CC BY
25
С
Система натрийуретических пептидов при хронической сердечной недостаточности: фокус на практические аспекты терапии через результаты фундаментальных исследований
Матюкевич М.Ч., Снежицкий В.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Matsiukevich M.Ch., Snezhitskiy V.A.
Grodno State Medical University, Belarus
Natriuretic peptides in chronic heart failure: practical aspects of therapy through the results of basic research
Резюме. Рассмотрена диагностическая и прогностическая значимость натрийуретических пептидов и их динамика при терапии комбинированным препаратом - антагонистом рецепторов ангиотензина II/ингибитором неприлизина. Согласно приведенным данным о попытках отмены оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) у пациентов с сердечной недостаточностью (СН) после восстановления фракции выброса левого желудочка, сделан вывод о том, чтоданные улучшения являются обратимыми. Однако, учитывая, что пациенты, ответившие улучшением на назначение ОМТ, имеют более благоприятный прогноз, в современной классификации СН их выделяют в отдельный фенотипический класс. Несмотря на достигнутые улучшения, на фоне терапии у таких пациентов сохраняется патофизиологический субстрат для рецидива систолической дисфункции и поддерживающую терапию следует продолжать неопределенно долго. Ключевые слова: сердечная недостаточность, натрийуретические пептиды, BNfpNT-proBN, АРНИ, фракция выброса левого желудочка.
Медицинские новости. — 2021. — №10. — С. 16-21. Summary. This review examines the diagnostic and prognostic significance of natriuretic peptides and their dynamics during therapy with a combined drug angiotensin II receptor antagonist / neprilisin inhibitor. According to the presented data about cancelling guideline-directed medical therapy (GDMT) in patients wtth heart failure (HF) after restoration of the left ventricular ejection fraction, it was concluded that these improvements are reversible. However, given that patients who responded wtth an improvement to the prescription of GDMT have a more favorable prognosis, in the modern classification of HF they are allocated to a separate phenotypic class. Despite the improvements achieved during therapy such patients retain a pathophysiological substrate for recurrence of systolic dysfunction and maintenance therapy should be continued indefinitely. Keywords: heart failure, natriuretic peptides, BNipNT-proBN,ARNI, left ventricular ejection fraction. Meditsinskie novosti. - 2021. - N10. - P. 16-21.
ердечная недостаточность (СН) - низмов развития СН и определить новые сложный клинический синдром, точки приложения в терапии [27].
который, по сути, является итогом любого заболевания сердечно-сосудистой системы (ССС). В то время как смертность от ишемической болезни сердца (ИБС) и инсульта имеют тенденцию к снижению, заболеваемость и смертность от СН продолжает расти [19, 34]. Недостаточная диагностика и недостижение оптимальной медикаментозной терапии (ОМТ) СН приводят к снижению качества жизни пациентов и их родственников, повышению показателя инвалидности населения, увеличению частоты госпитализаций и смертности по причине СН, отражая экономический аспект данной проблемы. Одной из основных причин смерти пациентов с СН определена внезапная сердечная смерть (ВСС) (>50% случаев) [12, 15, 40]. Несмотря на существующие терапевтические алгоритмы, смертность пациентов в течение первых 5 лет после установления диагноза СН может достигать 50% в разных регионах [10]. За последнее десятилетие удалось значительно расширить понимание меха-
Сегодня, в эпоху внедрения комбинированного препарата - антагониста рецепторов ангиотензина II / ингибитора неприлизина (АРНИ), валсартана / сакубитрила, интерес представляет изучение компенсаторных механизмов системы натрийуретических пептидов (НУП) в развитии и прогрессировании СН. Новым витком в истории терапии СН со сниженной фракцией выброса левого желудочка (СНснФВ ЛЖ) стало исследование PARADIGM-HF [28], остановленное досрочно ввиду получения быстрого значимого эффекта у пациентов с СНснФВ ЛЖ при терапии АРНИ в сравнении с «золотым стандартом» терапии - ингибитором ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) [13].
Таким образом, впервые за долгое время был предложен новый базисный препарат для лечения СНснФВ ЛЖ, способный снизить смертность данных пациентов и улучшить прогноз. Однако остаются некоторые вопросы по применению АРНИ в рутинной клинической
практике, что закономерно для нового препарата. Основные сложности представляют побочный эффект в виде гипотензии, а также затруднения в интерпретации достигнутых лабораторных и клинических улучшений для решения вопроса о продолжительности терапии [10].
Диагностическая значимость НУП
Семейство НУП состоит из трех основных пептидов: предсердный (ANP), мозговой (BNP) и НУП типа C (CNP). Из них первые два вырабатываются и секретируются как сердечные гормоны, из-за структурных различий CNP не обладает эффектами присущими ANP и BNP [17, 47].
ANP кодируется геном NPPA - одним из первых генов в кардиогенетике, изучение которого привело к возникновению теории о генетической регуляции гомеостаза ССС [17]. Ген NPPA содержит три экзона, его транскрипт переводится в preproANP а затем - в proANP который является тканевой формой гормона. Превращение proANP в активную форму ANP (состоящую из 28 аминокислотных остатков или 1-28) происходит под воз-
действием трансмембранного фермента корина [37].
