CC BY
131https://doi.org/10.26442/20795696.2020.3.200210
Обзор
Систематический анализ биологических ролей и фармакологических свойств D-хироинозитола
О.А. Громова^1-2, И.Ю. Торшин12, Е.В. Уварова34, Н.И. Тапильская56, А.Г. Калачева7 !ФИЦ «Информатика и управление» РАН, Москва, Россия;
2ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова», Москва, Россия;
3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии
имени академика В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва, Россия;
4ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
5ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Санкт-Петербург, Россия;
6ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия;
7ФГБОУ ВО «Ивановская государственная медицинская академия» Минздрава России, Иваново, Россия eunesco.gromova@gmail.com
Аннотация
D-хироинозитол (ДХИ) - один из 9 изомеров инозитола, который входит в состав инозитоловых фосфогликанов, являющихся медиаторами действия инсулина. Обмен ДХИ и мио-инозитола (МИ) нарушается на фоне инсулинорезистентности, в том числе у пациенток с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ). Цель. Выделить наиболее характерные фармакологические свойства ДХИ.
Материалы и методы. Систематический компьютерный анализ 45 600 публикаций по биологическим ролям инозитолов методами топологической теории распознавания и системно-биологического анализа белков протеома человека.
Результаты. Описан комплекс взаимодействий между нарушениями обмена ДХИ, СПКЯ, нарушениями овуляции, ожирением, ассоциированными с многочисленными нарушениями гормональной активности. Дотации ДХИ и МИ способствуют повышению чувствительности клеток к инсулину и нормализации метаболизма андрогенов. Важным отличием ДХИ от МИ является наличие ДХИ в составе инозитоловых фосфогликанов, опосредующих действие инсулина на клетки, а также его участие в реализации терапевтических эффектов метформина. Использование комбинации МИ+ДХИ позволяет достичь положительной динамики в снижении избыточной массы тела, нормализации уровней липидов, глюкозы и инсулина в крови, восстановления овуляторного менструального цикла, повышения качества ооцитов, способствует профилактике гестационного диабета у беременных и макросомии у плода. ДХИ более эффективен, чем МИ, в снижении риска фолат-резистентных дефектов нервной трубки. Заключение. Очевиден терапевтический потенциал ДХИ в комбинации с МИ для лечения женщин с СПКЯ и гиперандрогенией. В зависимости от терапевтической целесообразности в препаратах для терапии СПКЯ и нарушений углеводного и липидного обмена могут использоваться различные соотношения МИ:ДХИ. Ключевые слова: восстановление чувствительности к инсулину, инозитолы, овуляция, гиперандрогения, метаболизм андрогенов, Дикироген. Для цитирования: Громова О.А., Торшин И.Ю., Уварова Е.В. и др. Систематический анализ биологических ролей и фармакологических свойств D-хироинозитола. Гинекология. 2020; 22 (3): 21-28. DOI: 10.26442/20795696.2020.3.200210
Review
Systematic analysis of the biological roles and pharmacological properties of D-chiro-inositol
Olga A. Gromova^12, Ivan Yu. Torshin12, Elena V. Uvarova3,4, Natalya I. Tapilskaya56, Alla G. Kalacheva7 1Federal Research Center "Computer Science and Management", Moscow, Russia; 2Lomonosov Moscow State University, Moscow, Russia;
3Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Moscow, Russia;
4Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
5Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Saint Petersburg, Russia;
6Saint Petersburg State Paediatric Medical University, Saint Petersburg, Russia;
7Ivanovo State Medical Academy, Ivanovo, Russia
eunesco.gromova@gmail.com
Abstract
D-chiroinositol (DCI) is one of the 9 inositol isomers that forms inositol phosphoglycans, which are mediators of the action of insulin. The metabolism of DCI and myoinositol (MI) is impaired against the background of insulin resistance, including the patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Aim. Highlight the most characteristic pharmacological properties of DCI.
Materials and methods. Systematic computer analysis of 45 600 publications on the biological roles of inositol by methods of the topological theory of pattern recognition and systems biology analysis of human proteome.
Results. A complex of interactions between metabolic disorders of DCI, PCOS, ovulation disorders, obesity associated with numerous hormonal disorders is described. Supplements with DCI and MI increase the sensitivity of cells to insulin and normalize the metabolism of androgens. An important difference between DCI and MI is the presence of DCI in the composition of inositol phosphoglycans that mediate the action of insulin on cells, as well as its participation in the realization of the therapeutic effects of metformin. The use of the MI+DCI combination allows achieving positive dynamics in reducing excess body weight, normalizing blood lipids, glucose and insulin levels, restoring the ovulatory menstrual cycle, improving oocyte quality, and helps prevent gestational diabetes in pregnant women and macrosomia of the fetus. DCI is more effective than MI in reducing the risk of folate-resistant neural tube defects.
Conclusion. The therapeutic potential of DCI in combination with MI for treating PCOS and hyperandrogenism is evident. Depending on the therapeutic expediency, various ratios of MI:DCI can be used for the treatment of PCOS and disorders of carbohydrate and lipid metabolism. Key words: restoration of insulin sensitivity, inositol, ovulation, hyperandrogenism, androgen metabolism, Dikirogen.
For citation: Gromova O.A., Torshin I.Yu., Uvarova E.V. et al. Systematic analysis of the biological roles and pharmacological properties of D-chiro-inositol. Gynecology. 2020; 22 (3): 21-28. DOI: 10.26442/20795696.2020.3.200210
Введение
Ось «гипоталамус-гипофиз-яичники» является центральной вертикалью регуляции половых гормонов. Эффективность регуляции синтеза стероидных гормонов вдоль этой оси зависит от функции других органов: щитовидной железы, поджелудочной железы, надпочечников, печени. Инсулинорезистентность (ИР) сопровождается не только снижением чувствительности периферических тканей собственно к инсулину, но и клеток яичников к белковым гормонам гипоталамо-гипофизарной оси - лютеинизи-рующему гормону (ЛГ) и фолликулостимулирующему гормону (ФСГ). Нарушения чувствительности клеток яичников к ЛГ и ФСГ приводит к нарушениям менструальной функции, ановуляторным циклам, гиперандрогении, синдрому поликистозных яичников (СПКЯ) [1].
Одним из важнейших нутрицевтических подходов к восстановлению чувствительности клеток к гормонам является использование инозитолов - шестиатомных спиртов природного происхождения (1,2,3,4,5,6-циклогексан-гексолы) [2]. Важность инозитолов обусловлена тем, что реализация эффектов гормонов осуществляется посредством молекул инозитолфосфатов, необходимых для передачи сигнала от многочисленных гормональных рецепторов [3]. Среди 9 изомеров инозитола мио-инозитол (МИ) является основным. Другие инозитолы (цис-, эпи-, алло-, муко-, нео-, скилло-, L-хиро-, D-хироинозитолы - ДХИ) и их фосфопроизводные встречаются реже, но их биологические функции активно изучаются [4].
