Систематический анализ эффектов холина на нервную систему на основе биохимических маршрутов. Анализ независимой литературы по молекулярной фармакологии и клиническим исследованиям Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

э-

Систематический анализ эффектов холина на нервную систему на основе биохимических маршрутов. Анализ независимой литературы по молекулярной фармакологии и клиническим исследованиям

О.А. Громова1,2, К.В. Рудаков12, И.Ю. Торшин1,2

Российский сателлитный центр института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва

2Лаборатория вычислительной и системной биологии ВЦ им. А.А. Дородницына, РАН,

Москва

Ключевые слова: холин, клеточная биохимия, физиологические эффекты.

Холин является одним из витаминоподобных веществ. Биологические эффекты холина наиболее важны в нервно-мышечной системе, где холин является предшественником ацетилхолина, важнейшего нейромедиатора. Также холин необходим для регулировки механических свойств клеточных мембран и является донором метильных групп для синтеза S-аденозилметионина. Вышеупомянутые клеточные и биохимические эффекты холина соответствуют спектру физиологических эффектов данного вещества. Следует отметить, что до сих пор достоверный спектр физиологических эффектов холина не был систематически проанализирован на основе объективных данных. Последнее приводит к необоснованным спекуляциям с целью продвижения холиновых препаратов и чрезвычайному преувеличению терапевтической значимости холинергических препаратов. В данной работе, мы ставим своей целью определить спектр физиологических эффектов холина на основе данных фундаментальной медицины. Знание достоверного спектра холина позволяет объективно оценить реальную применимость холиновых препаратов в различных областях медицины, в т. ч. неврологии. Результаты анализа сопоставляются с имеющимися данными по доказательной медицине с целью указания на реальные возможности холиновых препаратов при их использовании в рамках персонализированной медицины.

Введение

Создание и правильное применение высокоэффективных нейропротективных препаратов искусственного и естественного происхождения -важнейшая задача в современной медицине. Только в России заболеваемость инсультом составляет около полумиллиона случаев в год, что делает необходимым разработку эффективных терапевтических протоколов на основе отдельных препаратов. Адекватное воплощение протоколов должно проводится в рамках персонализированной медицины, т. е. принимать во внимание индивидуальные особенности каждого из пациентов.

Известные нейропротективные препараты отличаются спектром своего физиологического воздействия на организм. Существуют препараты с чрезвычайно широким спектром воздействия (например, церебролизин, оказывающий положительное влияния на десятки физиологических механизмов [1]). Есть также препараты с крайне узким спектром воздействия (например, тромболитики, которые воздействуют исключительно на гемостаз). Другие препараты воздействуют на несколько специфических физиологических подсистем организма. Интенсивность и разносторонность этих воздействий и определяют, в конечном счете, степень терапевтической эффективности препаратов.

Холин, фосфатидилхолин, ЦДФ-холин и другие производные холина - хорошо известные БАДы, повсеместно использующиеся в школах здорового питания (см., например, [2]). Предметом данной статьи является анализ спектра всех возможных физиологических воздействий препаратов на основе холина. Очевидно, что установление этого спектра на основе данных фундаментальной медицины, клинических исследований и постгеномной биологии позволит установить реальную область терапевтической применимости данной группы препаратов. Анализ в данной работе проводился с использованием поиска общественных баз данных (включая базы данных по геному человека на сайтах www.genome.gov,ncbi.nlm.nih.gov) и имеющейся литературе по фундаментальной медицине и клиническим исследованиям. Последовательно рассматриваются потребность в холине, его доступность в продуктах питания, фундаментальные физиологические механизмы холина и его производных и данные клинических исследований.

Холин: его источники и диетический дефицит холина

Холин (витамин В4, рис. 1) входит в состав лецитина, играет роль в синтезе и обмене фосфолипидов в печени, является предшественником нейротрансмиттера ацетилхолина. Холин широко распространён в повсеместно используемых пищевых продуктах в виде свободного холина; в животных источниках и в сое в виде составной части молекулы лецитина. Основные пищевые источники хо-лина: яйца, печень, постное мясо, рыба, соевые бобы, овсянка, цветная капуста, шпинат, капуста белокочанная, арахис. Он является составной частью лецитина. Содержание холина в различных пищевых продуктах указано в таблице 1.