BNP кодируется геном NPPB, экспрессия которого активируется в ответ на чрезмерное механическое растяжение и нагрузку миокарда желудочков. В процессе секреции мРНК первоначально переводится в препрогормон - preproBNP а затем путем удаления сигнальных пептидов - в прогормон proBNP. Далее из proBNP путем эндопротеолитического расщепления, преимущественно ферментом фурином, образуются активная молекула BNP (32 аминокислотных остатка или 1-32) и биологически инертная молекула N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP), которые секретируются в кровеносное русло в соотношении 1:1. В норме proBNP также может в незначительном количестве секретироваться в кровоток [17, 46]. Биодеградация НУП происходит при участии неприлизина, расщепление молекулы BNP может протекать в трех различных сайтах с образованием промежуточных метаболитов: BNP 3-32, BNP 4-32 и BNP 5-32 [39].
Предположительно основным механизмом действия АРНИ является снижение биодеградации BNP и повышение его биологической активности. Однако вопрос заключается в том, что для пациентов с СН характерно не снижение, а повышение уровней BNP и NT-proBNP [17]. В дополнение к этому динамика НУП в ответ на терапию АРНИ недостаточно предсказуема [13, 41].
При более детальном изучении выявлено разнообразие молекулярных форм циркулирующего BNP. В исследовании А.М. Hawkridge и соавт. [21] установлено, что, несмотря на чрезвычайно высокие уровни циркулирующего BNP у пациентов с СН IV функционального класса, согласно New York Heart Association (NYHA), был выявлен значительный дефицит именно активной формы BNP 1-32 [14]. В своем исследовании Е.Е. Niederkofler и соавт. [32] подтвердили, что у пациентов с СН уровни BNP 1-32 ниже общего сывороточного уровня BNP измеренного при помощи стандартной системы анализа, но в большом количестве присутствуют промежуточные формы BNP включая BNP 3-32, BNP 4-32 и BNP 5-32, обладающие меньшей биологической активностью. Это происходит потому, что существующая система анализа BNP не дифференцирует BNP 1-32 от его метаболитов и реагирует перекрестно, что объясняет недостаточность биологи-
ческого эффекта BNP на фоне его повышенного уровня в крови [30]. Увеличение в крови продуктов биодеградации BNP неприлизином может свидетельствовать о повышенной активности неприлизина. Существующие диагностические системы чувствительны и к proBNP чей уровень у пациентов с СН также повышен [30]. На данный момент нет коммерческого NT-proBNP- и BNP-анализатора, который не реагировал бы перекрестно на proBNP что вносит некоторые недоразумения в понимании и интерпретации показателей BNP [41, 45].
Сравнительные исследования продемонстрировали эквивалентность диагностического значения BNP и NT-proBNP. Хотя активная форма BNP (1-32) и NT-proBNP синтезируются в биоэквивалентном соотношении, NT-proBNP не разрушается неприлизином, а выводится альтернативными путями, поэтому его период полураспада больше, что отражается в его большей стабильности и меньшей вариабельности. Несмотря на то, что некоторые факторы, такие как возраст и снижение функции почек, могут влиять на уровень NT-proBNP он все равно сохраняет свою диагностическую значимость [39, 41]. Учитывая, что NT-proBNP обладает высокой прогностической значимостью, так как его повышение ассоциировано с повышенным риском наступления неблагоприятного кардиоваскулярного исхода у пациентов с СН, а при терапии АРНИ уровни NT-proBNP проявили стабильную динамику снижения, ему отдается предпочтение в диагностике и оценке прогноза у лиц, принимающих терапию АРНИ [41, 46].
Причина, по которой была выдвинута теория о преимущественной роли BNP в достижении положительных эффектов в терапии АРНИ, - стабильное снижение NT-proBNP который, не проявляя биологическую активность, синтезируется в биоэквивалентном соотношении с BNP. При ингибировании неприлизина BNP 1-32 циркулирует в крови дольше, происходит снижение механической нагрузки на миокард, соответственно снижается экспрессия гена NPPB и синтез BNP и NT-proBNP. Уровень BNP значимо коррелирует с показателем конечно-диасто-лического давления левого желудочка (КДД ЛЖ), эту связь можно объяснить чувствительностью элементов промотора гена NPPB к растяжению миокарда [25]. Однако снижение механического стресса желудочков можно объяснить другими механизмами уменьшения пред-
и постнагрузки на миокард. Например, снижение артериального давления (АД) или подавление воспалительных реакций за счет уменьшения синтеза провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1р (иЛ-1 р), ИЛ-6 и фактора некроза опухоли, уровень которых коррелирует с плазменной концентрацией BNP но не ANP [6, 17].
Стоит отметить, что неприлизин имеет большую аффинность к ANP и CNP чем к BNP [17]. При терапии АРНИ динамика повышения уровня ANP была более последовательной и предсказуемой по сравнению с BNP. Концентрация ANP стабильно значимо увеличивалась более чем в 2 раза. Новые исследования демонстрируют вероятность реализации положительного эффекта ингибирования неприлизина в большей степени через изменение концентрации ANP поэтому необходимы дальнейшие исследования в этом направлении [39]. Субстратами неприлизина кроме НУП являются также адреномедуллин, эндотелин, ан-гиотензин II, субстанция I? брадикинин, глюкагоноподобный пептид, апелин и вазоактивный пептид. В настоящее время нет точного понятия о том, какой из этих компонентов и в какой степени отвечает за наблюдаемые улучшения [13]. Концентрация перечисленных биомаркеров нормализуется также при гемодинамической и гуморальной стабилизации на фоне ОМТ СН [6, 17, 47].
