что препараты СЭТ по своей природе и фармакологическому действию не могут быть использованы в качестве монотерапии при таком системном заболевании, как ХОБЛ, которое поражает не только респираторную систему, но и другие органы и системы [7]. Тактика лечения
с
АгомсферА. Пульмонология и аллергология 1*2006 51
www.atmosphere-ph.ru
Исходные характеристики групп
Характеристики Группа А (n = 25) Группа Б (n = 25)
Мужчины/женщины 24/1 18/7
Возраст, лет 64,8 і 2,5 61,8 і З,4
Продолжительность 12,7 і 2,9 8,4 і 2,5
заболевания, лет
Стаж курения, пачко-лет З7,1 і З,9 ЗЗ,9 і З,6
ОФВъ % от должной величины 55,9 і З,6 49,1 і З,7
ОФВ^ФЖЕЛ, % 69,6 і 4,0 57,6 і З,8
ПСВ утром, л/мин 290 і 27 287 і 29
Одышка по шкале МЯС, баллы 2,2 і 0,З 2,1 і 0,2
и эффективность применения СЭТ при ХОБЛ может в значительной мере зависеть от фазы заболевания - обострения или ремиссии.
Описание исследования
В исследовании принимали участие две группы пациентов(по 25 человек в каждой) со среднетяжелой ХОБЛ в фазе ремиссии (группа А) и обострения (группа Б), отвечавших следующим требованиям:
• возраст от 40 до 80 лет;
• диагноз среднетяжелой ХОБЛ, установленный в соответствии с критериями GOLD;
• стаж курения более 10 пачко-лет;
• отсутствие серьезной сопутствующей патологии;
• информированное согласие на участие в исследовании.
Лечение пациентов с ХОБЛ проводилось в соответствии с современными рекомендациями [1] с добавлением полиэнзимного препарата флог-энзим (бромелаин 90 мг, трипсин 48 мг, рутозид 100 мг). Стандартная терапия у пациентов группы А (ХОБЛ в фазе ремиссии) включала тиотропия бромид 18 мкг в сутки, формотерол по 12 мкг 2 раза в сутки, сальбутамол по потребности в течение как минимум 4 нед до начала исследования. Пациенты с обострением ХОБЛ (группа Б) получали такую же терапию, помимо которой перорально назначали антибиотики (амоксициллин 1,5 г/сут в течение 7 дней) и глюкокортикостероиды (преднизолон 40 мг/сут в течение 10-14 дней). В обеих группах к лечению был добавлен флогэнзим, который применяли по 2 таблетки 3 раза в
день за 40 мин до еды (или через 2 ч после еды) втечение 30 дней.
Все пациенты прошли стандартное клиническое обследование. До начала и после 30-дневного курса лечения пациенты заполняли специально разработанные анкеты, включавшие шкалу одышки MRC (Medical Research Council dyspnea scale) [8], вопросы по одышке (причины и условия ее возникновения), интенсивности кашля, характеристикам отделяемой мокроты, наличию хрипов, ограничению повседневной активности. В дневниках наблюдения пациенты ежедневно отражали симптомы заболевания, показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ - наибольшее значение из 3 попыток), число использованных по потребности ингаляционных доз сальбутамола за сутки.
Основным показателем эффективности проводимой терапии служила динамика спирометрических показателей и ПСВ. Спирометрия проводилась в соответствии с рекомендациями Европейского респираторного общества [9] до приема бронхолити-ков - не ранее чем через 6 ч после приема короткодействующих р2-аго-нистов и холинолитиков и не ранее чем через 12 ч после приема длительнодействующих р2-агонистов. Анализировались следующие показатели: объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) и отношение ОФВ1/ФЖЕЛ.
Контроль безопасности проводимого лечения включал клиническую и лабораторно-инструментальную оценку нежелательных явлений (НЯ). НЯ считались любые симптомы и негативные изменения лабораторных показателей, возникшие после начала приема испытуемого препарата, даже если связи с его приемом не предполагалось.
Результаты и обсуждение
Исходные характеристики групп представлены в таблице.
Закончили курс лечения с использованием флогэнзима 49 пациентов из групп А и Б. Один пациент группы А прервал курс лечения флогэнзимом в связи с развитием НЯ и был исключен из программы.
Несерьезные НЯ имели место у 2 пациентов (группа А). У одного пациента отмечались полиморфные высыпания на коже спины, появившиеся через 3 ч после первого приема флогэн-зима и усилившиеся после второго приема. Этот эпизод, связанный с приемом испытуемого препарата, не был расценен как серьезное НЯ, но потребовал применения глюкокортикостероидов перорально и местно в течение 3 дней. В другом случае после
2 дней приема флогэнзима возникли тошнота, несильные боли в области эпигастрия и по ходу кишечника, нарушение стула. Данное НЯ не потребовало отмены препарата, но заставило снизить его дозу до 3 таблеток в сутки с последующим возвращением через
3 дня к стандартной дозе.