В клинической практике показаны перспективы использования МИ и ДХИ для повышения чувствительности клеток к инсулину, утилизации глюкозы и других простых сахаров. Например, метаанализ 5 рандомизированных контролируемых исследований (п=965) [5] подтвердил, что потребление 4 г/сут МИ ассоциировано с более низким риском гестационного сахарного диабета - СД (отношение шансов 0,49, 95% доверительный интервал 0,24-1,03;^=0,01) и преждевременных родов (отношение
шансов 0,35, 95% доверительный интервал 0,17-0,74; р=0,00б) без каких-либо побочных эффектов. ДХИ наряду с флавоноидами рутином и кверцетином является одним из веществ, обеспечивающих пищевую ценность гречневой крупы как продукта для функционального питания. Как известно, регулярное употребление гречневой крупы способствует снижению уровня холестерина в плазме крови, нейропротекции, противовоспалительному, антидиабетическому, антигипертензивному, пребиотическому и антиоксидантному эффектам [6].
В настоящее время имеется около 45 600 публикаций о биологических ролях инозитолов. С целью выделения наиболее характерных фармакологических свойств ДХИ мы осуществили систематический компьютерный анализ всего этого массива публикаций научной литературы с использованием современных методов анализа больших данных, развиваемых в рамках топологического [7, 8] и метрического подходов к задачам распознавания/классификации [9, 10].
Результаты
В ходе систематического анализа литературы выделены 45 информативных биомедицинских терминов, характерных для публикаций по ДХИ (запрос D-chiroinositol OR D-chiro-inositol OR lD-chiro-Inositol в базе данных PubMed) по сравнению с публикациями по МИ (статьи, найденные по запросу myoinositol NOT D-chiroinositol NOT D-chiro-inositol NOT lD-chiro-inositol). Проведена рубрикация текстов исследований по молекулярно-биологическим процессам (в соответствии с Международной номенклатурой Gene Ontology - GO). Экспертный анализ позволил выделить 32 наиболее информативные рубрики, которые в 3-5 раз чаще встречались в выборке публикаций по ДХИ (р<0,05 для каждого из 32 терминов), чем в публикациях по другим инозитолам. В результате получена «карта» молеку-лярно-патофизиологических процессов, формирующихся при нарушениях обмена ДХИ (рис. 1).
Рис. 1. Метрическая диаграмма, отражающая «карту» молекулярно-патофизиологических процессов, формирующихся при нарушениях обмена ДХИ. Чем ближе две произвольные точки, тем чаще встречается совместное употребление двух соответствующих терминов. Приведены диагнозы по Международной классификации болезней 10-го пересмотра, отдельные симптомы, синдромы и соответствующие биологические процессы по международной номенклатуре GO.
Fig. 1. The metric diagram reflecting the "map" of molecular and pathophysiological processes that develop at DCI metabolism disorders. The closer two arbitrary points are, the more often two corresponding terms are used together. Diagnoses according to the International Classification of Diseases, Tenth Revision, particular symptoms, syndromes and the corresponding biological processes according to the GO international nomenclature are given.
17-а-гидроксипрогестерон альдолаза О
о Ановуляция
Дислипидемия Гиперхолистеринемия Инсулиновый рецептор резистентность к инсулину Инсулиноподобный фактор роста
Снижение ИЛ-Биосинтез андрогенов
Снижение ИЛ-5 Метаболизм ацетилхолина Эндометриоз Мужское бесплодие Кардиомиопатии Гуморальный иммунный ответ иммуноглобулином Биосинтез эстрогена Рецептор простагландина Е Секреция ЛГ Е28.2 СПКЯ Инвазивность новообразования Остеопороз Снижение ИЛ-2 Метаболизм прогестерона Заживление ран
Овуляция Ожирение
Витамин Е, биосинтез Связывание биотина
Ионотропный рецептор глутамата Снижение интерферона у Биосинтез тестостерона а-1,2-Галактозилтрансфераза Ь-1,4-Маннозилтрансфераза Хондроитин гидролаза Ацетилгалактозаминилтрансфераза Регуляция альтерантивного сплайсинга мРНК Ответ на ГнРГ
а-1,3-Маннозилтрансфераза • Гиперандр°гения
Созревание ооцитов рецептор лГ Сигнал ФСГ
Периферическая невропатия Пигментный ретинит Ревматоидный артрит Атопический дерматит Новообразования печени НАД-ферменты
| Аменорея
• Избыточная масса тела
результаты системно-биологического протеомного анализа белков, активность которых нарушается на фоне нарушений обмена ДХи The results of a system-biological proteomic analysis of proteins which activity is altered due to DcI metabolism disorders
ген Белок Функция белка
FOXP3 Белок FOXP3 Сигнальный путь AKT-FoxO1 модулирует функцию регуляторных Т-клеток С^), ингибирует экспрессию ИЛ-2 и интерферона-у и дифференцировку Т-хелперов (П117)
CYP17A1 17-а-гидроксипрогестерон альдолаза Преобразует прегненолон и прогестерон в 17-а-гидроксилированные продукты, затем в дегидроэпиандростерон и андростендион
HSD3B1 3-|3-гидроксистероиддегидрогеназа (стероид дельта-изомераза) Катализирует превращение прегненолона в прогестерон, 17-а-гидроксипрегненолона в 17-а-гидроксипрогестерон, дегидроэпиандростерон в 4-андростендион
SRD5A2 Стероид 5-а-редуктаза 2-го типа Преобразует тестостерон в 5-а-дигидротестостерон
AKR1C3 Синтаза простагландина F Превращает 11 -|-простагландин F2 в простагландин D2
CYP19A1 Ароматаза (эстроген-синтетаза) Катализирует образование ^-эстрогенов из ^-андрогенов
DMC1 Мейотический белок DMC1/LIM15 Поддерживает репарацию ДНК при мейозе
HSD17B3 Тестостерон 17-|3-дегидрогеназа 3-го типа Обеспечивает восстановление андростендиона до тестостерона
HSD3B2 Стероид д-изомераза (прогестерон редуктаза) Поддерживает окислительную конверсию кетостероидов
LEF1 Лимфоидный энхансерсвязывающий фактор 1 Необходим для морфогенеза фолликулов
LHCGR Рецептор ЛГ Реализует эффекты ЛГ через G-белки и активацию аденилатциклаз
REC8 Когезин Rec8p Необходим при мейозе для разделения гомологичных хромосом
SCGB1A1 Утероглобин (белок мочи 1) Ингибирует фосфолипазу А2, иммуномодуляция
SRD5A1 Стероид 5-а-редуктаза 1-го типа Преобразует тестостерон в 5-а-дигидротестостерон и прогестерон в 5-а-3-оксостероиды, центральную роль в физиологии андрогенов
STAR Стероидогенный регуляторный белок StARD1 Усиливает метаболизм холестерина в прегненолон, активируя транспорт холестерина от внешней к внутренней митохондриальной мембране
Примечание. Белки упорядочены по убыванию вероятности их взаимосвязи с биологической активностью ДХИ. Note. Proteins are ordered by decreasing probability of their relationship with DCI biological activity.