Таким образом, наблюдаемые эффекты терапии АРНИ нельзя объяснить влиянием только на активность BNP. Все субстраты неприлизина обладают эффектами теоретически важными в патогенезе СН, и изучение их роли в достижении положительного эффекта при терапии АРНИ требуют дальнейшего изучения [6, 14].
Предрасположенность к снижению функции системы НУП
Установлено, что уровни ANP и BNP в крови являются наследуемыми и генетическая изменчивость в системе, вероятно, влияет на ее активность. Наличие мутации может снижать активность системы НУП в условиях, требующих ее компенсаторного повышения. Возникают вопросы: будут ли носители определенных вариантов иметь исходно измененные уровни НУП и следует ли интерпретировать их значение с учетом генотипа [6, 25]. Для определения клинического значения генетических полиморфизмов необходимо изучить ассоциацию генов-кандидатов с определенными
сердечно-сосудистыми фенотипами [24, 45]. По результатам крупномасштабных генетических исследований [31, 43] была выдвинута концепция «дефицита НУП» как биологического фактора развития артериальной гипертензии (АГ) и сахарного диабета (СД) [35].
У мышей с нокаутом гена NPPB наблюдаются мультифокальные фиброзные поражения миокарда без наличия АГ и гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ). Это говорит о том, что BNP оказывает антифибротическое действие и служит важным локальным регулятором ремоделирования желудочков [19]. В исследовании Y Yang и соавт. [46] два одно-нуклеотидных полиморфизма (SNPs) гена NPPB продемонстрировали значимую ассоциацию с уровнем NT-proBNP: rs632792 (р<0,001) и rs41300100 (р=0,05). При фенотипическом анализе данных SNPs наблюдалась значимая обратная корреляция между минорным аллелем rs632792 и уровнями систолического АД (САД), диастолического АД (ДАД) и наличием фибрилляции предсердий (ФП) в анамнезе (р<0,04). В процессе созревания BNP важную роль играет фермент фурин, кодируемый одноименным геном FURIN, поэтому фенотипически он будет связан не с АГ а с развитием ГЛЖ и фиброза миокарда [36]. По результатам исследования полногеномных ассоциаций выявлена устойчивая связь между полиморфными вариантами FURlN (rs17514846) и повышенным риском развития ишемической болезни сердца и фиброза миокарда [7, 25].
Полиморфные варианты гена NPPA ассоциированы с изменением уровня ANP и клиническими фенотипами АГ и ГЛЖ. Вариант T2238C значимо связан со снижением активности ANP нарушением микроциркуляторной регуляции, снижением эндотелийзависимой вазодилатации, повышенным тонусом гладкомышечных клеток сосудов и повышенной агрегацией тромбоцитов [25, 36, 41]. Фермент корин, играющий основную роль в процессе созревания ANP кодируется одноименным геном CORIN. Соответственно наличие мутации гена CORIN приводит к развитию фенотипа заболевания, обусловленного снижением активности ANP [17]. Фундаментальное значение корина в поддержании нормального систолического давления было подтверждено методом выключения данного фермента, при котором наблюдалось развитие солезависимой гипертонии и ГЛЖ [7, 11, 36].
Биологические эффекты НУП реализуются через мембраносвязанные рецепторы гуанилатциклазного пути, которые представлены в различных тканях организма [17]. Рецепторы НУП - NPRA (natriuretic peptide receptor A) и NPRB (natriuretic peptide receptor В) - присутствуют во многих типах тканей, включая сосудистую систему, сердце и почки. NPRA и NPRB состоят из трех доменов: внеклеточный лигандсвязывающий, короткий трансмембранный и внутриклеточный гуанилатциклазный. Стимуляция NPRA вызывает активацию внутриклеточного циклического гуанилмонофосфата (cGMP), второго мессенджера, который опосредует биологические эффекты НУП [25, 30]. Стимуляция NPRA подавляет гипертрофию и патологическое ремоделирование миокарда и приводит к уменьшению размера кардиомиоцитов независимо от частоты сердечных сокращений. При этом уровни как мРНК ANP так и самого пептида значительно снижаются при сверхэкспрессии NPRA независимо от фонового генотипа, что указывает на наличие механизма отрицательной обратной связи [30]. Все эти наблюдения демонстрируют, что сигнализация ANP/BNP-NPRA-cGMP играет важную роль в подавлении гипертрофии и патологического ремоделирования миокарда [16, 30, 36].
Изменение уровня НУП поможет идентифицировать пациентов с кар-диометаболическими и структурными изменениями миокарда на начальных этапах до клинической манифестации заболевания. Данная концепция была подтверждена в исследовании STOP-HF [26], в котором скрининг уровня НУП среди лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) или факторами риска, такими как СД и АГ может помочь в диагностике и профилактике развития СН. Данный подход нашел реализацию в современной классификации стадий СН. Согласно новой классификации, повышение уровня биомаркеров у асим-птомных пациентов без структурной патологии сердца и изменений на ЭКГ будут иметь стадию В (преСН) [3].
Дальнейшее изучение генетических вариантов системы НУП позволит подтвердить или опровергнуть теорию о возможной предрасположенности к более раннему или более прогрессивному течению СН, прогнозировать эффект и выделить группу пациентов, у которых есть вероятность получить наибольший эффект от терапии.