В обычном рационе содержится 500-900 мг хо-лина. По рекомендациям, принятым в России, потребность взрослого человека в холине составляет

Рис. 1. Химическая структура молекулы холина

/ ^ ОН

І.Л

I

го

£

НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Таблица 1. Содержание холина в пищевых продуктах (мг на 100 г съедобной части продукта)

Продукт Холин (мг/100 г)

Яичные желтки 800

Печень 635

Почки 320

Соя 270

Яйца куриные цельные 252

Горох 200

Мясо кролика 115

Овсяная крупа 94

Мясо животных и кур 75

Крупы, хлеб 60

Кефир, сливки, творог, сыр 48

Картофель 28

500-1500 мг/сутки. Верхний допустимый уровень потребления: 1000-2000 мг/сутки - для детей до 14 лет, 3000-3500 мг/сутки - для детей старше 14 лет и взрослых [3]. Недостаточность холина может наблюдаться только в экстремальных ситуациях (хронический алкоголизм, генетические дефекты), поскольку холин присутствует в большом количестве продуктов. Более того, организм человека может синтезировать холин из других пищевых компонентов при отсутствии холина в рационе. Дефицит холина (в отличие, например, от дефицита магния или пиридоксина) не является нозологией по МКБ вследствие достаточно низкой специфичности симптоматики. При доказанной недостаточности холина развиваются следующие нарушения: непереносимость жира (диарея и метеоризм при съедании жира), гипертония, ухудшение роста, язвы желудка, изменения сердечного ритма, недостаточность печёночной и почечной функций.

Для холина установлен верхний допустимый уровень потребления (3000-3500 мг/сут в России, Методические рекомендации МЗ РФ [3]). Большие дозы холина (граммы) приводят к повышенному потоотделению, тошноте, появлению резкого рыбного запаха кожи. В группе пациентов с инсультом, принимавших 2000 мг/сут, чаще отмечались случаи головной боли и головокружения [4]. Производителями холиновых препаратов неврологической направленности (цитиколин) указываются побочные действия в форме аллергических реакций (сыпь, зуд кожи и т. п.), возможно развитие шока.

Противопоказаниями к назначению холиновых препаратов являются ваготония (преобладание тонуса парасимпатической части вегетативной нервной системы) и повышенная чувствительность к препарату. Опять же в соответствии с рекомендациями производителей, не рекомендуется применение у детей до 18 лет (в связи с отсутствием данных), а в период беременности лекарственный препарат назначают только, если ожидаемая польза превосходит потенциальный риск.

Фундаментальные механизмы воздействия холина на физиологию

С точки зрения фундаментальной медицины, хо-лин и его метаболиты необходимы для трёх физиологических процессов (рис. 2): поддержание структурной стабильности мембран, холинергическая нейротрансмиссия (через синтез ацетилхолина) и участие в метилировании ДНК через производное холина триметилглицин (бетаин). На основе бетаина синтезируется источник метильных групп, молекула S-аденозилметионина.

фосфатидилхолин (основной компонент лецитина) - один из фосфолипидов, образующих клеточную мембрану. Фосфолипиды, помимо образования клеточной мембраны, также служат промежуточным продуктом в системах сигнализации клетки. Высвобождаясь из клеточной мембраны

посредством фосфолипаз, фосфолипиды участвуют в каскаде арахидоновой кислоты, опосредующем провоспалительные реакции. Фосфолипаза D катализирует гидролиз фосфатидилхолина с образованием фосфатидной кислоты и, опять, холина, который секретируется в цитозоль. Передача сигнала через фосфатидилхолин - интегральная часть многих молекулярных механизмов клетки, (например, передача сигнала от белка «фактор стимуляции колоний клеток», приводящего, в конечном итоге, к росту популяции лейкоцитов [5, 6]. Именно с сигнализацией через фосфатидилхолиновые каскады и связано, вероятно, увеличение апоптоза клеток (например, лимфоцитов [5]).

Ацетилхолин - нейротрансмиттер как периферической, так и центральной нервной системы. В периферической нервной системе ацетилхолин активирует мышечные клетки. В ЦНС ацетилхолин образует холинергическую систему, включающую многочисленные типы рецепторов ацетил-холина и ферментов катаболизирующих этот нейротрансмиттер. Активация холинергической системы, в целом, оказывает скорее возбуждающее, чем тормозящее действие на нервно-мышечную систему [7, 8].

