CC BY
49
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
А.В. Чупрова
Новосибирская государственная медицинская академия,
г. Новосибирск
СИСТЕМА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ
(ИТОГИ 20-ЛЕТНЕГО
Последние 10-15 лет ознаменовались существенной эволюцией взглядов на механизмы развития и биологическую целесообразность сдвигов в системе свертывания крови, возникающих в ранний период жизни. На смену рутинному представлению о неонатальном гемостазе, как функционально «незрелой», «неполноценной», «несовершенной» системе, пришли современные научно обоснованные положения, характеризующие особенности становления основных механизмов свертывания крови у детей первых дней жизни. При этом, с нашим непосредственным участием, разрабатывались адаптированные к неонатологии лабораторные методы диагностики, оценивались параметры и процессы, которые до настоящего времени у новорожденных не изучались.
В настоящей статье приведены собственные данные о системе неонатального гемостаза в норме и при патологии, как итог проведенного в последние 20 лет комплексного обследования следующих групп новорожденных: 200 здоровых детей, 100 детей — группа риска по развитию первичной геморрагической болезни новорожденных (ГБН), 35 детей — с первичной ГБН, 200 детей — с острым (подострым) инфекционным ДВС-синдромом. Группу сравнения составили 200 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с острым (подострым) инфекционным ДВС крови.
На основе набора скрининг-микротестов, разработанного под руководством проф. Л.З. Баркагана, на ранних этапах исследования было показано, что у всех здоровых доношенных новорожденных первых 5 дней жизни имеется сопряженное снижение уровня прокоагулянтов, основных физиологических антикоагулянтов и плазминогена. Подобное соотношение свидетельствует о сбалансированности между отдельными звеньями системы гемостаза, хотя и на более низком функциональном уровне, чем в последующие возрастные периоды жизни.
Установлено также, что характерная для раннего периода адаптации транзиторная гипокоагуляция обусловлена преимущественной гипопродукцией факторов IX и X, связанной с К-гиповитаминозом, в то время как участие остальных прокоагулянтов, в том числе витамин-К-зависимых VII и II, в ее ге-незе несущественно.
ИССЛЕДОВАНИЯ)
Подтверждено влияние сроков первого кормления на механизмы становления неонатального гемостаза. Так, у новорожденных, приложенных к груди в первые 2 часа после рождения, уровень ви-тамин-К-зависимых прокоагулянтов в среднем на 25 % выше, чем у детей, впервые приложенных к материнской груди через 8-10 час после рождения. При этом раннее первое кормление по профилактическому эффекту практически адекватно введению 2 мг викасола.
Впервые в педиатрии показано, в первые минуты и дни жизни, несмотря на фоновый К-гиповита-миноз, в плазме здоровых детей существенно повышается содержание РФМК — продуктов усиленной ферментативной деятельности тромбина. В динамике указанный показатель не только не снижается, а наоборот, быстро и прогрессивно увеличивается (по сравнению с нормой, в среднем, в 4,2 раза), достигая максимума к 3-5 дням. В последующем количество этих продуктов заметно снижается, и к концу периода новорожденности становится практически нормальным.
Таким образом, с помощью микротестов выявлена новая важная закономерность, свидетельствующая о нарастании тромбинемии в условиях физиологического снижения уровня витамин-К-зависимых прокоагулянтов, АТ-Ш и плазминоге-на. В свете этих данных, подобное соотношение между свертывающими и противосвертывающими механизмами может рассматриваться как важная биологическая закономерность, отражающая уравновешивание различных звеньев системы гемостаза на ином, свойственном только периоду ново-рожденности, функциональном уровне.
С использованием новых лабораторных методик, разработанных в Алтайском академическом центре диагностики и лечения нарушений гемостаза СО РАМН под руководством проф. З.С. Баркага-на, у новорожденных детей были изучены динамика фосфолипидной активации свертывания крови (ФАСК) и роль свободных плазменных фосфоли-пидных мембран (ПФМ), на поверхности которых взаимодействуют и активируются факторы свертывания крови, в формировании гемостатического потенциала крови в первые недели жизни. Установлено, что коагуляционная активность ПФМ (ФАСК)
■ СИСТЕМА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ (ИТОГИ 20-ЛЕТНЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ)
у здоровых детей при рождении низка. В последующие 3-5 дней она отчетливо возрастает, по сравнению с контролем, в среднем в 1,5 раза, после чего вновь снижается до исходного уровня. Учитывая, что в эти же сроки жизни количество факторов свертывания, взаимодействующих на ПФМ, существенно снижается, то степень увеличения ФАСК в реальном масштабе оказывается очень высокой.