Эффекты терапии АРНИ
Известно, что при развитии СН активируются две противоположные силы. С одной стороны, компенсаторные механизмы ренин-ангиотензин-альдосте-роновой системы (РААС) и симпатической нервной системы (СНС) вызывают сужение сосудов, задержку воды, гипертрофию, апоптоз и фиброз миокарда. С другой стороны, контррегуляторные механизмы, одна из которых - система НУП, вызывают расширение сосудов, повышение диуреза, снижение пред- и постнагрузки на сердце, обладают антигипертрофическим, антиапоптотическим и противовоспалительным эффектами. В норме эти процессы компенсируют друг друга, но в конечном счете ре-гуляторные механизмы РААС и СНС подавляют эффекты НУП. Причинами нарушения равновесия могут являться прогрессирование этиологического фактора, индивидуальная недостаточность активности НУП или развившееся снижение чувствительности к НУП, что способствует развитию СН [1, 14]. Ранее терапия СН была направлена на подавление негативных регуляторных путей РААС и СНС, теперь же в дополнение к этому при терапии АРНИ стимулируются положительные гормональные механизмы для восстановления баланса. Таким образом, новая концепция заключается в модулировании нейрогуморальной активации [14].
В результате удалось значительно продвинуться в терапии пациентов с СНснФВ ЛЖ. В исследовании PARADIGM-HF [28] в группе пациентов, получавшей АРНИ, было достигнуто снижение показателя общей смертности на 16%, смертности по причине ССЗ - на 20%, случаев госпитализации по причине СН - на 21%, независимо от этиологии СН (ишемической или неишемической) [17]. Ингибирование неприлизина также ассоциировано с уменьшением потребности в интенсификации терапии СН (снижение риска (RR) 18%; p<0,005), внутривенном назначении инотропной терапии (RR 31%; p<0,001) и со снижением наступления комбинированной конечной точки - случаев имплантации вспомогательных желудочковых устройств, сердечной ресинхронизирующей терапии (СРТ) / кардиовертера дефибриллятора (ИКД) и трансплантации сердца (RR 22%; p=0,07) [9]. В исследовании PROVE -HF [22] у пациентов с СНснФВ ЛЖ через 12 месяцев терапии АРНИ зафиксировано значимое улучшение ФВ ЛЖ на
9,4% (95% С1 8,8-9,9; р<0,001). Среди обследованных лиц через 12 месяцев наблюдения у 25% было зафиксировано увеличение ФВ ЛЖ на 13,4% и более. В исследовании К. Bunsawat и соавт. [6] на третий месяц терапии АРНИ наблюдалось значимое улучшение показателей теста 6-минутной ходьбой (исходно -420±92 м, 1-й месяц - 436±98 м, 2-й месяц - 465±115 м, 3-й месяц - 460±110 м, р<0,05). Восстановление систолической функции ЛЖ сопровождается уменьшением симптоматичности СН, улучшением функционального класса СН, следовательно, улучшением качества жизни пациентов [5].
Наблюдаемое клиническое улучшение в большей степени обусловлено механизмом обратного ремоделирова-ния миокарда. Ремоделирование ЛЖ является основным механизмом субклинического повреждения сердца, приводящим к развитию СН [22]. Снижение концентрации NT-proBNP после назначения ОМТ умеренно, но значимо связано с развитием обратного ремоделирования ЛЖ и более благоприятным прогнозом. В результате действия, направленные на нормализацию конечного диастоличе-ского объема ЛЖ (КДО ЛЖ), конечного систолического объема ЛЖ (КСО ЛЖ), ФВ ЛЖ и ГЛЖ, являются основными целями ОМТ поскольку эти показатели прямо коррелируют с клиническими исходами, частотой госпитализации и выживаемостью пациентов с СН [27]. В контексте настоящего обсуждения обратное ремоделирование ЛЖ относится к восстановлению размеров кардиомио-цитов и геометрии ЛЖ, уменьшению митральной регургитации и восстановлению систолической функции ЛЖ. Таким образом, обратное ремоделирование ЛЖ является основным механизмом положительного действия АРНИ у пациентов с СНснФВ ЛЖ [4, 22, 44].
Дополнительно в PARADIGM-HF показано более благоприятное влияние АРНИ на почечную функцию. Во время исследования у пациентов в группе АРНИ наблюдалось меньшее снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по сравнению с группой, принимавшей иАПФ. В клинической практике ухудшение функции почек ограничивает назначение блокаторов РААС у лиц с СН. Однако снижение относительного риска наступления первичной конечной точки в группе АРНИ по сравнению с эналапри-лом составило 0,79 в группе пациентов с СКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 и 0,81 -
у лиц с СКФ 60 мл/мин/1,73 м2 и более [9]. В исследовании PARADIGM-HF были включены пациенты на всех стадиях болезни почек. Исходно низкая СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 определена независимым предиктором смерти от ССЗ или госпитализации по поводу СН. Среди лиц с СКФ >30 мл/мин/1,73 м2 в группе АРНИ было зафиксировано на 14% меньше смертей от ССЗ и случаев госпитализации по поводу СН. Среди пациентов с тяжелой почечной недостаточностью СКФ <30 мл/мин/1,73 м2 лечение АРНИ снизило смертность от ССЗ и количество госпитализаций по поводу СН на 28%. В исследовании IF Spannella и соавт. [42] у субъектов в возрасте <65 лет наблюдалось большее увеличение СКФ по сравнению с пациентами старше 65 лет. Вероятно, данные наблюдения можно объяснить тем, что при титровании АРНИ у пожилых больных были достигнуты меньшие дозы, чем у пациентов в возрасте <65 лет. С другой стороны, динамика показателей САД (p=0,425), ФВ ЛЖ (p=0,952) и калия в сыворотке крови (p=0,565) не различались между рассмотренными возрастными группами. Данные исследования подчеркивают преимущества АРНИ независимо от стадии ХБП, хотя механизм действия до конца не изучен [9, 27].