Полученная карта молекулярно-патофизиологических процессов описывает сложные взаимодействия между нарушениями обмена ДХИ, СПКЯ (Международная классификация болезней 10-го пересмотра - E28.2), нарушениями овуляции, ожирением, ассоциированными с многочисленными нарушениями гормональной активности. Экспериментальные и клинические исследования показывают, что обмен ДХИ тесно взаимосвязан с такими биологическими процессами, как:
• ИР и глюкозотолерантность (G0:0042567 - Инсулино-подобный фактор роста, G0:0005009 - Инсулиновый рецептор, G0:0010189 - Витамин Е, биосинтез, G0:0009374 -Связывание биотина, избыточная масса тела, дислипиде-мия, гиперхолестеринемия, резистентность к инсулину);
• воспаление (эндометриоз, атопический дерматит, ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, G0:0004957 - Рецептор простагландина Е, G0:0032713 -Снижение интерлейкина - ИЛ-4, G0:0032714 - Снижение ИЛ-5, G0:0045085 - Снижение ИЛ-2);
• метаболизм андрогенов и эстрогенов (G0:0006702 -Биосинтез андрогенов, G0:0006703 - Биосинтез эстрогена, G0:0003854 - 3-р-гидрокси^-5-стероиддегидрогеназа, G0:0042448 - Метаболизм прогестерона, G0:006l370 -Биосинтез тестостерона, G0:0047442 - 17-а-гидроксипро-гестерон альдолаза);
• созревание ооцитов (G0:0004964 - Рецептор ЛГ, G0:0032275 - Секреция ЛГ, G0:0042699 - Сигнал ФСГ, G0:0097211 - Ответ на ГнРГ, G0:0022602 - Цикл овуляции);
• нарушения обмена нейротрансмиттеров (G0:003l697 - b-1-адренорецептор, G0:0060408 - Метаболизм ацетилхолина, G0:0008328 - Ионотропный рецептор глутамата).
Полученный список наиболее информативных рубрик и биологических процессов позволил описать молекулярно-физиологические роли ДХИ и выделить белки, активность которых затрагивается при нарушениях обмена ДХИ (см. таблицу). К этим белкам относятся белки регуляции иммунитета (FOXP3, AKR1C3, SCGB1A1), белки метаболизма прогестерона (CYP17A1), эстрогенов и андрогенов (HSD3B1, SRD5A2, CYP19A1, HSD17B3, HSD3B2, SRD5A1, STAR) и белки, участвующие в созревании ооцитов (DMC1, LEF1, LHCGR, REC8).
Отдельные данные подтверждают взаимосвязи между ДХИ и активностью некоторых из белков в таблице. Напри-
мер, в эксперименте комплекс марганца и галактопирано-зил-ДХИ снижал аппетит посредством уменьшения экспрессии орексигенного нейропептида Y (№У) и повышения экспрессии анорексигенного нейропептида проопио-меланокортина. Модуляция экспрессии этих нейропепти-дов в зоне аппетита гипоталамуса дозозависимо взаимосвязана с активацией сигнального пути АКТ^ох01, частью которого является белок FOXP3 [11].
ДХИ обладает противодиабетическим, противовоспалительным, противоопухолевым и геронтопротекторным действием (продлевает продолжительность жизни мушек дрозофил на 20-30%). Увеличение продолжительности жизни (в среднем на 10 сут) сопровождалось защитой от окислительного стресса, связанной с усилением внутриядерной локализации фактора dFOXO сигнального пути АКТ^ох01 на фоне применения ДХИ [12]. Также исследуются взаимосвязи между ДХИ и активностью ароматазы CYP19A1 [13].
В целом анализ всей имеющейся научной литературы по ДХИ указал на участие ДХИ в метаболизме инсулина (включая синергизм ДХИ с марганцем и другими микронутриен-тами). Также описаны гепатопротекторные свойства ДХИ, роли соотношения МИДХИ в биологических субстратах и вопросы об оптимальной пропорции МИДХИ при использовании инозитоловых препаратов в клинической практике.
Нарушения обмена ДХИ и формирование резистентности к инсулину
ДХИ принимает непосредственное участие в реализации биологических эффектов инсулина [14]. Более того, схожие с ДХИ молекулы характеризуются инсулиноподобным действием [15]. ДХИ ускоряет дефосфорилирование гликоген-синтазы и пируватдегидрогеназы, ограничивающей скорость ферментов метаболизма глюкозы. В модели диабета у крыс (линия GK-2) установлен генетический дефект, связанный с эпимеризацией МИ в ДХИ в чувствительных к инсулину тканях. Введение ДХИ крысам, макакам-резусам на фоне диабета ускоряет переработку глюкозы и сенсибилизирует клетки к действию инсулина [16].
При ожирении и СПКЯ нарушается взаимосвязь между действием инсулина и высвобождением медиатора ДХИ-фосфогликана (DCI-IPG). Потеря этой взаимосвязи способствует повышению резистентности к инсулину. В норме
уровни фосфогликана DCI-IPG значительно увеличивались в течение первых 45 мин действия инсулина (р=0,04б), а при СПКЯ активность DCI-IPG остается неизменной при воздействии инсулина [17].
Для доставки ДХИ внутрь клеток существуют специальные транспортные белки. В частности, установлено существование стереоспецифического МИ/ДХИ натрий-зависимого транспортера в клетках печени HepG2 [18]. Этот белок-транспортер МИ/ДХИ позволяет клеткам использовать ДХИ в присутствии относительно большого количества МИ.
Поступая внутрь клеток поджелудочной железы, ДХИ стимулирует секрецию инсулина. Псевдодисахарид 1Ш-2, состоящий из ДХИ и галактозамина, действует как медиатор, стимулирующий секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы линии МШ6. Молекула 1Ш-2 ингибиро-вала чувствительный к сульфонилмочевине канал КАТР (калиевый канал АВСС8, регулятор высвобождения инсулина); рис. 2 [19].