Когда ацетилхолин взаимодействует с АХ-рецеп-торами мышц скелета, открываются ионные натриевые каналы, натрий поступает в клетку и стимулирует сокращение. В случае миокарда, ацетилхолин обладает противоположным действием - уменьшает сократимость кардиомиоцитов. В ЦНС ацетилхо-лин служит нейромодулятором функции синапсов, и глубокий дефицит ацетилхолина связан с ухудшением работы памяти при болезни Альцгеймера [7]. Физиологические эффекты ацетилхолина значительно зависят от локализации рецепторов в определённых тканях и органах (табл. 2) и могут быть весьма важны при анализе пациента в контексте персонализированной медицины (см. далее).

Существует два основных класса ацетилхолино-вых рецепторов: никотиновые и мускариновые. Названия рецепторов связаны с лигандами, активирующими эти рецепторы. Никотиновые рецепторы расположены на мышечных клетках, в ЦНС и меняют проницаемость мембраны для ионов натрия, калия и хлорида. Мускариновые рецепторы находятся в ЦНС и периферии, также в миокарде, лёгких, верхнем отделе ЖКТ и потовых железах. Мус-кариновые рецепторы ацетилхолина не меняют ионной проводимости мембран, но инициируют внутриклеточную передачу сигнала через G-белки [9]. Ацетилхолин и холин увеличивают уровни окиси азота в плазме и нитритов в эритроцитах. Возможный механизм - активация М1 мускариновых рецепторов ацетилхолина [10, 11]. Увеличенная концентрация N0 приводит к вазодилатации. Окись

э-

Таблица 2. Эффекты! ацетилхолина на разные органы [8]

Орган Параметр Эффект

Слюнные железы Секреция Повышается

Сердце Ритм Снижается (брадикардия)

Сократимость предсердий Снижается

Атриовентрикулярная проводимость Снижается (вплоть до атриовентрикулярной блокады)

Сосуды Тонус гладких мышц Снижается

Трахея, бронхи Тонус гладких мышц Повышается

Секреция бронхиальных желез Повышается

Желудок, кишечник Моторика Повышается

Желчный пузырь и протоки Тонус гладких мышц Повышается

Мочевой пузырь Тонус и моторика стенки Повышаются

Рис. 3. Цикл трансформаций метионина

- Тетрагидрофолат (ТНЯ)-

Белокпищи

5, 10-метилен ТНР

(МТНРР)

Э-метил ТНР

Фолиевая кислота

Б-аденозил-

+В12 \1 метионин

I Метионин- I ремитилирование

▼ синтетаза (МЭ)

Метилентетра-гидрофолат редуктаза

СНз

Б-аденозил

гомоцистеин

Гомоцистеин

Аденозин

Цистатионин-р-синтетаза (СВЭ) +Вв

Транссульфация

Цистеин

азота также является наиболее вероятным механизмом дезагрегантного действия холина [12], и уменьшения агрегации эрироцитов также способствуют понижению свёртываемости крови [11].

На основе одного из производных холина, бетаина, синтезируется молекула S-аденозилметиони-на, компонента клеточной биохимии, важного для поддержания структуры генома. S-аденозилмети-онин - промежуточный продукт трансформации аминокислоты метионина, поступающей с избытком белковой пищи (мясо, творог, яйца). Цикл трансформаций метионина включает гомоцисте-ин, метионин, S-аденозилметионин и S-аденозил-гомоцистеин (рис. 3). Гомоцистеин, независимый фактор атеросклероза и инсульта, существенно отягчает реабилитацию пациентов.

Наряду с фолатами, витаминами В« и Вб, S-аде-нозилметионин участвует в обезвреживании го-моцистеина (рис. 4). Однако, в отличии от обезвреживания гомоцистеина в каскаде фолатов, трансформация гомоцистеина и метионина через S-аденозилметионин может приводить к:

1) усиленному метилированию ДНК вследствие

более высоких уровней S-аденозилметионина и

2) повышению уровня катехоламинов.

Избыток холина, следовательно, может отрицательно сказываться на структуре генома вследствие усиления его метилирования.

Следует также отметить, что раковые клетки содержат повышенные уровни холина что, по всей видимости, связано именно с характерными для онкологии нарушениями метаболизма фосфолипидов [13]. Повышенное содержание холина соответствует увеличенному метилированию ДНК (вследствие увеличенных уровней S-аденозилметионина) и, следовательно, усугублению онкологически обусловленных хромосомных нарушений.