Сравнительный анализ динамики этого механизма со сдвигами других параметров гемостаза показывает, что увеличение ФАСК совпадает с выраженным повышением в плазме уровня РФМК и гипокоагуляцией в общих коагуляционных тестах. С указанных позиций, снижение в первые 5 дней жизни синтеза витамин-К-зависимых факторов, взаимодействующих между собой не в жидкой фазе, а на поверхности ПФМ, следует рассматривать как важный физиологический адаптивный процесс, направленный на смягчение неблагоприятных эффектов гипермембранемии и дефицита естественных антикоагулянтов. Эти принципиальные новые данные дают основание утверждать, что у здоровых доношенных новорожденных имеется определенная сбалансированность процессов гипо- и гиперкоагуляции, на формирование которой существенно влияют коагуляционно активные ПФМ.
Впервые в педиатрии исследована степень участия в реакциях гемокоагуляции моноцитов/макрофагов периферической крови, способных продуцировать полный тромбопластин, идентичный по своим физико-химическим свойствам тканевому тромбопластину, и частично активированные вита-мин-К-зависимые факторы свертывания. При этом показано, что тромбопластическая активность моноцитов (ТАМ), по сравнению с контролем, резко снижается к 3-5 дням жизни — до инкубации этих клеток, в среднем, в 2 раза, после инкубации — в 3,8 раза.
Эта ранее неизвестная закономерность представляется нам весьма важной, поскольку дает основание предполагать, что в раннем неонатальном периоде ограничение синтеза витамин-К-зависимых факторов свертывания возникает не только в гепа-тоцитах, но и в макрофагах/моноцитах — второй известной клеточной популяции, где продуцируются эти белки.
Полученные данные позволяют также утверждать, что у здоровых детей первых дней жизни ТАМ циклически изменяется, претерпевая ту же эволюцию, что и синтез витамин-К-зависимых факторов свертывания в печени и динамика ФАСК. В целом, указанные факты свидетельствуют об удивительной слаженности функционирования механизмов коагуляционного гемостаза, участвующих в формировании и поддержании гемостатического потенциала в ранний период жизни.
До недавнего времени у новорожденных не был изучен также лейкоцитарный фибринолиз. Между тем, полиморфноядерные лейкоциты (ПМЯЛ) активно участвуют в осуществлении процессов лизиса тромбов, особенно в ситуациях, характеризую-
щихся ослаблением основных компонентов плазми-новой системы крови. В этой связи, представлялось перспективным уточнить степень участия ПМЯЛ в поддержании жидкого состояния крови у детей первых дней жизни, когда обнаруживается наиболее глубокая физиологическая депрессия плазми-ногена и компонентов калликреин-кининовой системы.
Полученные данные позволили установить, что фибринолитическая активность лейкоцитов (ФАЛ) существенно увеличена в течение первых 5 дней жизни, а наиболее значимо — при рождении. К 35 дням, когда наблюдается максимальная депрессия витамин-К-зависимых прокоагулянтов и плазмино-гена, этот показатель снижается, но сохраняется более высоким, чем в контроле (в среднем, в 2,5 раза). Полная нормализация ФАЛ отмечается к 8-14 дням, что совпадает с нарастанием активности плазминогена.
Таким образом, в результате использования новых методических подходов, многие из которых были применены в неонатологии впервые, удалось установить важные закономерности становления свертывающей и фибринолитической систем крови у здоровых новорожденных. При этом показано, что при рождении и в первые дни жизни у всех детей гипокоагуляция сочетается со снижением уровня АТШ и плазминогена, усилением ФАЛ и ФАСК, нарастанием тромбинемии. Вместе с тем, выяснилось, что все эти сдвиги в значительной мере уравновешивают друг друга, то есть являются физиологически целесообразными. В свете полученных данных, отсутствие тех или иных преобладающих тенденций в системе гемостаза может рассматриваться как важная биологическая закономерность, направленная на предупреждение развития у здоровых новорожденных детей ДВС-синдрома, тромбозов и геморрагий.
Отдельный раздел работы посвящен анализу случаев первичной витамин-К-зависимой геморрагической болезни новорожденных (ГБН), возникающей у здоровых детей первых 5-7 дней жизни. В более ранних наших исследованиях были представлены критерии распознавания ГБН, выделены группы риска ее развития, оценены способы коррекции и профилактики этой формы патологии.
