CC BY
555
УДК 612.11/12:615.381
СИСТЕМА ГРУППЫ КРОВИ АВ0. ГЕНЕТИКА, БИОХИМИЯ, ФИЗИОЛОГИЯ
© 2010 г. Л.З. Шауцукова
Кабардино-Балкарский государственный университет, Kabardino-Balkar State University,
ул. Чернышевского, 173, г. Нальчик, КБР, 360004, Chernishevskiy St., 173, Nalchik, KBR, 360004,
bsk@rect.kbsu.ru bsk@rect.kbsu.ru
Представлены современные сведения о системе группы крови АВ0 (молекулярной структуре антигенов и антител, генах, наследовании, конвертации).
Ключевые слова: система группы крови АВ0, антигены 0, А и В, антитела анти-А и анти-В.
Modern information about AB0 blood group system (molecular structure, genes, inheritance, сonverting) is performed in this article. Keywords: AB0 blood group, antigens 0, A, B, antibodies anti-A and anti-B.
Характеристика антигенов системы АВ0
Система группы крови состоит из антигенов мембраны эритроцитов, за синтез которых ответственны гены, связанные между собой определенной общностью [1]. Система АВ0 представлена тремя антигенами: 0 (ноль), А и В [2]. Эти антигены образуются из общего предшественника - субстанции Н (антигена Н). Субстанция Н является олигосахаридной группой, расположенной на поверхности мембраны эритроцитов и связанной со сфинголипидами мембраны. Углеводная группа содержит остатки моносахаров и их производных, объединенных в цепь в определенной последовательности: галактоза, N-ацетилглюкозамин, галактоза и фукоза. Фукоза соединяет олигосахарид-ную цепочку со сфинголипидами мембраны эритроцитов и является иммунодоминантным сахаром субстанции Н. Субстанция Н представляет самостоятельную систему группы крови - систему Hh (Н - доминантный признак, h - рецессивный).
Образование субстанции H определяется генами, расположенными в двух тесно связанных локусах 19-й хромосомы - локусе Н и локусе Se. Ген, расположенный в локусе Н, кодирует образование субстанции Н в эритроцитах. Ген локуса Se (секреторного) также кодирует субстанцию Н, но экспрессируется не в эритроцитах, а в секреторном эпителии слюнных желез, ЖКТ, респираторной системы, половых желез. Растворимую форму этого вещества можно обнаружить в слюне, сперме и других секретах организма. В эритроцитах субстанция Н образуется при генотипах Н/Н и Н/h, в секреторных тканях - при генотипах Sе/Sе и Sе/sе [3]. Экспрессия гена, кодирующего антиген Н, происходит на 3-4 неделях внутриутробного развития плода. Продуктом генов обоих локусов является фермент a-2-фукозилтрансфераза. Фукозилтранфераза завершает образование субстанции Н, катализируя присоединение к ее концевой галактозе моносахарида фукозы. Субстанция Н трансформируется в антигены А и В посредством ее гликозилирования [4]: связывания предпоследнего остатка сахара в олигосахарид-
ной цепи - галактозы - с N-ацетилгалактозамином (антиген А) или с еще одной молекулой галактозы (антиген В).
Гликозилирование субстанции Н осуществляется ферментами гликозилтрансферазами. Эти ферменты являются продуктами гена системы АВ0. Ген системы АВ0 имеет три аллеля, находящихся в одном локусе 9-й хромосомы: аллели 0, А и В [5]. Аллели А и В являются кодоминантными, аллель 0 проявляет рецессивные свойства. Аллель А кодирует фермент a-N-аце-тилгалактозаминтрансферазу, аллель В - a-галакто-трансферазу. Эти гликозилтрансферазы катализируют связывание с субстанцией Н иммунодоминантных сахаров: a-N-ацетилгалактозаминтрансфераза - N-аце-тилгалактозамин, а a-галактотрансфераза - галактозу [6, 7]. Рецессивный аллель 0 кодирует неактивную (дефектную) гликозилтрансферазу, поэтому продукт аллеля 0 не изменяет структуру субстанции Н. У лиц, гомозиготных по аллелю 0, неизмененная субстанция Н идентифицируется как антиген 0 (ноль).
На мембране каждого эритроцита имеется множество (около 2 млн) антигенов соответствующей группы крови системы АВ0. Важно отметить, что в эритроцитах, содержащих антигены А или/и В, сохраняется некоторое количество субстанции Н, не подвергнутой гликозилированию. Экспрессия гена, кодирующего группы крови системы АВ0, происходит несколько позже активации гена системы группы крови Hh - на 5-6 неделях внутриутробного развития плода.