Одним из интересных физиологических эффектов холина на клеточную биохимию является также влияние на уровни катехоламинов. Эксперименты на клетках в культуре показали, что холин стимулирует секрецию катехоламинов (адреналина, в частности) [14, 15]. Катехоламины также зависят от уровней S-аденозилметионина [16] и являются одним из основных регуляторов вазоконстрикции. ЦДФ-холин (цитидилдифосфохолин, основа таких препаратов как цитиколин и др.) приводит к увеличению катехоламинов в плазме [17]. Более высокие уровни катехоламинов связаны с повышенным артериальным давлением и, таким образом, далеко не всегда полезны при инсульте и других заболеваниях. Внутрибрюшинное введение ЦДФ-хо-лина и в самом деле приводит к увеличению артериального давления в эксперименте [17].

Вышеупомянутые механизмы воздействия холи-на подтверждаются и с пост-геномной точки зрения, включающей данные обо всех известных генах через анализ функциональной связи [16]. В целом, с холином в человеческом организме взаимодействуют более 40 белков, кодируемых приблизительно таким же количеством генов. Три разобранных выше пути физиологического воздействия холина (фосфатидилхолин, ацетилхолин, S-адено-зилметионин) отображены в таблице 3.

Биологические функции этих белков уточняют диапазон влияния ацетилхолина на физиологию человека. В частности, данные полногеномного анализа позволили выделить основные белки, участвующие в метаболизме, транспорте холина и в функционировании системы холинергических рецепторов. Многочисленные генетические дефекты (т. н. «редкие мутации») каждого из этих генов будут приводить к определённым биохимическим и соответствующим клиническим проявлениям. Например, мутации, приводящие к потере функций белков метаболизма холина, приводят к понижению потребности в холине у конкретного пациента. И наоборот, мутации этих генов, приводящие к усилению функции соответствующих белков приводят к повышению потребности в холине.

Клинические исследования холиновых препаратов

Анализ данных клеточной биологии и фундаментальной медицины указывает на то, что один из основных эффектов холиновых препаратов -влияние на холинергическую нейротрансмиссию, что приводит к оптимизации нервной и нервномышечной проводимости. Побочным эффектом этого является замедление процессов апоптоза в ткани головного мозга. Оба эти эффекта холина могут быть важны при пост-инсультном восстановлении нервной ткани. Соответственно, клинические исследования холиновых препаратов, та-

І.Л

I

го

£

,сх

ж

НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Таблица 3. Белки, опосредующие физиологические эффекты холина

Белок Функция Ген Число генов

Метаболизм холина

Холин дегидрогеназа Синтез бетаина CHDH 1

Холин киназа Синтез фосфатидилхолина CHK 1

Холин О-ацетилтрансфераза Синтез ацетилхолина CHAT 1

Холинфосфат цитидилтрансфераза Синтез фосфатидилхолина PCYT1A 2

Бутирилхолинэстераза Синтез и деградация ацилхолинов BCHE 1

Ацетилхолинэстераза Гидролиз ацетилхолина ACHE 1

Холин фосфотрансфераза Синтез фосфатидилхолина CHPT1 1

Холин этаноламинфосфотрансфераза Синтез фосфатидилхолина CEPT1 1

Лецитин ретинол ацилтрансфераза Синтез ретиниловых эфиров из трансретинолов с участием фосфатидилхолина LRAT 1

Лецитин-холестерин ацилтрансфераза Синтез холестериновых эфиров и транспорт холестерина из периферических тканей в печень LCAT 1

Транспортхолина

CDW92 белок Перенос холина внутрь клетки CDW92 1

Фосфатидилхолин-связывающий белок Переносит холиновые производные между органеллами внутри клетки PCTP 1

Холин транспортер 5/7 Высокоспецифичный транспорт холина SLC5A7 1

Холин транспортер 18/3 Перенос ацетилхолина внутрь секреторных синаптических пузырьков SLC18A3 1

Холинергическая передача сигнала

Ацетилхолин рецепторы Никотиновые рецепторы ацетилхолина, типы А, В, D, Е, G CHRNA1 и т. д. 5

Нейронные рецепторы Никотиновые рецепторы ацетилхолина, типы А2, А3, А4, А5, А6, А7, А9, А10, В2, В3, В4, CHRNA2 и т. д. 11

Мускариновые рецепторы Рецепторы, опосредующие эффекты ацетилхолина через G-белки; типы М1, М2, М3, М4, М5 CHRM1 и т. д. 5

Са-зависимые фосфолипазы А2 Гидролиз фосфатидилхолина при передаче сигнала внутрь клетки, типы GIID, GIIe, GIIF, вШ, GV, GX, вХП, GXIII, D1, D2 PLA2G5 и т. д. 10

Тромбоцит-активирующая ацетилгидролаза Инактивирует фактор активации тромбоцитов и соответствующие фосфолипиды PLA2G7 1

Киназа клеточного цикла 2/5 Регулировка цикла клеточного деления, возможно холин-зависимый CDC2L5 1

ких как цитиколин и др., ориентированы именно на восстановление после инсульта.