Гипогликемическое и гепатопротекторное действие водного экстракта гречихи у мышей на диете с высоким содержанием фруктозы во многом обусловлено ДХИ (содержание ДХИ в экстракте составило 34%). У мышей, которых поили 20% раствором фруктозы в течение 8 нед, проявлялись гипергликемия, гиперинсулинемия, дислипидемия, стеатоз печени и окислительный стресс (р<0,01). ДХИ до-зозависимо снижал вызванное избытком фруктозы повышение массы тела, уровня глюкозы в сыворотке крови, уровней инсулина, общего холестерина, триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, а также уровней маркеров дисфункции печени и воспаления (аспартатамино-трансфераза, аланинаминотрансфераза, С-реактивный белок, лактатдегидрогеназа) в крови. Прием ДХИ увеличивал активность супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы в печени, снижая уровни малонового альдегида в крови. Гистологический анализ подтвердил гепатопротекторное действие ДХИ [20].
ДХИ значительно улучшал метаболизм глюкозы у мышей с диабетом линии Db/Db: отмечено снижение гликирова-ния белков, повреждений ткани печени и повышение синтеза гликогена в печени. Эти эффекты ДХИ ассоциированы с активацией субстрата инсулинового рецептора IRS2, фос-фоинозитидкиназы Р13К, сигнальной киназы АКТ, транспортера глюкозы GLUT4 и ингибированием гликоген син-тетазы GSK3 [21].
ДХИ и резистентность к инсулину: клинические исследования
Клинические исследования показали, что у пациентов с СД нарушается метаболизм ДХИ. В норме средняя экскреция ДХИ с мочой составляет 2,1 мкмоль/сут. У пациентов с инсулинонезависимым СД экскреция ДХИ возрастала до 12 мкмоль/сут (р<0,0001), а у пациентов с инсулинзависи-мым СД - до 74 мкмоль/сут (р<0,0001). Концентрации ДХИ в моче пациентов с СД коррелировали с уровнем глюкозы натощак в плазме крови (г=0,568; р<0,0001), уровнями гли-кированного гемоглобина (г=0,529; р<0,0001) и глюкозы в моче (г=0,368; р=0,01). Введение инсулина снижало на 63% потери ДХИ с мочой и повышало концентрацию ДХИ в плазме крови в 8,8 раза [22].
Потери ДХИ характерны и для гестационного СД. У женщин, заболевших гестационным СД на ранних сроках беременности (6-14 нед), усиливалась экскреция МИ и ДХИ с мочой. При этом потери МИ и ДХИ с мочой увеличивались в 2-3 раза на ранних сроках беременности и в 4,5-5,5 раз -на поздних [23].
Дотации ДХИ способствуют восстановлению чувствительности клеток к гормонам, снижению ИР и нормализации метаболизма тестостерона при СПКЯ. Например, прием ДХИ пациентками с СПКЯ приводил к снижению уровней антимюллерова гормона в сыворотке и улучшению значений показателей углеводного обмена [24].
Дотации ДХИ (600 мг/сут в течение 6-8 нед) женщинам с СПКЯ и нормальным индексом массы тела (п=20) улучшали результаты нагрузочного теста глюкозой. В част-
Рис. 2. Пространственная структура калиевого канала АВСС8/КАТР, который ингибируется соединением ДХИ с галактозамином, что усиливает секрецию инсулина в клетках поджелудочной железы. Фиолетовые сферы - ионы калия, проходящие через ионный канал, другие сферические модели соответствуют АтФ.
Fig. 2. The spatial structure of the ABCC8 / CATR potassium channel, which is inhibited by the combination of DCI with galactosamine, that enhances insulin secretion in cells of the pancreas. Violet spheres are potassium ions passing through the ion channel, other spherical models correspond to ATP.
ности, отмечено снижение площади под кривой концентрации инсулина в плазме крови (от 8343±1149 до 5335±1792 МЕ/мл в минуту) без значительных изменений в группе плацебо (р=0,03). При приеме ДХИ концентрация тестостерона в сыворотке крови снижалась от 0,83±0,11 до 0,22±0,03 нг/дл, тогда как в группе плацебо не отмечено изменений (р=0,01). В группе женщин, получавших ДХИ, у 60% восстановились овуляции (в группе плацебо - только у 20%) [25].
ДХИ (1200 мг/сут, 6-8 нед) усиливает действие инсулина у пациенток с СПКЯ (п=44), тем самым улучшая овуляторную функцию и снижая концентрации тестостерона в сыворотке крови. В нагрузочном тесте с глюкозой средняя площадь под кривой инсулина в плазме крови снизилась с 13417 до 5158 МЕ/мл в минуту (р=0,07 по сравнению с плацебо). Концентрация свободного тестостерона в сыворотке крови уменьшилась с 1,1±0,8 до 0,5±0,5 нг/дл (р=0,00б по сравнению с плацебо). Концентрация триглицеридов в плазме крови снизилась с 184±88 до 110±б1 мг/дл (р=0,002) без каких-либо изменений в группе плацебо [26].
Интересно отметить, что ДХИ связан с реализацией про-тиводиабетических эффектов метформина. Терапия мет-формином увеличивает стимулируемое инсулином высвобождение ДХИ-содержащего инозитолфосфогликана у женщин с СПКЯ [27]. Можно считать, что эффекты метформина в улучшении действия инсулина у женщин с СПКЯ достигаются именно благодаря высвобождению медиаторов на основе ДХИ [28].
Синергизм ДХИ с другими микронутриентами в снижении ИР
Показано антигипергликемическое действие ДХИ в комплексе с марганцем у крыс со стрептозотоциновой моделью СД. ДХИ, даваемый болюсом 15 мг/кг, приводил к снижению повышенного уровня глюкозы в плазме крови на 21% (р<0,05), а в комплексе с марганцем - на 47% (р<0,05) [29].
Еще в одном эксперименте соль марганца усиливала ан-тигипергликемическое действие ДХИ в стрептозотоцино-вой модели СД у крыс. ДХИ и соль марганца вводили перо-рально по отдельности или совместно в течение 21 сут. По сравнению с контролем монотерапия ДХИ снижала уровень глюкозы в крови на 23%, а комбинация ДХИ и соли марганца - на 40%. Дальнейший интерес представляет снижение массы тела самок и самцов крыс, получавших ДХИ и
марганец: на 25% у самок и на 21% у самцов по сравнению с контролем в течение 21 дня [30].
Прием беременными с нарушением толерантности к глюкозе 1,75 г/сут МИ, 250 мг/сут ДХИ, 12,5 мг/сут цинка, 400 мкг/сут 5-метилтетрагидрофолиевой кислоты профи-лактировало возникновение гестационного СД и макросо-мии у новорожденных [31].
Прием ДХИ (1000 мг/сут) + фолиевой кислоты (400 мкг/сут) в течение 24 нед снижает уровни гликиро-ванного гемоглобина у пациенток с избыточной массой тела, страдающих СД 1-го типа (п=26; 7,5±0,9%, плацебо -7,9±1,7%; р<0,05) [32].