Учитывая, что основным побочным эффектом АРНИ является гипотония, при инициации терапии АРНИ следует иметь в виду исходные уровни АД. Согласно реестру OPTIMIZE -HF [18], пациенты с СН, у которых САД менее 120 мм рт. ст., имеют наихудший прогноз в отношении риска госпитализации независимо от проводимой терапии. В исследовании HY Chang и соавт. [9] у больных с АД менее 100 мм рт. ст. положительные эффекты АРНИ не были получены и даже наоборот, уже в первые 90 дней от начала терапии были зарегистрированы неблагоприятные исходы. Также среди пациентов с АД менее 100 мм рт. ст. в группе АРНИ чаще регистрировались случаи имплантации СРТ/ИКД и прогрессирование СН до NYHA III/IV в сравнении со стандартной терапией. Эти данные не противоречат результатам PARADIGM-HF так как пациенты с АД менее 100 мм рт. ст. были исключены из данного исследования. Напротив, у лиц с СН благоприятный исход связан с поддержанием АД на более высоком уровне. Возможно, пациенты с низким АД находились в стадии более выраженной декомпенсации СН и не смогли получить
оптимальный положительный эффект от терапии АРНИ. Тем не менее не рекомендуется отказываться от назначения АРНИ пациентам с исходной гипотонией. При невозможности достижения целевых доз АРНИ предпочтительно достижение максимально переносимой дозы. Существующие схемы титрования дозы и индивидуальный подход позволяют подобрать оптимальную и удовлетворительно переносимую дозу для достижения положительных эффектов АРНИ [38].
Продолжительность терапии АРНИ
После улучшения или восстановления структурных и функциональных параметров сердца на фоне терапии АРНИ закономерно возникает вопрос о необходимости и сроках продолжения терапии. Чрезмерная фармакологическая нагрузка снижает качество жизни пациентов чаще всего при проявлении побочных эффектов. Наиболее остро возникает вопрос о приверженности к терапии, когда больные начинают чувствовать себя удовлетворительно [38]. Ряд исследователей изучали возможность поэтапной отмены ОМТ у пациентов с СН с улучшенной фракцией выброса ЛЖ (СНулФВ ЛЖ) и, согласно полученным данным, от 20% до 55% пациентов имели обратимую нормализацию ФВ ЛЖ [11, 28]. В исследовании TRED-HF [20] была проверена гипотеза о возможности успешной отмены ОМТ у асимптомных пациентов при восстановлении ФВ ЛЖ >50%, нормализации КДД и КДО ЛЖ, а также NT-proBNP <250 нг/л на фоне лечения. Согласно полученным результатам, через 6 месяцев наблюдения только у 50% пациентов отмена терапии прошла успешно, у 40% наблюдался рецидив дилатационной кардиомиопатии. Вероятно, через более продолжительный промежуток времени рецидив мог бы случиться у большего количества больных. Это свидетельствует о том, что клиническое улучшение на фоне ОМТ отражает не выздоровление, а ремиссию СН, требующую продолжения поддерживающей терапии [33].
Важно понимать, что пациенты с СНснФВ ЛЖ после восстановления ФВ ЛЖ клинически и лабораторно отличаются от лиц с СН с сохраненной фракцией выброса ЛЖ (СНсФВ ЛЖ) и пациентов с СН с промежуточной фракцией выброса ЛЖ (СНпФВ ЛЖ) [44]. В работе А.Р. Ка1одегороиО и со-авт. [23] показано, что значительный процент (16,5%) больных с ФВ ЛЖ >40% ранее имели хотя бы один задокумен-
тированный эпизод снижения ФВ ЛЖ <40%, которая была улучшена до >40% на фоне ОМТ. Авторы классифицируют эту группу как пациентов с СНулФВ Лж. Согласно их данным, через 3 года смертность среди лиц с СНснФВ ЛЖ составила 16,3%, с СНсФВ ЛЖ - 13,2%, с СНулФВ ЛЖ - 4,8%. Среди пациентов с СНулФВ ЛЖ также зарегистрировано значительно меньше случаев госпитализации по причине СН.
Согласно данным исследования C.S. Park и соавт. [33], среди больных с СНулФВ ЛЖ зарегистрирована самая низкая смертность (116 смертей, 16,1%) по сравнению с группами пациентов с пер-систирующей СНулФВ ЛЖ (270 смертей, 34,2%), СНпФВ ЛЖ (214 смертей, 33,5%) и СНсФВ ЛЖ (149 смертей, 31,6%). Даже после полной нормализации функции ЛЖ на фоне ОМТ у значительной части разовьется рецидив дисфункции ЛЖ с клиническим прогрессированием СН. Эти данные также подтверждены регистром CARDIOCHUS-CHOP [2].