Применение флогэнзима приводило к уменьшению выраженности симптомов ХОБЛ в более короткие сроки от начала лечения. Уменьшалась одышка в покое и при нагрузке, повышалась толерантность к физическим нагрузкам, снижались интенсивность кашля и количество отделяемой мокроты (а при обострении ХОБЛ быстрее снижались “гнойность” и вязкость мокроты), улучшалось общее самочувствие.
Применение флогэнзима в терапии у больных ХОБЛ вызывало повышение показателей ПСВ и снижало потребность в ингаляционных Р2-аго-нистах как в фазу ремиссии, так и при обострении (рис. 1).
В результате проведенной терапии наблюдалось также достоверное возрастание основных спирометрических параметров - ОФВ1 и ФЖЕЛ (рис. 2). Этот прирост в большей степени отмечался у пациентов с обострением ХОБЛ.
Широкий спектр фармакологического действия флогэнзима объясняется его влиянием на ключевые патофизиологические процессы, протекающие в организме больных ХОБЛ. При
52 АгамсферА. Пульмонология и аллергология 1*2006 www.atmosphere-ph.ru
(а)
(б)
400
___ 350
І 300 ^250
200 с 150
100
50
0
Ремиссия
Обострение ■ До лечения
■ **
ы и
Ремиссия Обострение После лечения
Рис. 1. Динамика ПСВ (а) и потребности в ингаляционных р2-агонистах (б) на фоне лечения. Достоверность динамики: * - р < 0,05, ** - р < 0,01.
(а)
(б)
До лечения После лечения ■ ОФВ,
До лечения После лечения
ФЖЕЛ
Рис. 2. Динамика спирометрических показателей на фоне лечения: а - в группе А (ремиссия), б - в группе Б (обострение). Достоверность динамики: * - р < < 0,05, ** - р < 0,01.
воспалении (в острую фазу) используется иммуномодулирующий эффект гидролаз, действующих на клеточные и медиаторные компоненты этого процесса. Использование протеиназ при хроническом воспалении основано на удалении циркулирующих иммунных комплексов, воспалительных цитоки-нов, ограничении экспрессии адгезивных молекул и расщеплении экстрава-зально расположенного фибрина. При воспалении в дыхательных путях про-теолитические ферменты, входящие в состав флогэнзима, расщепляют воспалительный детрит и медиаторы воспаления, уменьшают отек слизистой бронхов. Улучшение отделения мокроты, скорее всего, объясняется снижением вязкости секрета в бронхах.
СЭТ активно влияет на эффективность одновременно применяемых препаратов (антибиотиков, бронходи-лататоров), повышая их концентрацию в крови и облегчая проникновение в ткани. СЭТ улучшает микроциркуляцию, кровоснабжение бронхов и легких, реологические свойства крови, способствует удалению из организма продуктов распада и углекислого газа. Данные исследований последних лет дали основание предположить, что регулярный прием энзимов (флогэн-зима) нивелирует отрицательное воздействие курения на организм, активирует противоопухолевый иммунитет, способствует усилению механизмов, направленных на борьбу с последствиями курения и предотвра-
щение возможных осложнений. Всё это, в свою очередь, снижает риск развития и прогрессирования ХОБЛ, приводит к стабилизации течения заболевания, более быстрому купированию обострений и снижению их частоты.
В настоящем исследовании впервые была показана высокая эффективность использования флогэнзима в терапии больных ХОБЛ. Выраженный положительный клинический эффект был подтвержден объективными методами (достоверная динамика спирометрических показателей) и уменьшением потребности в бронхо-дилататорах. Таким образом, в соответствии с результатами настоящего исследования и ранее полученными данными использование энзимов является эффективным методом в комплексной терапии больных ХОБЛ как при обострении, так и вне обострения.
Список литературы
1. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической об-структивной болезни легких. Пересмотр 2003 г. / Пер. с англ. под ред. Чу-чалина А.Г. М., 2003.
2. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care // Thorax. 2004. V. 59. Suppl. 1. P. 1.
3. Кнорринг Г.Ю., Воронина Е.В. // Фар-матека. 2005. № 19 (114). С. 52.
4. Ремезов А.П., Кнорринг Г.Ю. // Антибиотики и химиотерапия. 200З. Т. 48. № 3. С. 30.
5. Лисочкин Б.Г. и др. // Тезисы докладов 10-го ^иионального конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2000. С. 202.
6. Ковалева Л.Ф. и др. // Леч. врач. 2004. № 8.С. 24.
7. Agusti A.G.N. // Respir. Med. 2005. V. 99. P. 670.
8. Mahler D.A. et al. // Amer. Rev. Resp. Dis. 1987. V 135. P. 1229.
9. Standardization of lung function tests. Report Working Party. European Community for Steel and Coal. Official Statement of the European Respiratory Society // Eur. Respir. J. 1993. V. 6. Suppl. 16. P. 1. j
* Пульмонология и аллергология 53
www.atmosphere-ph.ru