Прием комбинации МИ, ДХИ, фолиевой кислоты и марганца в течение 60 дней во II триместре беременности (п=48) улучшал показатели углеводного и липидного обмена: холестерина (р=0,0001), липопротеинов низкой плотности (р=0,0001), липопротеинов высокой плотности (р=0,0001), триглицеридов (р=0,0001), гликемии (Р=0,0064) [33].
Гепатопротекторные свойства ДХИ
В эксперименте ДХИ снижал стеатоз печени, вызванный диетой с высоким содержанием жиров. ДХИ ослаблял поглощение свободных жирных кислот печенью посредством ингибирования липидного обмена и уменьшения транслокации РКС в печени. ДХИ снижал выработку глюкозы в печени, уровни экспрессии ферментов РЕРСК и G6Pase у мышей, устойчивых к инсулину, посредством сигнального пути РЮС-^/Р13К/АКТ. Эффекты ДХИ подтверждены в экспериментах на клетках печени линии HepG2 в культуре, в которых резистентность к инсулину вызывалась пальмитиновой кислотой [34].
ДХИ улучшал секрецию желчных кислот и ослаблял хо-лестаз у крыс с перевязкой желчных протоков. После воспроизведения модели крысам давали ДХИ (150 мг/кг в сутки) в питьевой воде в течение 2 нед. ДХИ снижал уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы в сыворотке, ослаблял пролиферацию желчных протоков, некроз и фиброз паренхимы печени, повышал уровни желчных кислот в желчи посредством повышения экспрессии генов, кодирующих транспортеры желчных кислот BSEP (АЬсЬ11) и MRP2 (АЬсс2). ДХИ снижал уровни провос-палительных факторов CD68 и №-кВ, малонового диальде-гида и повышал активность супероксиддисмутазы в сыворотке крови и тканях печени [35].
О ролях соотношения МИ и ДХИ в биологических субстратах
Соотношение МИ:ДХИ регулируется инсулинзависимой эпимеразой [36]. В фолликулярной жидкости отношение концентраций МИДХИ составляет 100:1. При наличии ИР активность эпимеразы повышается, что снижает значение отношения МИДХИ [37]. Однако при гиперинсулинемии также усиливается выведение ДХИ с мочой. Например, клиренс ДХИ при ИР увеличивается в 6 раз по сравнению с нормой (р=0,001), в то время как клиренс МИ практически не изменяется (р=0,10). При этом концентрация ДХИ в моче прямо пропорциональна степени резистентности к инсулину. СПКЯ, который характеризуется ИР, ассоциируется с селективным повышением клиренса ДХИ и нарушением высвобождения DCI-IPG в ответ на действие инсулина с последующим снижением доступности для тканей или утилизации тканями ДХИ [38].
Соотношение МИДХИ в фолликулярной жидкости связывают с различными показателями качества ооцитов. В некоторых исследованиях делается вывод о том, что соотношение МИ:ДХИ значительно выше в образцах бласто-цист хорошего качества [39]. Однако данные выводы, как правило, не учитывают наличие у пациенток коморбидных патологий, а делаются только на основании результатов исследования МИ и ДХИ как возможных биомаркеров «качества ооцитов».
Соотношение МИ:ДХИ в тканях яичников может существенно влиять на риск формирования фолат-резистентных
пороков развития плода. В эксперименте ДХИ более эффективен, чем МИ в профилактике фолат-резистентных дефектов нервной трубки у мышей. ДХИ уменьшал риск расщелин позвоночника на 73-86%, а МИ - только на 53-56% [40].
О соотношении МИ и ДХИ в различных клинических ситуациях
Установление соотношения МИДХИ, оптимального для достижения того или иного клинического эффекта, является актуальной задачей практического применения инозитоловых препаратов. В ряде исследований отмечено, что соотношение 40:1 оптимально для терапии нарушений менструальной функции. Например, в рандомизированном исследовании пациентки в течение 3 мес получали 4 г/сут инозитолов в соотношениях МИ/ДХИ, равных 1:3,5; 2,5:1; 5:1; 20:1; 40:1. Авторы утверждают, что соотношение 40:1 МИ/ДХИ является наилучшим для восстановления овуляции у пациенток с СПКЯ (п=56). В то же время по отношению к ИР (индекс НОМА) и постпрандиальным уровням инсулина не выявлено различий при использовании различных соотношений МИДХИ [41].
Прием МИ и ДХИ в соотношении 40:1 ускорял снижение избыточной массы тела у женщин с СПКЯ (п=43). В течение 6 мес пациентки получали специальную диету и были разделены на 3 группы: контроль (п=21); МИ 4 г/сут + фолие-вая кислота 400 мкг/сут (п=10); МИ 1,1 г/сут + ДХИ 27,6 мг/сут + фолиевая кислота 400 мкг/сут (п=13). Масса тела, индекс массы тела, окружность талии и бедер значительно уменьшились во всех группах. Восстановление регулярности менструального цикла (р=0,02) наблюдалось только в группе МИ+ДХИ [42].
В пользу того, что соотношение МИДХИ, равное 40:1, не является единственно возможным в клинической практике, говорят результаты других клинических исследований МИ/ДХИ. Например, при лечении пациенток с СПКЯ (п=50) между использованием МИ или комбинации МИДХИ в соотношении 40:1 не обнаружено значительных различий [43].
Пациентки с СПКЯ (п=70) получали 1100 мг/сут инози-тола (МИ:ДХИ в соотношении 10:1) в течение 6 мес. Наблюдалась отчетливая положительная динамика в снижении избыточной массы тела, уровней свободного тестостерона, гормонов ФСГ, ЛГ и инсулина (что указывает на восстановление чувствительности к этим гормонам). Терапия МИДХИ 10:1 приводила к улучшению показателей глюко-зотолерантного теста и улучшению состояния кожи (снижение жирности кожи и элементов акне) [44].
Сравнивались эффекты 2 комбинаций МИДХИ у женщин с СПКЯ, проходящих курс экстракорпорального оплодотворения (п=60). В течение 12 нед пациентки получали 1100 мг/сут МИ + 300 мг/сут ДХИ (3:1) или 1100 мг/сут МИ + 28 мг/сут ДХИ (40:1). Показатели наступления беременности были значительно выше в группе 3:1, чем в группе 40:1 (65%, 40:1 - 26%; р=0,003). Число живорожденных детей также было выше в группе 3:1 (55%, 40:1 - 15%; р=0,002). Риск синдрома гиперстимуляции яичников был ниже в группе 3:1 (3,44%, 40:1 - 18,5%; тренд р=0,07) [45].