Предыдущие исследования показали, что группа пациентов с СНпФВ ЛЖ неоднородна и включает лиц с улучшенной ФВ ЛЖ и больных со снизившейся ФВ ЛЖ. При отсутствии предварительной документации динамику роста или снижения показателя ФВ ЛЖ можно только предполагать. В предыдущей классификации СН Европейского общества кардиологов применялся термин СНпФВ ЛЖ, однако пациентов с СНпФВ ЛЖ нельзя рассматривать синонимично пациентам с СНулВ ЛЖ [44].
В существовавшем ранее определении и классификации СН не отражалась патофизиологическая основа и не учитывалась динамика течения СН. В новейшем отчете, представленном американским, европейским и японским обществами по СН, представлены новое определение и классификация СН. В зависимости от показателя ФВ ЛЖ выделяют: СНснФВ ЛЖ (ФВ ЛЖ <40%), СНпФВ ЛЖ (ФВ ЛЖ 41-49%), СНсФВ ЛЖ (ФВ ЛЖ >50%) и СНулФВ ЛЖ - пациенты, имевшие зафиксированные показатели ФВ ЛЖ <40%, у которых произошло увеличение на 10 единиц и сохранение ФВ ЛЖ >40% при повторном измерении [8].
Понимание патофизиологических основ при СН важно для понимания прогноза и ведения больных с СНулФВ ЛЖ. Выделение лиц с СНулФВ ЛЖ предлагается для обозначения наличия у них структурных изменений ЛЖ (например, дилатация) в анамнезе, сохранения
патофизиологической основы для рецидива СН, но хорошего ответа на ОМТ. Показатель ФВ ЛЖ не отражает исчезновение патофизиологической основы СН на фоне ОМТ. Установлено, что многие молекулярные изменения, которые происходят при патологическом ремоделировании ЛЖ не нормализуются, несмотря на полученные структурные и функциональные улучшения [44]. Пациенты с СНулФВ ЛЖ имеют более низкие сывороточные уровни BNP и тро-понин в сравнении с лицами с СНснФВ ЛЖ, но примерно у половины пациентов с СНулФВ ЛЖ они остаются выше нормы, что свидетельствует о продолжающемся нейрогуморальном сдвиге [49]. Несмотря на улучшение показателей, больные с СНулФВ ЛЖ все еще подвержены повышенному риску госпитализации и смерти из-за прогрессирования СН и, следовательно, не являются «нормальными» или излечившимися от СН [24, 44].
Применение новой классификации разделяет пациентов с СНснФВ ЛЖ на две группы: группа респондеров - тех, кто ответил на ОМТ улучшением ФВ ЛЖ, и группу нереспондеров - кто не ответил на ОМТ или ответил прогрессиро-ванием СН. Причины этого феномена неизвестны и требуют проведения дополнительных исследований в данном направлении [8].
Основные факторы, связанные с рецидивом СНснФВ ЛЖ у пациентов с СНулФВ ЛЖ включают прекращение терапии СН, пожилой возраст, более длительный анамнез СН, больший КДО ЛЖ, более низкую ФВ ЛЖ, полную блокаду левой ножки пучка Гиса, более низкую частоту сердечных сокращений, АГ и снижение СКФ. Согласно полученным результатам, не рекомендуется предпринимать рутинные попытки отмены терапии СН до тех пор, пока не будут установлены предикторы рецидива СН. Попытки отмены терапии могут быть оправданы только при выраженности побочных явлений, но под тщательным наблюдением специалистов [33]. Несмотря на то, что в исследовании TRED-HF пациенты не принимали АРНИ, ее также следует проводить неопределенно долго, предполагая механизм недостаточной компенсаторной активности системы НУП [3, 33, 38, 44].
Заключение
СН - это клинический синдром, который развивается в результате структурной патологии сердца и/или сердечной дисфункции, сопровождающийся повы-
шением уровня НУП и/или объективными признаками легочной или системной недостаточности. Распространенность СН в современном мире растет, что обусловливает рост экономических затрат системы здравоохранения, направленных на решение данной проблемы.
Наступление новой эры АРНИ в понимании механизмов прогрессирования и лечения СН связано с рассмотрением системы НУП с нового ракурса. Полученные положительные клинические эффекты у пациентов с СНснФВ ЛЖ на фоне терапии АРНИ обусловлены развитием обратного ремоделирования миокарда и улучшением систолической функции ЛЖ, что напрямую коррелирует с уменьшением симптоматичности, улучшением качества жизни, снижением частоты наступления неблагоприятных исходов и повышением выживаемости данных больных. Однако большинство лиц на фоне восстановления ФВ ЛЖ остаются в группе риска рецидива СНснФВ ЛЖ. Согласно рассмотренным исследованиям, такие пациенты должны быть отнесены к пациентам с СНулФВ ЛЖ, так как у них сохраняется патофизиологическая основа для прогрессирования СН. Их фенотип СН отражает не полное выздоровление, а скорее систолическую дисфункцию в стадии ремиссии. У таких больных рекомендуется продолжать ОМТ неопределенно долго. Учитывая, что лица с СН - это фенотипически разнородная группа пациентов, в которой присутствуют больные с сохраненной, промежуточной, сниженной и восстановленной ФВ ЛЖ, выдвигается предположение о предпочтительной оценке динамики показателя ФВ ЛЖ перед единовременной оценкой систолической функции ЛЖ. Учитывая клинические отличия лиц с СНулФВ ЛЖ, необходимо дополнительно изучить возможности корректирования терапии у данных пациентов с целью снижения медикаментозной нагрузки, но с сохранением достигнутого положительного эффекта.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Овчинников А.Г., Гвоздева А.Д., Бланкова З.Н. [и др.] // Кардиология. - 2020. - №11. - С.117-127. doi: 10.18087/cardio.2020.11.n1352
2. Agra Bermejo R., Gonzalez Babarro E., López Canoa J.N., et al. // Cardiol J. - 2018. - Vol.25, N3. -P.353-362. doi: 10.5603/CJ.a2017.0103