Мета-анализ исследований по пероральному приёму, например цитидил-дифосфохолина, показал некоторый положительный и кратковременный эффект приёма препарата на функционирование памяти пациентов [18]. Мета-анализ 10 исследований по цитиколину (2 279 пациентов) указал на снижение частоты смертности и осложнений в группе принимавших препарат [19]. Мета-анализ исследований 1 372 пациентов показал небольшое, но статистически значимое различие в скорости восстановления пациентов (по шкалам mRS, В1, и №Н££), принимавших цитидилдифосфохолин перорально в течение 3 месяцев (отношение шансов 1,33; 95 % достоверный интервал 1,1-1,6; р = 0,003) [20] при использовании доз препарата не менее 2000 мг/сут.

Индивидуальные рандомизированные исследования воздействия препаратов холина отличаются по своему качеству и степени достоверности результатов. Изучение влияния цитиколина на объём инфаркта мозга на 100 пациентах в остром периоде ишемического инсульта на основе магнитно-резонансной томографии показало достоверное уменьшение прироста ишемического очага в группе больных, получавших 500 мг/сут цитико-лина в течение 6 недель [21]. В мультицентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании цитиколина у 272 пациентов с инсультом средней и тяжёлой степени 133 пациента ежедневно на протяжении 14 дней получали цитико-лин в/в по 1000 мг/сут [22]. К 14-у дню - достоверное улучшение в группе цитиколина только в случае когнитивных функций. Результат предполагает, что в/в введение цитиколина в остром периоде инсульта, возможно, способствует восстановлению функций при обратимых поражениях тканей.

В то же время, сравнительно большое мульти-центровое исследование 899 пациентов с острым инсультом в бассейне средней церебральной артерии показало крайне противоречивые результаты [4]. Так, приём цитиколина в дозе 2000 мг/сут на протяжении 6 недель способствовал двукратному

изменению индекса ВагЛе1 по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо. То же самое наблюдалось при приёме дозы в 500 мг/сут. Парадоксально, однако, что результаты у пациентов, принимавших цитиколин по 1000 мг/сут, были сравнимы с группой пациентов, принимавших плацебо (рис. 5). Более того, несмотря на то, что в группе приёма цитиколина отмечена достоверно более высокая пропорция пациентов, показавших улучшение после 6 недель терапии, улучшение отсутствовало при сравнении на 12-й неделе исследования.

Подобного рода противоречия в одном из самых больших рандомизированных исследований холи-новых препаратов при инсульте, наряду с результатами мета-анализов, показывают, что применение цитиколина обладает достаточно малым эффектом по улучшению исходов у пациентов с острым ишемическим инсультом - основной областью применения холиновых препаратов/БАДов.

Противоречия необязательно указывают на низкое качество проведения исследований а, скорее, являются следствием пренебрежения стратификацией пациентов по уровням холина в крови и состояния холинового депо. Пренебрежение стратификационным анализом данных - одно из самых грубейших и наиболее часто встречающихся нару-

Рис. 5. Противоречия в дозозависимом эффекте (по данным исследования [4])

я

о.

g

*

Є

©

т

ж

Есть эффект Есть эффект

Нет эффекта

500 мг 1000 мг

Дозировка

2000 мг

h

шений анализа результатов биомедицинских исследований [23].

Сравнительно малая величина наблюдаемого терапевтического эффекта, наряду с достаточно узким окном физиологического воздействия (ацетил-холин-зависимая нейротрансмиссия) и отсутствием стратификации данных, указывает на возможность того, что положительный эффект наблюдается только у незначительного числа пациентов исследованных выборок. Например, в мета-анализе 1 372 пациентов отношение шансов всего лишь 1,33 [20] при р = 0,003, что соответствует не более чем 33 % шансу улучшения по сравнению с группой плацебо. Проведённый нами анализ распределения Х2 при р = 0,003 и других статистических параметров исследований, указанных в работе [20], подтверждает это предположение. Анализ данных проводился на основе делеционной методологии анализа медицинских данных [16]. Так, получение отношения шансов в 1,33 при р = 0,003 становится возможным уже при разнице в числе респондентов в 50 человек между группами контроля и пациентов, принимавших препарат. Принимая во внимание большой размер обеих групп (порядка 500-700 человек), становится очевидным, что позитивные эффекты холиновых препаратов наблюдаются не более чем у 10 % пациентов, принимавших препарат.