Характеристика антител системы АВ0
Система АВО является единственной мажорной системой группы крови человека, содержащей естественные антитела к антигенам этой системы: анти-А и анти-В. Естественные антитела - это антитела, которые не синтезируются в ответ на поступление в кровь чужеродного антигена эритроцитов, а предсуществу-ют в крови. Эти антитела генетически детерминированы и образуются постоянно, в течение всей жизни человека. В дальнейшем для удобства визуального различения антигенов и антител условимся антитела к
антигену А - анти-А обозначать литерой а, а антитела к антигену В - анти-В - литерой р. Антитела системы АВ0 а и в начинают синтезироваться постнатально в первые месяцы жизни ребенка предположительно в ответ на поступление в организм из окружающей среды антигенов растительного и животного происхождения с пищей, а также с бактериями и вирусами. Полагают, что структура этих антигенов идентична антигенам А и В. Естественные антитела а и в относятся к иммуноглобулинам M (Ig M). Антитела Ig M в отличие от всех других классов иммуноглобулинов являются полимерами - пентамерами. Они состоит из пяти соединенных друг с другом антител-мономеров (рис. 1). Каждый мономер содержит два центра связывания с антигеном, поэтому антитела системы АВ0 могут связываться с десятью детерминантными группами антигенов [8]. Антитела а и в отличаются структурой антигенсвязывающих центров. Незначительная часть естественных антител системы АВ0 является иммуноглобулинами G - мономерами.
Группа АВ, или четвертая группа крови, - АВ(1У): в эритроцитах находятся антигены А и В, в плазме крови антитела а и в отсутствуют.
Напомним, что субстанция Н в том или ином количестве содержится в эритроцитах всех групп крови: более всего в группе крови 0(1) и менее всего в группе крови АВ(1У). Поэтому антитела к субстанции Н, являющейся антигеном, в плазме крови людей всех групп крови отсутствуют (за исключением лиц, принадлежащих к бомбейскому фенотипу).
Рис. 1. Структура иммуноглобулинов М и G
Поскольку на мембране эритроцитов содержится множество антигенов определенной группы крови, появление в плазме значительного количества антител, комплементарных этим антигенам, вызывает связывание большого числа эритроцитов этой группы крови - их агглютинацию. Агглютинация (от лат. аgglutinatio - склеивание) эритроцитов - это связывание эритроцитов одной группы крови антителами, соответствующими антигенам мембраны этих эритроцитов (рис. 2). Склеенные эритроциты образуют видимые невооруженным глазом комочки, которые и навели К. Ландштейнера на мысль о природе несовместимости крови разных людей.
Классификация групп крови системы АВ0
Четыре группы крови системы АВ0 обозначаются в соответствии с наличием на мембране эритроцитов антигенов этой системы: антигенов 0, А и В.
Группа 0 (ноль), или первая группа крови, - 0(1): в эритроцитах содержатся антигены 0, являющиеся неизмененной субстанцией Н, в плазме крови циркулируют антитела а (анти-А) и в (анти-В). Группа А, или вторая группа крови, - А(11): в эритроцитах имеются антигены А, в плазме крови - антитела в. Группа В, или третья группа крови, - В(Ш): в эритроцитах содержатся антигены В, в плазме крови - антитела а.
Рис. 2. Агглютинация эритроцитов Наследование группы крови
Сочетание трех аллелей гена АВ0 (0, А и В) дает 6 генотипов - 00, АА, А0, ВВ, В0, АВ - и 4 фенотипа: 0, А, В и АВ (напомним, аллель 0 - рецессивный). Эритроциты группы крови 0(I) всегда гомозиготны (00), группы А(11) могут быть гомо- (АА) и гетерозиготными (А0), группы В(Ш) также могут быть гомо- (ВВ) и гетерозиготными (В0), группы АВ(1У) всегда гетерозиготны (АВ).
В очень редких случаях наследование группы крови вступает в противоречие с менделевской генетикой. Например, фенотип группы крови 0(I) не всегда является проявлением генотипа 00. В 1952 г. было обнаружено, что люди, идентифицируемые при определении группы крови как лица группы 0(I), могут являться носителями так называемого бомбейского фенотипа. У этих лиц имеется полученный от одного из родителей доминантный аллель А или В. В результате особого взаимодействия генов системы АВ0 и системы Hh ген h (рецессивный аллель гена Н) у гомозигот по рецессивному аллелю (hh) подавляет проявление доминантного аллеля А или В [9]. Этот тип взаимодействия генов называется рецессивным эпистазом.
У носителей бомбейского фенотипа вследствие отсутствия доминантного аллеля Н не образуется фермент, кодируемый этим аллелем, - фукозилтранфера-за, поэтому в их эритроцитах (и в секреторных тканях) нарушается завершающая стадия образования субстанции Н - присоединение фукозы к остатку галактозы [10]. У представителей бомбейского фенотипа не могут образовываться антигены А и В, так как субстанция Н, лишенная фукозы, - дефектная субстанция Н - не способна связываться с гликозил-
трансферазами - ферментами, трансформирующими ее в антигены А и В. Гомозигота ИИ впервые была обнаружена у женщин в нескольких семьях Индии, живущих в Бомбее (ныне Мумбаи).