Дотации 550 мг/сут МИ + 300 мг/сут ДХИ (1,8:1) женщинам с СПКЯ, проходящим курс экстракорпорального оплодотворения, приводили к повышению качества цитоплазмы и плазматической мембраны ооцитов (р=0,00672) по сравнению с дотацией МИ:ДХИ в соотношении 20:1 (550 мг/сут МИ + 27,6 мг/сут ДХи) [46].
Пациентки с СПКЯ (п=50), получавшие 400 мкг/сут фо-лиевой кислоты, разделены на 2 группы: в одной группе пациентки получали 4 г/сут МИ (п=2 5), в другой - 1 г/сут ДХИ (п=25) в течение 6 мес. Обе изоформы инозитола эффективны в улучшении функции яичников и метаболизма у пациентов с СПКЯ. МИ показал наиболее выраженное влияние на метаболический профиль, тогда как ДХИ в большей степени снижал гиперандрогению [47].
Заключение
Проведенный анализ массива публикаций по инозито-лам показал, что МИ гораздо более изучен (более 40 тыс.
публикаций), чем ДХИ (250 публикаций). Важным отличием ДХИ от МИ является наличие ДХИ в составе инозито-ловых фосфогликанов, опосредующих действие инсулина на клетки. Очевиден терапевтический потенциал ДХИ в комбинации с МИ для лечения женщин с СПКЯ и гипер-андрогенией.
Использование комбинации МИ+ДХИ позволяет достичь хорошей динамики в снижении избыточной массы тела, нормализации уровней липидов, глюкозы и инсулина в крови, восстановлении овуляторного менструального цикла, повышении качества ооцитов, профилактике геста-ционного СД у беременных и макросомии у плода. ДХИ более эффективен, чем МИ, в снижении риска фолат-рези-стентных дефектов нервной трубки.
Дополнение комбинации МИ+ДХИ фолиевой кислотой и марганцем может повысить эффективность лечения ИР (в частности, достичь более выраженного снижения повышенного уровня глюкозы) и профилактики пороков развития плода. Ионы марганца необходимы для поддержания менструального цикла, структуры соединительной ткани, системы антиоксидантной защиты и биологических эффектов железа у беременной и плода [48].
Важной особенностью ДХИ является его участие в реализации терапевтических эффектов метформина. Учитывая участие ДХИ в молекулярном механизме действия метфор-мина, можно предположить, что дотации ДХИ способствуют повышению эффективности действия метформина. Снижение дозировки метформина на фоне приема ДХИ позволит сократить риск побочных эффектов метформина (лактатный ацидоз, нарушения всасывания витамина В12, нарушения функции печени, гепатит).
В России зарегистрирован витаминно-минеральный комплекс Дикироген (Pizeta Pharma, Италия), включающий 1000 мг МИ и 200 мг ДХИ (т.е. в соотношении 5:1), фолие-вую кислоту (200 мкг) и марганец (5 мг). Дикироген рекомендован при нарушениях менструального цикла, предменструальном синдроме, гиперандрогении (в том числе СПКЯ) и для предгравидарной подготовки. Марганец в составе Дикирогена представлен в виде органической соли (пироглутамат марганца), характеризующейся хорошими органолептическими свойствами, высокой биодоступностью марганца и низкой токсичностью. С приемом Ди-кирогена не ассоциировано серьезных нежелательных реакций.
Работа выполнена при поддержке гранта Российского фонда фундаментальных исследований 20-07-00537.
This work was supported by a grant from the Russian Foundationfor Basic Research 20-07-0053 7
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
Литература/References
1. Unfer V, Nestler JE, Kamenov ZA et al. Effects of Inositol(s) in Women with PCOS: A Systematic Review of Randomized Controlled Trials. Int J Endocrinol 2016; 2016:1849162. DOI: 10.1155/2016/1849162
2. Громова ОА, Торшин ИЮ, Гришина ТР. и др. Систематический анализ молекулярно-физиологических эффектов миоинозитола: данные молекулярной биологии, экспериментальной и клинической медицины. Эффективная фармакотерапия. 2013; 28: 32-41.
[Gromova OA, Torshin IYu, Grishina TR. et al. Systematic analysis of the molecular physiological effects of myoinositol: data from molecular biology, experimental and clinical medicine. Effective pharmacotherapy. 2013; 28: 32-41 (in Russian).]
3. Громова О А, Торшин ИЮ., Калачева А.Г., Тетруашвили НК. Роли мио-инозитола в поддержании репродуктивного здоровья женщины. Повышение эффективности технологий экстракорпорального оплодотворения. РМЖ. Мать и дитя. 2018; 1 (1): 88-95. DOI: 1032364/26188430-2018-1-1-88-95
[Gromova OA, Torshin IYu, Kalacheva A.G. et al. The role of myo-inositol in maintaining the reproductive health of women. Improving the effectiveness
of in vitro fertilization technologies. Breast cancer. Mother and Child 2018; 1 (1): 88-95. DOI: 10.32364/2618-8430-2018-1-1-88-95 (in Russian).]
4. Thomas MP, Mills SJ, Potter BV. The "Other" Inositols and Their Phosphates: Synthesis, Biology, and Medicine (with Recent Advances in myo-Inositol Chemistry). Angew Chem Int Ed Engl 2016; 55 (5): 1614-50. DOI: 10.1002/anie.201502227
5. Vitagliano A, Saccone G, Cosmi E et al. Inositol for the prevention of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Gynecol Obstet 2019; 299 (1): 55-68. DOI: 10.1007/s00404-018-5005-0
6. Giménez-Bastida JA, Zielinski H. Buckwheat as a Functional Food and Its Effects on Health. J Agric Food Chem 2015; 63 (36): 7896-913. DOI: 10.1021/acs.jafc5b02498
7. Torshin IYu, Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of recognition and classification problems. Part 1: properties of compactness. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016; 26 (2): 274.
8. Torshin IYu, Rudakov K.V. On metric spaces arising during formalization of problems of recognition and classification. Part 2: density properties. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2016; 26 (3): 483-96.
9. Torshin IYu. Optimal Dictionaries output information based on the criterion of Solvability and their applications in Bioinformatics. Pattern Recognition and Image Analysis 2013; 23 (2): 319-27.
10. Torshin IYu, Rudakov K.V. Combinatorial analysis of the solvability properties of the problems of recognition and completeness of algorithmic models. Part 2: metric approach within the framework of the theory of classification of feature values. Pattern Recognition and Image Analysis (Advances in Mathematical Theory and Applications). 2017; 27 (2): 184-99.