Препараты холина и персонализированная медицина

Персонализированная медицина требует максимального принятия во внимание индивидуальных особенностей метаболизма конкретного пациента и, прежде всего, индивидуальную фармакокинетику и фармакогенетику конкретных фармпрепаратов. Персонализированный подход позволяет оценить баланс между эффективностью и побочными эффектами применения фармпрепаратов в каждом индивидуальном случае. Приведённый выше анализ биологических эффектов холина указывает на определённые ограничения связанные с применением холиновых препаратов у конкретных пациентов.

Эффективность. Вышеупомянутый анализ испытаний холиновых препаратов показал, что эффекты холиновых препаратов наблюдаются не более чем у 10 % пациентов, принимавших препарат. Можно предположить, что это пациенты с глубоким дефицитом холина. Следовательно, препараты холина не будут эффективны у пациентов с нормальными уровнями холина (каковых большинство, включая, прежде всего, молодых гипертоников), даже при использовании высоких доз препаратов.

Влияние холина на вазодилатацию неоднозначно. С одной стороны, исследования на культурах клеток человека показали увеличение окиси азота при обработке холином и ацетилхолином [10, 11]. Увеличенная концентрация N0 соответствует ва-зодилатации. В то же время, в эксперименте были установлены вазоконстрикторный и гипертонический эффекты холиновых препаратов при внутрибрюшинном введении [17].

Антитромботический эффект холиновых препаратов наблюдается при очень высоких дозах (250 мг/кг в эксперименте) [12], что соответствует приёму 10-15 г/сут в случае взрослых пациентов. Подобного рода высокие дозы (превышают максимально допустимые в 4-5 раз), наряду с возможным гипертоническим эффектом, поднимают вопрос о безопасности применения холиновых препаратов (рис. 6).

Холин необходим для синтеза ацетилхолина [24] и введение препаратов холина, особенно в гипердозах, может увеличивать системные уровни аце-тилхолина. При назначении препаратов холина

Рис. 6. Баланс «эффективность-безопасность» холиновых препаратов____________________________________________

Возможные осложнения при астме, желчекаменной болезни, брадикардии

Противоречивые данные по эффективности различных доз

С крайней осторожностью при геморраргическом инсульте

Очень высокие дозы

Сильный запах Избыток фосфора гнилой рыбы (ЦДФ-холин)

от пациента

Эффективны менее чем у 10% пациентов

Необходимость учёта персонализированных данных пациента

Генотип (например MTHFR, варианты АХ-эстеразы)

Другие болезни (например, почечная недостаточность)

врач должен учитывать особенности индивидуальной фармакологии ацетилхолина. Классическая фармакология указывает на различные эффекты ацетилхолина на различные органы (см. табл. 2). Как иллюстрируют нижеследующие примеры, эти фармакологические данные могут эффективно использоваться в персонализированной медицине.

• Например, у пожилого пациента с брадикарди-ей и достаточным потреблением холина дополнительное введение препаратов холина может вызвать дальнейшее замедление ритма.

• У пациента с бронхиальной астмой и достаточным потреблением холина приём препаратов холина повышает риск бронхоспазма.

• У пациента с каким-либо генетическим дефектом типа «медленный метаболизатор» в генах, обслуживающих метаболизм холина (см. табл. 3), избыточное введение препаратов холина будет приводить к повышенной нагрузке на элимина-ционную систему и появлению запаха разлагающейся рыбы у пациента.

• У пациента с желчекаменной болезнью и наличием кальцифицированных желчных камней применение препаратов холина стимулирует тонус стенки желчного пузыря, желчевыводящих путей и может вызвать опасное движение желчных камней и непроходимость (обтурацию) желчных протоков.

Безопасность. По данным производителей, противопоказаниями к назначению холиновых препаратов являются ваготония, повышенная чувствительность к препарату, не рекомендуется применение у детей до 18 лет и в период беременности без оценки баланса риск-польза. При высоких дозах холина (такие как 2 000 мг/сут) чаще отмечались случаи головной боли [4].

Следует учитывать антиагрегатный эффект препаратов холина [12]. В частности, уменьшение агрегации эрироцитов, наблюдаемое при приёме холина, способствует понижению свёртываемости крови [11]. Поэтому, нельзя рекомендовать применение холиновых препаратов при геморрагическом инсульте (и в ранний период ишемического инсульта), когда тромболитики и дезагреганты могут принести больше вреда, чем пользы. Прогрессивные фирмы производители холиновых препаратов (Сомазина, производство Ferrer Internacional, Испания, http://www.ferrergrupo.com) указывают, что при персистирующем внутричерепном кровотечении рекомендуется вводить препарат в виде очень медленной в/в инфузии (30 капель/мин) и не превышать суточную дозу в 1000 мг.