3. Basuray A., French B., Ky B., et al. // Circulation. -2014. - Vol.129. - P.2380-2387.
4. Bayard G., Da Costa A., Pierrard R., et al. // Int J
Cardiol Heart Vasc. - 2019. - Vol.25. - P.100418. -doi: 10.1016/j.ijcha.2019.100418
5. Beltrán P., Palau P., Domínguez E., et al. // Int J Cardiol. - 2018. - Vol.252. - P.136-139. doi: 10.1016/j.ijcard.2017.10.074
6. Bunsawat K., Ratchford S.M., Alpenglow J.K., et al. // J. Appl. Physiol. - 2021. - Vol.130, N1. - P.256-268. doi: 10.1152/japplphysiol.00454.2020
7. Büttner P., Schumacher K., Dinov B., et al. // Heart Rhythm. - 2018. - Vol.15, N8. - P.1132-1137. doi: 10.1016/j.hrthm.2018.03.021
8. Bozkurt B., Coats A.J., Tsutsui H., et al. // Eur. J. Heart Fail. - 2021. - Vol.23, N3. - P.352-380. doi: 10.1002/ejhf.2115
9. Chang HY, Feng A.N., Fong M.C., et al. // J. Cardiol. - 2019. - Vol.74, N4. - P.372-380. doi: 10.1016/j.jjcc.2019.03.010
10. Chilbert M.R., Rogers K.C., Ciriello D.N., Rovelli R. // Ann. Pharmacother. - 2021. - Vol.55, N4. - P.480-495. doi: 10.1177/1060028020947446
11. Cioffi G., Stefenelli C., Tarantini L., Opasich C. // J. Card. Fail. - 2004. - Vol.10 - P.250-257.
12. Dimos A., Xanthopoulos A., Papamichalis M., et al. // Angiology. - 2020. - Vol.71, N5. - P.389-396. doi: 10.1177/0003319719896475
13. Docherty K.F, et al. // JACC Heart Failure. -2020. - Vol.8, N10. - P.800-810. doi: 10.1016/j. jchf.2020.06.020
14. Ferrari R., Cardoso J., Fonseca M.C., et al. // Clin. Res. Cardiol. - 2020. - Vol.109, N5. - P.599-610. doi: 10.1007/s00392-019-01547-2
15. Fiuzat M., Ezekowitz J., Alemayehu W., et. al. // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol.5, N7. - P.757-764. doi: 10.1001/jamacardio.2020.0640
16. Geelhoed B., Borschel C.S., Niiranen T, et al. // Europace. - 2020. - Vol.22, N10. - P.1463-1469. doi: 10.1093/europace/euaa158
17. Goetze J.P., Bruneau B.G., Ramos H.R., Ogawa T. // Nat. Rev. Cardiol. - 2020. - Vol.17, N11. -P.698-717. doi: 10.1038/s41569-020-0381-0
18. Gheorghiade M., Abraham WT, Albert N.M., et al. // JAMA. - 2006. - Vol.296, N18. - P.2217-2226
19. Groenewegen A., Rutten FH., Mosterd A. // Eur.
J. Heart Fail. - 2020. - Vol.22, N8. - P.1342-1356. doi: 10.1002/ejhf. 1858
20. Halliday B.P., Wassall R., Lota A.S., et al. // Lancet. - 2019. - Vol.393, N10166. - P.61-73. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32484-X. - Epub 2018 Nov 11
21. Hawkridge A.M., Heublein D.M., Bergen H.R. 3rd, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol.102, N48. - P.17442-1747. doi: 10.1073/pnas.0508782102
22. Januzzi J.L., Prescott M.F, Butler J., et al. // JAMA. - 2019. -Vol.322, N11. - P.1085-1095. doi: 10.1001/jama.2019.12821
23. Kalogeropoulos A.P., Fonarow G.C., Georgiopoulou V, et al. // JAMA Cardiol. -2016. - Vol.1, N5. - P.510-518. doi: 10.1001/ jamacardio.2016.1325
24. Koufou E.E., Arfaras-Melainis A., Rawal S., Kalogeropoulos A.P. // J. Clin. Med. - 2021. - Vol.10, N2. - P.203. doi: 10.3390/jcm10020203
25. Lanfear D.E. // Heart Fail. Rev. - 2010. - Vol.15, N3. - P.219-228. doi: 10.1007/s10741-008-9113-y
26. Ledwidge M., Gallagher J., Conlon C., et al. // JAMA. - 2013. - Vol.310. - P.66-74.
27. Mazza A., Alberto M., Torin G., et al. // J. Hypertension. - 2021. - Vol.39. - P.279. doi: 10.1097/01.hjh.0000747656.58026.54