11. Jeon Y, Aja S, Ronnett GV, Kim EK. D-chiro-inositol glycan reduces food intake by regulating hypothalamic neuropeptide expression via AKT-FoxO1 pathway. Biochem Biophys Res Commun 2016; 470 (4): 818-23. DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.115
12. Hada B, Yoo MR, Seong KM et al. D-chiro-inositol and pinitol extend the life span of Drosophila melanogaster. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2013; 68 (3): 226-34. DOI: 10.1093/gerona/gls156
13. Lagana AS, Unfer V. D-Chiro-Inositols action as aromatase inhibitor: rationale and potential clinical targets. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2019; 23 (24): 10575-6. DOI: 10.26355/eurrev_201912_19752
14. Larner J. D-chiro-inositol in insulin action and insulin resistance-old-fashioned biochemistry still at work. IUBMB Life 2001; 51 (3): 139-48. DOI: 10.1080/152165401753544205
15. Rendle PM, Kassibawi F, Johnston KA et al. Synthesis and biological activities of d-chiro-inositol analogues with insulin-like actions. Eur J Med Chem 2016; 122: 442-51. DOI: 10.1016/j.ejmech2016.06.047
16. Larner J. D-chiro-inositol - its functional role in insulin action and its deficit in insulin resistance. Int J Exp Diabetes Res 2002; 3 (1): 47-60. DOI: 10.1080/15604280212528
17. Baillargeon JP, Iuorno MJ, Apridonidze T, Nestler JE. Uncoupling between insulin and release of a D-chiro-inositol-containing inositolphosphoglycan mediator of insulin action in obese women With polycystic ovary syndrome. Metab Syndr Relat Dis 2010; 8 (2): 127-36. DOI: 10.1089/met2009.0052
18. Ostlund RE Jr, Seemayer R, Gupta S et al. A stereospecific myo-inositol/D-chiro-inositol transporter in HepG2 liver cells. Identification with D-chiro-[3-3H]ino-sitol. J Biol Chem 1996; 271 (17): 10073-8. DOI: 101074/jbc2711710073
19. Lazarenko R, Geisler J, Bayliss D et al. D-chiro-inositol glycan stimulates insulin secretion in pancreatic b cells. Mol Cell Endocrinol 2014; 387 (1-2): 17. DOI: 10.1016/j.mce2014.02.004
20. Hu Y, Zhao Y, Ren D et al. Hypoglycemic and hepatoprotective effects of D-chiro-inositol-enriched tartary buckwheat extract in high fructose-fed mice. Food Funct 2015; 6 (12): 3760-9. DOI: 101039/c5fo00612k
21. Fan C, Liang W, Wei M et al. Effects of D-Chiro-Inositol on Glucose Metabolism in db/db Mice and the Associated Underlying Mechanisms. Front Pharmacol 2020; 11: 354. DOI: 103389/fphar.2020.00354
22. Ostlund RE Jr, McGill JB, Herskowitz I et al. D-chiro-inositol metabolism in diabetes mellitus. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90 (21): 9988-92. DOI: 10.1073/pnas.90.21.9988
23. Murphy A, Shamshirsaz A, Markovic D et al. Urinary Excretion of Myo-Ino-sitol and D-Chiro-Inositol in Early Pregnancy Is Enhanced in Gravidas With Gestational Diabetes Mellitus. Reprod Sci 2016; 23 (3): 365-71. DOI: 10.1177/1933719115602767
24. La Marca A, Grisendi V, Dondi G et al. The menstrual cycle regularization following D-chiro-inositol treatment in PCOS women: a retrospective study. Gynecol Endocrinol 2015; 31 (1): 52-6. DOI: 103109/095135902014.964201
Регулярный женский цикл и подготовка к материнству
^^ уникальное сочетание двух активных форм: мио-инозитола и О-хиро-инозитола
^ действие инозитола усилено
марганцем и фолиевой кислотой
^^ менструальный календарик
в каждой упаковке в подарок
ДИЖчИРОГЕН
Женское ¿доровье НА высоте
Реклама
25. îuorno MJ, Jakubowicz DJ, Baillargeon JP et al. Effects of d-chiro-inositol in lean women with the polycystic ovary syndrome. Endocr Pract 2002; 8 (6): 417-23. DOî: 104158/EP.8.6.417
26. Nestler JE, Jakubowicz, DJ, Reamer P et al. Ovulatory and metabolic effects of D-chiro-inositol in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 1999; 340 (17): 1314-20. DOî: 10.1056/NEJM199904293401703
27. Baillargeon JP, îuorno MJ, Jakubowicz, DJ et al. Metformin therapy increases insulin-stimulated release of D-chiro-inositol-containing inositolphosp-hoglycan mediator in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 (1): 242-9. DOî: 10.1210/jc2003-030437
28. Galazis N, Galazi M, Atiomo W. D-Chiro-inositol and its significance in polycystic ovary syndrome: a systematic review. Gynecol Endocrinol 2011; 27 (4): 256-62. DOî: 10.3109/095135902010538099
29. Fonteles MC, Almeida MQ, Larner J. Antihyperglycemic effects of 3-O-met-hyl-D-chiro-inositol and D-chiro-inositol associated with manganese in streptozotocin diabetic rats. Horm Metab Res 2000; 32 (4): 129-32. DOî: 10.1055/s-2007-978606
30. Gluck G, Anguelova T, Heimark D, Larner J. Synergistic Effects of d-Chiro-înositol and Manganese on Blood Glucose and Body Weight of Streptozoto-cin-înduced Diabetic Rats. Curr Bioactive Compounds 2010; 6: 90. DOî: 10.2174/157340710791184831
31. DelVEdera D, Sarlo F, Allegretti A et al. The influence of D-chiro-inositol and D-myo-inositol in pregnant women with glucose intolerance. Biomed Rep 2017; 7 (2): 169-72. DOî: 10.3892/br2017.939
32. Maurizi AR, Menduni M, Del Toro R et al. A pilot study of D-chiro-inositol plus folic acid in overweight patients with type 1 diabetes. Acta Diabetol 2017; 54 (4): 361-5. DOî: 10.1007/s00592-016-0954-x
33. Malvasi A, Casciaro F, Minervini MM et al. Myo-inositol, D-chiro-inositol, folic acid and manganese in second trimester of pregnancy: a preliminary investigation. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014; 18 (2): 270-4. PMîD: 24488919.
34. Cheng F, Han L, Xiao Y et al. D-chiro-înositol Ameliorates High Fat Diet-în-duced Hepatic Steatosis and însulin Resistance via PKCe-Pî3K/AKT Pathway. J Agric Food Chem 2019; 67 (21): 5957-67. DOî: 10.1021/acs.jafc.9b01253
35. Zhao SS, Li NR, Zhao WL et al. D-chiro-inositol effectively attenuates chole-stasis in bile duct ligated rats by improving bile acid secretion and attenuating oxidative stress. Acta Pharmacol Sin 2018; 39 (2): 213-21. DOî: 10.1038/aps.2017.98
36. Carlomagno G, Unfer V, Roseff S. The D-chiro-inositol paradox in the ovary. Fertil Steril 2011; 95 (8): 2515-6. DOî: 10.1016/j.fertnstert.2011.05.027
37. Laganà AS, Garzon S, Casarin J et al. înositol in Polycystic Ovary Syndrome: Restoring Fertility through a Pathophysiology-Based Approach. Trends Endocrinol Metab 2018; 29 (11): 768-80. DOî: 10.1016/j.tem.2018.09.001
38. Baillargeon JP, Diamanti-Kandarakis E, Ostlund RE Jr et al. Altered D-chiro-inositol urinary clearance in women with polycystic ovary syndrome.