Существенным дополнением к уже имеющейся информации явились впервые полученные данные о том, что первичная ГБН, наряду с гипокоагуляцией в общих параметрах коагулограммы, характеризуется более низким содержанием в плазме РФМК, чем у здоровых новорожденных — в среднем, в 3 раза. Под воздействием плазмы и викасо-ла отмечается не только купирование кровоточивости, но и восстановление до физиологического уровня всех этих лабораторных показателей. Полученные данные позволили обосновать новые критерии первичной ГБН и отграничения этой формы патологии от других видов кровоточивости, в том числе ДВС-синдрома (активность факторов протромбинового комплекса менее 10 %, уро-
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ■
вень РФМК менее 50 мкг/мл при нормальных других параметрах коагулограммы).
В современной неонатологии широко обсуждается инфекционный синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Однако вплоть до настоящего времени при трактовке ДВС-синдрома остается много неясностей и противоречий, обусловленных как выраженным полиморфизмом, так и отсутствием единой концепции его патогенеза, что влечет за собой запоздалое распознавание, а также разрозненность и нелогичность терапевтических воздействий на эту коагулопатию.
В связи с сохраняющейся актуальностью данной проблемы, в ходе осуществления комплексных исследований оценивались параметры и процессы, которые ранее при неонатальном ДВС-синдроме не изучались (ФАСК, ТАМ). При этом использовались новые лабораторные тесты, высокая диагностическая значимость которых является общепризнанной (способы оценки уровня РФМК, ранних продуктов деградации протромбина фрагментов F1+2, комплекса «тромбин-антитромбин», ТАТ, Д-димеров).
На основании полученных данных, показана высокая диагностическая значимость отечественного количественного ОФТ, не уступающего по информативности весьма дорогостоящим методам оценки F1+2 и ТАТ. Доказана также важная роль коагуляционно активных ПФМ и моноцитов/макрофагов периферической крови в развитии неонатального ДВС-синдрома, изучена динамика этих показателей при эффективном и неэффективном лечении больных, установлен новый прогностически неблагоприятный лабораторный признак — неуклонное снижение ФАСК и ТАМ при прогрессировании других нарушений в системе свертывания крови.
Важное место в работе занимала разработка новых лабораторных критериев ДВС-синдрома с использованием как традиционных, так и ранее не апробированных в неонатологии тестов. При этом было показано, что тромбоцитопения — не обязательный атрибут неонатального ДВС крови, особенно сопровождающего грам-позитивный сепсис. Наоборот, у подавляющего большинства больных количественное содержание пластинок в анализах крови сохраняется нормальным либо имеет место тромбоцитоз.
Обнаружено также значительное увеличение в плазме уровня фактора Виллебранда (ФВ) при кандидозном сепсисе. При посмертных патоморфологических исследованиях у данного контингента пациентов наблюдается массивный эндотелиоз, что объясняет существенный прирост в анализах крови содержания ФВ.
В ходе выполнения работы установлено, что в периоде новорожденности особенности ДВС крови определяются не столько фазой его развития, сколько временем возникновения и этиологией базисной патологии. При этом, по совокупности имеющихся клинико-лабораторных признаков, могут быть выделены следующие клинико-патогенетические формы
данной коагулопатии: гипо- и гиперреактивная, а с учетом выраженности сдвигов в системе гемостаза — компенсированная, суб- и декомпенсированная.
Указанный методический подход позволяет, с нашей точки зрения, выработать единую стратегию в выборе адекватной этиопатогенетической и коррекционно-заместительной терапии, правильно трактовать выявляемые нарушения в изучаемых параметрах коагулограммы, более оперативно осуществлять дифференциальную диагностику ДВС-синдрома с другими тромботическими и геморрагическими состояниями.
Сравнительный анализ результатов исследования, полученных у разных групп новорожденных, позволил разработать график-структуру коагуляционного статуса новорожденных в норме и при патологии, с выделением физиологических, пограничных и патологических параметров при разных видах и степенях нарушения гемостаза. С применением этих критериев, врач может легко распознавать и прогнозировать первичную ГБН, диагностировать ДВС-синдром, разграничивать предтромботический статус от уже развившегося внутрисосудистого свертывания крови, назначать правильно и контролировать эффективность коррекционно-заместительной терапии.
С целью уточнения различий в показаниях разработанных в нашей клинике микротестов и определения степени их универсальности при диагностике и контроле за лечением ДВС-синдрома у детей разных возрастных групп, мы сопоставили изучавшиеся параметры коагулограммы у новорожденных и детей старше года (группу сравнения составили 200 детей в возрасте от 1 года до 14 лет с острым (подострым) инфекционным ДВС крови). В ходе выполнения работы было установлено, что при ДВС-синдроме у детей старше года прогностически неблагоприятным следует считать прогрессирующее увеличение в динамике уровня РФМК, а также коагуляционной активности фосфолипидных мембран и тромбопластической активности моноцитов/макрофагов в исследуемых анализах крови.