28. McMurray J.J., et al. // New Engl. J. Med. -2014. - Vol.371, N11. - P.993-1004. doi: 10.1056/ NEJMoa1409077
29. Moon J., Ko Y-G., Chung N. // Can. J. Cardiol. -2009. - Vol.25. - P.147-150.
30. Nakagawa Y, Nishikimi T, Kuwahara K. // Peptides. - 2019. - Vol.111. - P.18-25. doi: 10.1016/j. peptides.2018.05.012
31. Newton-Cheh C., Larson M.G., Vasan R.S., et al. // Nat Genet. - 2009. - Vol.41. - P.348-53.
32. Niederkofler E.E., Kiernan U. A., O'Rear J., et al. // Circ. Heart Fail. - 2008. - Vol.1, N4. - P.258-264. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.108.790774
33. Park C.S., Park J.J., Mebazaa A., et al. // J. Am. Heart Assoc. - 2019. - Vol.8, N6. - P.011077. doi: 10.1161/JAHA.118.011077
34. Orso IF, Fabbri G., Maggioni A.P. // Handb.
Exp. Pharmacol. - 2017. - Vol.243. - P.15-33. doi: 10.1007/164_2016_74
35. Patel N., Russell G.K., Musunuru K., et al. // Circ. Res. - 2019. - Vol.125, N11. - Р.957-968. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.119.315026
36. Rubattu S., Forte M., Marchitti S., Volpe M. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol.20, N4. - P.798. doi: 10.3390/ ijms20040798
37. Rubattu S., Stanzione R., Cotugno M., et al. // Cell. Mol. Life Sci. - 2020. - Vol.77, N24. - Р.5121-5130. doi: 10.1007/s00018-020-03573-0
38. Sauer A.J., Cole R., Jensen B.C., et al. // Heart Fail. Rev. - 2019. - Vol.24, N2. - Р.167-176. doi: 10.1007/s10741-018-9757-1
39. Sbolli M., deFilippi C. // Curr. Cardiol. Rep. -
2020. - Vol.22, N11. - P.150. doi: 10.1007/s11886-020-01398-8
40. Schwinger R.H.G. // Cardiovasc. Diagn Ther. -
2021. - Vol.11, N1. - P.263-276. doi: 10.21037/ cdt-20-302
41. Semenov A.G. // Clin. Chem. - 2020. - Vol.66, N9. - P.1131-1133. doi: 10.1093/clinchem/hvaa162
42. Spannella F, Marini M., Giulietti F, et al. // Intern. Emerg. Med. - 2019. - Vol.14, N8. - P.1287-1297. doi: 10.1007/s11739-019-02111-6. - Epub 2019 May 30
43. Wang T.J., Larson M.G., Levy D., et al. // Circulation. - 2003. - Vol.108. - P.13-16.
44. Wilcox J.E., Fang J.C., Margulies K.B., Mann D.L. // J. Am. Coll. Cardiol. - 2020. - Vol.76, N6. - P.719-734. doi: 10.1016/j.jacc.2020.05.075
45. Xiao Peng, Li Hongmei, Li Xianjiang, Song Dewei // Clin. Chem. Labor. Med. - 2019. - Vol.57, N7. - P.954-966. - https://doi.org/10.1515/cclm-2018-0956
46. Yang Y, Zmuda J.M., Wojczynski M.K., et al. // PLoS One. - 2021. - Vol.16, N3. - e0248726. doi: 10.1371/journal.pone.0248726
47. Zhao J., Pei L. // JACC Basic. Transl. Sci. -2020. - Vol.5, N9. - Р.949-960. doi: 10.1016/j. jacbts.2020.05.007
Поступила 16.07.2021 г.
ШШШИшршШШШШ
Щ АСПИРИН ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ? ученых все больше доказательств того, что по мере того УЧЕНЫЕ НЕ СОВЕТУЮТ как мы стареем, риски, связанные с приемом аспирина, Доказано, что людям, перенесшим инфаркт или инсульт, возрастают. ежедневная таблетка аспирина полезна. Медики прописывают Объектами исследования, о котором идет речь, стали аспирин после инсультов или инфарктов, потому что он разжи- почти 20 тысяч жителей Австралии в возрасте за 70, ни жает кровь и снижает риск повторения сердечного приступа. разу не переносившие сердечных заболеваний. Половине Но исследователи установили, что для здоровых людей в испытуемых в течение пяти лет каждый день давали по невозрасте старше 70 лет аспирин может нести риск внутренних большой дозе аспирина. кровоизлияний, потенциально смертельных. Как следует из трех статей об эксперименте, опублико-Результаты эксперимента эксперты называют чрезвычайно ванных в «Медицинском журнале Новой Англии», аспирин важными и предупреждают, что аспирин не стоит принимать никак не помог им снизить риск болезни сердца. ежедневно без рекомендации врача. «Эти находки помогут многим врачам, которые уже Полностью здоровые люди иногда самостоятельно при- давно сомневаются, рекомендовать ли аспирин здоровым нимают по таблетке в день, чтобы снизить риск развития пациентам», - говорит профессор Джон Макнил из австра-сердечных заболеваний. Кроме того, существует теория, что лийского Университета Монаша. аспирин следует принимать в превентивных целях против рака. В целом аспирин оказался бесполезен и даже привел На этот счет проводится несколько исследований, однако к тому, что участились случаи желудочного кровотечения, медики пока не сделали никаких выводов. пишут ученые. До сих пор исследования полезных свойств аспирина проводились в основном на людях среднего возраста, и у Источник:https//news.maiLm