Избыток холина может приводить к «синдрому рыбного запаха» вследствие деградации холина в триметиламин. Рыбный запах триметиламина -признак интоксикации холином и неспособности

LO

I

чГ

го

НЕЙРОПРОТЕКТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Т

элиминационных систем (печени, прежде всего) справится с избыточным поступлением холина. Интоксикация будет значительно усугубляться у пациентов с заболеваниями почек вследствие удлинения периода полувыведения, что следует принимать во внимание при персонализированном подходе к медицине.

Как показывают и клинические, и фундаментальные исследования, препараты холина наиболее эффективны в достаточно высоких дозах (граммы). Одна из самых часто используемых форм холина, ЦДФ-холин (цитиколин и т. д.) является также значительным источником фосфора. Принимая во внимание избыток фосфора в питании россиян [25] вследствие избыточного потребления переработанных мясных продуктов (сосиски, колбасы и др.), большие дозы ЦДФ-холина будут только способствовать гиперфосфатемии и создавать дополнительную нагрузку на выводящие системы. Гиперфосфатемия способствует нарушению баланса макро- и микроэлементов (прежде всего, кальция и магния), длительная гиперфосфатемия способствует развитию онкологий. Высокие уровни фосфора также могут значительно ускорять образование камней в почках [26] и, возможно, в желчном пузыре [27].

Заключение

Холин - основа для синтеза нейротрансмиттера ацетилхолина и одна из самых популярных биологически активных пищевых добавок. Препараты на основе производных холина продвигаются для лечения инсульта, в реанимации и акушерстве. Однако как доказательная, так и фундаментальная база по использованию холина и его производных не дают достаточного обоснования для настойчивого повсеместного навязывания в применения холиновых препаратов всем пациентам. В настоящей работе, мы рассмотрели спектр физиологических проявлений эффектов холина. С нейрохимической точки зрения, холин и препараты на его основе характеризуются однонаправленным воздействием (аце-тилхолин-зависимая нейротрансмиссия). В общем случае, при инсульте происходит нарушение многочисленных путей нейротрансмиссии (ГАМК, глу-тамат, катехоламины, N0, нейропептиды, эндокан-набиноиды, эйкозаноиды и т. д.), не говоря уже о специфических нейротрофических факторах и интерлейкинах. Эффекты других нейротрансмиттеров проявляются в значительной степени независимо от ацетилхолина.

Анализ данных по доказательной медицине указывает на высокую вероятность того, что препараты на основе холина имеют значительный эффект только у сравнительно небольшой пропорции пациентов (менее 10 % всех пациентов). Этими пациентами могут являться, например, имеющие генетические дефекты холинового метаболизма, характеризующиеся глубоким дефицитом холина, либо вследствие алкоголизма или неадекватного питания. Таким образом, назначение препаратов холина требует оценки врачом целесообразности применения препаратов этой группы у данного пациента и обоснованной оценки баланса «эффективность-безопасность».

Фармакологическая нейропротекция - лишь часть комплексной программы восстановления пациента после инсульта. Наибольшая эффективность лекарственных препаратов проявляется именно в контексте комплексных программ, включающих двигательную реабилитацию, лечебную физкультуру, занятия с логопедом, плавание, массаж, программируемую электромиостимуляцию, коррекцию стереотипа ходьбы и т. д. Очень важна профилактика повторного инсульта, которая должна обязательно включать корректоры липидного профиля

и коагуляции (аспирин, омега-3 ПНЖК, селен-со-держащие, магний-содержащие препараты и анти-атерогенную диету).

Литература

1. Громова О.А.,Гупало Е.М.,Торшин И.Ю. Церебролизин: анализ фундаментальных и клинических исследований. Методическое письмо для врачей. М.: 2008; РСЦ Института Микроэлементов ЮНЕСКО, 142.

2. Аткинс Р. Биодобавки доктора Аткинса, РИПОЛ Классик. М.: 1999; 81. М.: 2008; 33.

3. Методические рекомендации НИИ питания РАМН. Рекомендуемые нормы потребления пищевых и биологически активных веществ. Проект 2008; МР 2.3.1.1915-04, 39.