Анализ фрагмента родословной женщины с бомбейским фенотипом указывает на факт наследования этой женщиной от матери аллеля В гена системы АВ0 (рис. 3). Об этом неопровержимо свидетельствует экспрессия аллеля В у ее сыновей.
Рис. 3. Фрагмент родословной женщины с бомбейским фенотипом
Однако женщина с бомбейским фенотипом оказалась гомозиготной по рецессивной аллели другой системы группы крови - системы НИ, поэтому дефектность субстанции Н сделала невозможным образование антигена В. Важно отметить, что в плазме крови людей с данным фенотипом есть антитела ко всем антигенам системы АВ0 и системы НИ - к субстанции Н, являющейся антигеном группы 0(1), антигену А и антигену В - анти-Н, анти-А и анти-В соответственно. Это создает для реципиентов данного фенотипа высочайшую степень риска при переливании им крови или эритроцитарной массы любой группы системы АВ0.
Конвертация групп крови
В научном сообществе в течение многих лет исследовалась возможность конвертации групп крови, содержащих антигены А и/или В, в группу 0(1). Конвертация позволила бы решить проблему с нарастающим дефицитом донорской крови и пополнить банки крови эритроцитами группы 0(1), которые, как известно, можно переливать людям всех групп крови в необходимом количестве. Для того чтобы стала понятной идея, лежащая в основе изменения группы крови, напомним, что общим предшественником ан-
тигенов групп крови A(II), B(III) и AB(IV) является субстанция Н.
Гликозилированные формы субстанции Н локализуются в эритроцитах всех групп крови, кроме группы 0(I). Исследователи многих стран приложили значительные усилия для поиска веществ, которые могли бы осуществить процесс, обратный гликозилирова-нию, - дегликозилирование антигенов А и В. Группа ученых США, Дании, Франции и Швеции, изучая свойства ферментов различных грибов и бактерий, в 2007 г. обнаружила среди них вещества, способные превращать группы крови, содержащие антигены А и
B, в группу 0(I). Одно из этих веществ - a-N-аце-тилгалактозаминидаза - выделено из Elizabethkingia meningosepticum, другое - а-галактозидаза - из Bac-teriodes fragilis [11]. Эти ферменты являются глико-зил-гидролазами. Они обладают способностью отсекать иммунодоминантные фрагменты олигосахарид-ной цепочки антигенов А и В от субстанции Н: N-ацетилгалактозамин от антигена А и остаток галактозы от антигена В соответственно. В результате дегли-козилирования антигены А и В трансформируются в субстанцию Н, определяющую антигенные свойства эритроцитов группы 0(I).
Литература
1. Рагимов А.А., Дашкова Н.Г. Основы трансфузионной иммунологии. М., 2004. С. 68.
2. Blood group terminology 2004: from the International Society of Blood Transfusion committee on terminology for red cell surface antigens / G. Daniels [et al.] // Vox Sang. 2004. № 87. Р. 304-316.
3. Reid M., Lomas-Francis C. The Blood Group Antigen Facts Book. N.Y., 2004. Р. 265-269.
4. Yamamoto F. The ABO Blood Group System: ABH oli-gosaccharide antigens, anti-A and anti-B antibodies, A and B glycosyltransferases, and ABO genes // Immunohematology. 2004. № 20. Р. 3-22.
5. Yamamoto F., Yamamoto M. Molecular genetic basis of porcine histo-blood group ABO system // Blood. 2001. Vol. 97, № 10. P. 3308-3310.
6. AB0(H) Blood Group A and B Glycosyltransferases Recognize Substrate via specific conformational changes / J. Alfaro [et al.] // J. Biol. Chem. 2008. Vol. 283, № 15. P. 10097- 10108.
7. Berg J.M., Tymoczko J.L., Stryer L. Biochemistry. 2002. P. 167.
8. Иммунология и аллергология / под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. М., 2006. С. 58.
9. Клаг У., Каммингс М. Основы генетики. М., 2007.
C. 112.
10. Kaneko M., Nishihara S., Shinya N. Wide variety of point mutations in the H gene of Bombey and para-Bombey individuals that inactivate H enzyme // Blood. 1997. № 4. P. 27-32.
11. Bacterial glycosidases for the production of universal red blood cells / Q. Liu [et. al.] // Nature Biotechnology. 2007. Vol. 25, № 4. P. 454-464.
Поступила в редакцию
21 июля 2009 г.