Diabetes Care 2006; 29 (2): 300-5. DOI: 102337/diacare.29.02.06.dc05-1070
39. Ravanos K, Monastra G, Pavlidou T et al. Can high levels of D-chiro-inosi-tol in follicular fluid exert detrimental effects on blastocyst quality? Eur Rev Med Pharmacol Sci 2017; 21 (23): 5491-8. DOI: 1026355/eur-rev_201712_13940
40. Cogram P, Tesh S, Tesh J et al. D-chiro-inositol is more effective than myoinositol in preventing folate-resistant mouse neural tube defects. Hum Reprod 2002; 17 (9): 2451-8. DOI: 10.1093/humrep/17.92451
41. Nordio M, Basciani S, Camajani E. The 40: 1 myo-inositol/D-chiro-inositol plasma ratio is able to restore ovulation in PCOS patients: comparison with other ratios. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2019; 23 (12): 5512-21. DOI: 10.26355/eurrev_201906_18223
42. Le Donne M, Metro D, Alibrandi A et al. Effects of three treatment modalities (diet, myoinositol or myoinositol associated with D-chiro-inositol) on clinical and body composition outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2019; 23 (5): 2293-301. DOI: 1026355/eur-rev_201903_17278
43. Nordio M, Proietti E. The combined therapy with myo-inositol and D-chiro-inositol reduces the risk of metabolic disease in PCOS overweight patients compared to myo-inositol supplementation alone. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2012; 16 (5): 575-81. PMID: 22774396.
44. Januszewski M, Issat T, Jakimiuk AA et al. Metabolic and hormonal effects of a combined Myo-inositol and d-chiro-inositol therapy on patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Ginekol Pol 2019; 90 (1): 7-10. DOI: 105603/GP.2019.0002
45. Mendoza N, Diaz-Ropero MP, Aragon M et al. Comparison of the effect of two combinations of myo-inositol and D-chiro-inositol in women with polycy-stic ovary syndrome undergoing ICSI: a randomized controlled trial. Gynecol Endocrinol 2019; 35 (8): 695-700. DOI: 10.1080/09513590.2019.1576620
46. Mendoza N, Galan MI, Molina C et al. High dose of d-chiro-inositol improves oocyte quality in women with polycystic ovary syndrome undergoing ICSI: a randomized controlled trial. Gynecol Endocrinol 2020; 36 (5): 398401. DOI: 10.1080/09513590.2019.1681959
47. Pizzo A, Lagana AS, Barbaro L. Comparison between effects of myo-inositol and D-chiro-inositol on ovarian function and metabolic factors in women with PCOS. Gynecol Endocrinol 2014; 30 (3): 205-8. DOI: 103109/095135902013.860120
48. Громова О.А., Торшин ИЮ, Андреева Е.Н. и др. Системно-биологический анализ ролей марганца в акушерстве и гинекологии: репродуктивное здоровье женщины, регуляция менструального цикла и профилактика пороков развития плода. Вопр. гинекологии, акушерства и перина-тологии. 2020; 19 (1): 103-13. DOI: 1020953/1726-1678-2020-1-103-113 [Gromova OA, Torshin I.Yu, Andreeva EN. et al. System-biological analysis of the roles of manganese in obstetrics and gynecology: reproductive health of women, regulation of the menstrual cycle and prevention of fetal malformations. Questions of Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2020; 19 (1): 103-13. DOI: 1020953/1726-1678-2020-1-103-113 (in Russian).]
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ / INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Громова Ольга Алексеевна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр., науч. рук. Института фармакоинформатики ФИЦ ИУ, вед. науч. сотр. Центра хранения и анализа больших данных ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». E-mail: unesco.gromova@gmail.com; ORCID: 0000-0002-7663-710X; SPIN-код: 63179833; Author ID: 94901; Scopus Author ID 7003589812; WOS ID J-4946-2017 Торшин Иван Юрьевич - канд. физ.-мат. наук, канд. хим. наук, ст. науч. сотр. Института фармакоинформатики ФИЦ ИУ, Центр хранения и анализа больших данных ФГБОУ ВО «МГУ им. М.В. Ломоносова». ORCID: 0000-0002-2659-7998; Scopus Author ID: 7003300274, SPIN-код: 1375-1114, Author ID: 54104, WOS ID C-7683-2018
Уварова Елена Витальевна - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, проф., зав. 2-м гинекологическим отд-нием (детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова», проф. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и ре-продуктологии ИПО ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)
Тапильская Наталья Игоревна - д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отд. ре-продуктологии ФГБНУ «НИИ АГиР им. Д.О. Отта», проф. каф. акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО СПбГПМУ. ORCID: 0000-0001-5309-0087
Калачева Алла Геннадьевна - канд. мед. наук, доц. каф. фармакологии ФГБОУ ВО ИвГМА E-mail: alla_kalacheva@mail.ru; ORCID: ORCID 0000-0001-6144-5781
Olga A. Gromova - D. Sci. (Med), Prof., Federal Research Center "Computer Science and Management", Lomonosov Moscow State University. E-mail: unesco.gromova@gmail.com; ORCID: 0000-0002-7663-710X; SPIN-KOfl: 6317-9833; Author ID: 94901; Scopus Author ID: 7003589812; WOS ID J-4946-2017
Ivan Yu. Torshin - Cand Sci. (Phys.-Math.), Cand Sci. (Chem.), Federal Research Center "Computer Science and Management", Lomonosov Moscow State University. ORCID: 0000-0002-2659-7998; Scopus Author ID: 7003300274, SPIN-KOfl: 1375-1114, Author ID: 54104, WOS ID C-7683-2018
Elena V. Uvarova - D. Sci. (Med.), Prof., Corr. Memb. RAS, Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)
Natalya I. Tapilskaya - D. Sci. (Med.), Prof., Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology and Reproductology, Saint Petersburg State Paediatric Medical University. ORCID: 0000-0001-5309-0087
Alla G. Kalacheva - Cand. Sci. (Med.), Ivanovo State Medical Academy. E-mail: alla_kalacheva@mail.ru; ORCID: ORCID 0000-0001-6144-5781
Статья поступила в редакцию / The article received: 29.05.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 29.06.2020