4. Clark W.M., Warach S.J., PettigrewL.C., Gammans R.E. etal. A randomized dose-response trial of citicoline in acute ischemic stroke patients. Citicoline Stroke Study Group // Neurology. 1997 Sep; 49: 3: 671-8.

5. da Costa K.A., Niculescu M.D., Craciunescu C.N., Fischer L.M., Zeisel S.H. Choline deficiency increases lymphocyte apoptosis and DNA damage in humans // Am J Clin Nutr. 2006 Jul; 84: 1: 88-94.

6. Jackowski S., Xu X.X., Rock C.O. Phosphatidylcholine signaling in response to CSF-1 // Mol Reprod Dev. 1997 Jan; 46: 1: 24-30.

7. Katzung, B.G. (2003). Basic and Clinical Pharmacology (9th ed.). McGraw-Hill Medical. ISBN 0-07-141092-9.

8. ХаркевичД.А. Фармакология. ГэотарМед, 2008; 113.

9. Hasselmo M.E. Neuromodulation and cortical function: modeling the physiological basis of behavior // Behav Brain Res. 1995; 67: 1: 1-27.

10. Carvalho F.A, Mesquita R., Martins-Silva J., Saldanha C. Acetylcholine and choline effects on erythrocyte nitrite and nitrate levels // J Appl Toxicol. 2004; 24: 6: 419-427.

11. Santos T., Mesquita R., Martins E. Silva J., Saldanha C. Effects of choline on hemorheological properties and NO metabolism of human erythrocytes // Clin Hemorheol Microcirc. 2003; 29: 1: 41-51.

12. Masi I., Giani E., Galli C. Effects of CDP-choline on platelet aggregation and the antiaggregatory activity of arterial wall in the rat // Pharmacol Res Com-mun. 1986; 18: 3: 273-281.

13. Ackerstaff E., Pflug B.R., Nelson J.B., Bhujwalla Z.M. Detection of increased choline compounds with proton nuclear magnetic resonance spectroscopy subsequent to malignant transformation of human prostatic epithelial cells // Cancer Res. 2001; 61: 9: 3599-3603.

14. Wurtman R.J. Stimulation of catecholamine secretion by choline // Science. 1983; 222: 4620: 188.

15. Holz R.W., Senter R.A. Choline stimulates nicotinic receptors on adrenal medullary chromaffin cells to induce catecholamine secretion // Science. 1981; 214: 4519: 466-468.

16. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: sensing the change from molecular genetics to personalized medicine. Nova Biomedical Books, NX USA, 2009, In «Bioinformatics in the Post-Genomic Era» series, ISBN: 978-1-60692-217-0.

17. CansevM., YilmazM.S., Ilcol Y.O., HamurtekinE., UlusI.H. Cardiovascular effects of CDP-choline and its metabolites: involvement of peripheral autonomic nervous system // Eur J Pharmacol. 2007; 577: 1-3: 129-42 Epub 2007 Au.

18. Fioravanti M., Yanagi M. Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly // Cochrane Database Syst Rev. 2005; 2: CD000269.

19. Saver J.L. Citicoline: update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair // Rev Neurol Dis. 2008; 5: 4: 167-177.

20. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J., Secades J.J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke: an individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. 2002; 33: 12: 2850-2857.

21. Warach S., Pettigrew L.C., Dashe J.F., Pullicino P. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Citicoline 010 Investigators. Ann Neurol. 2000;48(5):713-722.

22. Tazaki Y., Sakai F., Otomo E., Kutsuzawa T. et al. Treatment of acute cerebral infarction with a choline precursor in a multicenter double-blind placebo-controlled study // Stroke. 1988; 19: 2: 211-216.

23. Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. Nova Biomedical Books, NX USA (2007), ISBN: 1600217524, 35-67.

24. Freeman J.J., Jenden D.J. The source of choline for acetylcholine synthesis in brain // Life Sci. 1976; 19: 7: 949-961.

25. Тутельян В.А., Спиричев В.Б., Суханов Б.П., Кудашева В.А. Микро-нутриенты в питании здорового и больного человека. М.: Колос, 2002; 423.

26. Guan X., Wang L., Dosen A, Tang R. et al. An understanding of renal stone development in a mixed oxalate-phosphate system // Langmuir 2008; 24: 14: 7058-60.

27. Wolf P., Mannino F., Hofmann A.F., Nickoloff B., Edwards D.K. Calcium oxalate-phosphate gallstones, a unique chemical type of gallstone // Clin Chem. 1982; 28: 8: 1804-1805.