В сравнительных исследованиях было также установлено, что абсолютные показания тестов, характеризующие тромбинемию и степень гипокоагуляции, при ДВС-синдромах в периоде ново-рожденности нарушены значительно больше, чем у детей старше года. Это закономерно связано с различным исходным фоновым состоянием системы гемостаза. Поэтому для оценки степени тром-бинемии важны не столько абсолютные значения этих тестов, сколько индексы, отражающие отношение выявляемых показателей к их возрастным нормам.
При таком подходе нами впервые в педиатрии выявлена важная закономерность, суть которой заключается в том, что индексы всех тестов, которые характеризуют нарушения гемостаза в разные фазы развития ДВС-синдромов, у новорожденных и детей старше года практически идентичны, за исключением орто-фенантролинового теста.
■ СИСТЕМА НЕОНАТАЛЬНОГО ГЕМОСТАЗА В НОРМЕ И ПРИ ПАТОЛОГИИ (ИТОГИ 20-ЛЕТНЕГО ИССЛЕДОВАНИЯ)
Определение этих индексов целесообразно, поскольку неонатальные ДВС-синдромы протекают на фоне исходной (физиологической) гипокоагуляции и тромбинемии, чего нет у детей старшего возраста. Это подтверждает ранее выдвинутую нами концепцию о том, что гипокоагуляция у новорожденных является биологически целесообразной адаптивной реакцией, предупреждающей развитие различных видов внутрисосудистого свертывания крови. Указанный механизм чрезвычайно важен, поскольку в первые дни жизни ребенок испытывает пресс бактериальных и других воздействий, а антитромботическая защита у него существенно снижена.
Эти принципиально новые данные показывают, что для получения правильного представления о сдвигах гемокоагуляции, возникающих у новорожденных при ДВС-синдроме, необходимо руководствоваться не абсолютными значениями тестов, а их
отношением к нормальным показателям у детей того же возраста. С учетом этих коррективов, как нам представляется, нет оснований утверждать, что общие механизмы развития неонатальных ДВС-синдромов в какой-либо степени отличаются от таковых у детей старшего возраста.
Таким образом, на базе разработанного нами набора скрининг-микротестов, многие из которых ранее в педиатрии не применялись, были выявлены новые важные закономерности, отражающие особенности постнатальной перестройки системы гемостаза, уточнены границы физиологического и пограничного диапазонов уровней факторов свертывания, ДТШ и активности фибринолиза, при которых возникают первичная ГБН либо ДВС-синдромы и тромбозы, предложены новые диагностические критерии указанных состояний, определены группы риска по их развитию, предложены рациональные способы коррекции при данных синдромах.
"На парламентских слушаниях депутаты и министры решали, по сути, каким будет завтра российской медицины. Обсуждался пакет законопроектов по реформе здравоохранения...
„Истина "здоровье не купишь" сегодня не актуальна: за здоровье, его сохранение приходится платить. Раньше, в советские времена, платило государство. В 90-е годы появился дополнительный источник - обязательное медицинское страхование и стал платить также работодатель. Но и государство, и система ОМС медикам всегда недоплачивали: сегодня дефицит средств по программе госгарантий оказания бесплатной медпомощи, напомнила председатель Комитета Госдумы по охране здоровья Татьяна Яковлева, составляет 30-40 процентов от потребности. Поэтому неизбежно приходилось "приплачивать" пациентам: приходить в стационар со своими простынями, покупать отсутствующие в больнице лекарства, класть в карман врачу "премию". Законодательство должно четко разложить: кто за кого и сколько платит.
„Болеть свойственно всем - и все рано или поздно приходят лечиться. Вот почему правительство настаивает на введении обязательного минимального платежа по обязательному медстра-хованию... По мнению Зурабова, переходить на чисто страховой механизм финансирования нашей медицины пока невозможно. Да, плохо, когда оплачиваются по смете "койкодни", а не пролеченные пациенты. Но как заложить в тариф расходы больницы на "коммуналку", капитальный ремонт, новое оборудование? Да и губернатору проще финансировать эти расходы медсети региона прямиком, а не прогоняя средства через страховые компании. Так что, по крайней мере в ближайшие годы, финансирование медицины останется смешанным: отчасти -бюджетным, отчасти - за счет медстраха..."
Ирина Невинная ("Российская Газета", 8 декабря 2004 г.)
