CC BY
98
УДК [616—005.1 —08+616.12-008.331.1] —053.2
СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ У ДЕТЕЙ
Марина Владимировна ГОМЕЛЛЯ1, Владимир Валентинович ДОЛГИХ2, Евгений Семенович ФИЛИППОВ1
1ГОУ ВПО Иркутский Государственный медицинский университет Росздрава 664003, г. Иркутск, ул. Красного Восстания, 1
2Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека СО РАМН 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16
В обзоре научной литературы представлены и проанализированы современные данные о роли системы гемостаза в патогенезе артериальной гипертензии у детей; рассмотрены компоненты сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, противосвертывающей и фибринолитической систем, изменения компонентов гемостаза при артериальной гипертензии в общей популяции и у детей. В литературе встречаются единичные исследования гемостаза при артериальной гипертензии в детском возрасте. Данных о проведении комплексных исследований гемостатических реакций, в том числе на наличие «тромбогенного» риска, при артериальной гипертензии у детей нами не найдено. Согласно имеющимся публикациям, у детей и подростков при артериальной гипертензии имеются активация способности тромбоцитов к агрегации, гипер-коагуляционные сдвиги в плазменном гемостазе. Генез указанных изменений, по мнению исследователей, может быть связан с продолжительной гемодинамической травмой сосудистого эндотелия, что закономерно снижает его антитромботический потенциал.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, система гемостаза, тромбофилия, тромбоз.
В структуре заболеваемости и смертности населения экономически развитых стран лидирующее место занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. По данным ВОЗ, одним из основных заболеваний сердечно-сосудистой системы является артериальная гипертензия (АГ) [1—3]. Россия имеет самый высокий показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди развитых стран Европы [1—3]. При этом значительная часть случаев смерти приходится на сравнительно молодой возраст (25—65 лет) [1, 2]. В настоящее время наблюдается тревожная тенденция к увеличению численности больных с АГ [2, 7]. Актуальность проблемы АГ в педиатрии обусловлена тем, что заболевание существенно «помолодело» за последние десятилетия и не является редкостью у детей и подростков [1—3]. Рутинные исследования уровня артериального давления (АД) подтверждают высокую частоту встречаемости АГ среди детей и подростков — от 4,8 до 18% [1, 2]. Важным фактором развития и прогрессирования АГ являются нарушения в системе гемостаза, что приводит к частому возникновению тромботических и тромбогеморрагических осложнений, которые непосредственно связаны с ранней инвалидизацией и смертностью среди
взрослых больных [1—4]. Для клиницистов данный вопрос представляет большой интерес, поскольку АГ, равно как и тромбозы, занимают одно из доминирующих мест в патологии человека [1—8]. В этой связи проблеме нарушений свертывания крови при АГ посвящен целый ряд фундаментальных работ, что подчеркивает ее актуальность. Проблема тромбоза важна и для педиатрии, поскольку различные тромботические осложнения наблюдаются у детей не так редко, как это представлялось ранее [3—8].
Тромбозы у детей имеют высокую частоту в популяции и составляют 5,3 случая на 10 000 детей, госпитализированных в течение года. Частота инсультов у детей от 1 до 18 лет колеблется в пределах 1,29 — 13,0 на 100 000 детского населения в год. Регистрируемое соотношение церебральных ишемий к геморрагиям значительно различается — от примерно равных соотношений до соотношения 3:1. По данным литературы, частота летальных исходов при инсультах у детей достигает в 30% [6, 8]. Более чем у половины выживших после инсульта детей на протяжении всей последующей жизни наблюдаются когнитивные или двигательные расстройства, у некоторых — рецидивирующий эпилептический синдром. Частота повторного инсульта
Гомелля М.В. — ассистент кафедры педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, к.м.н., e-mail: marina_gomellya@mail.ru Долгих В.В. — д.м.н., зам. директора, проф.
Филиппов Е.С. — зав. кафедрой педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов, д.м.н., проф.
у детей колеблется в пределах 10—42% [6]. Таким образом, тромбоз у детей следует отнести к числу неэксклюзивных и тяжелых осложнений. На протяжении многих лет тромбозы и тромбоэмболии рассматривались как непредотвратимые осложнения. С внедрением в клиническую практику новых технологий по выявлению приобретенных и генетических тромбофилий появилась возможность своевременной диагностики и профилактики тромбозов и тромботических осложнений [3—6, 8].
Таким образом, изучение факторов риска, клинико-патофизиологических особенностей предтромботических нарушений при АГ у детей актуально и перспективно. А диагностика, прогнозирование и оптимизация способов коррекции данных нарушений гемостаза при АГ у детей будет иметь важное теоретическое и практическое значение. Между тем обращает на себя внимание малое число научных трудов, посвященных проблеме нарушений системы гемостаза при АГ у детей, что дало нам основание для анализа имеющихся литературных данных о взаимосвязи системы гемостаза и АГ. В доступной литературе практически отсутствуют данные о факторах риска, клинико-патофизиологических особенностях, прогнозировании предтромботи-ческих нарушений при АГ у детей.
В публикациях преимущественно встречаются исследования гемостаза при АГ у взрослых [9—16]. В работах Мамаева А.Н. и соавт. выявлено, что у больных с утяжелением АГ повышение активности коагуляционного фактора VIII (ФVШ) наблюдается в 35,4% случаев, при этом ее уровень достоверно выше у больных, имевших в анамнезе эпизоды атеротром-боза [15]. По данным Воробьева В.Б. и соавт., у больных гипертонической болезнью (ГБ) и стенокардией напряжения имеет место пред-тромботическое состояние, связанное с выраженной гиперкоагуляцией, практически переходящее в тромбофилию [10]. Жук М.Ю. и Метельская В.А. выявили повышение тромбогенного потенциала крови у больных с АГ, что было связано с гиперфибриногенемией и усилением спонтанной агрегации тромбоцитов. По мнению этих авторов, активация гемостаза у данной категории больных обусловлена функциональным изменением эндотелия арте-риол [16]. Другими исследователями показано, что у больных независимо от генеза АГ в целом система гемостаза характеризуется преимущественным нарушением в тромбоцитарном звене, что сочетается с фоновой тромбине-
мией [7]. В дополнение к этому, обнаружено, что у женщин с эссенциальной АГ и ишемической болезнью сердца изменения в системе гемостаза характеризуются усилением функции аналогичной активности тромбоцитов, наличием стойкой тромбинемии, стабильно низкой активностью физиологических антикоагулянтов, сниженным содержанием плазминогена, значительным увеличением содержания фактора Виллебранда (ФВ), пропорционально степени АГ, что позволило автору говорить о наличии длительнопроявляющегося гиперкоа-гуляционного сдвига в крови больных. При этом на фоне комплексного лечения, включающего в себя применение антиагрегантов, гиперкоагуляция сохранялась, что свидетельствовало, по мнению исследователя, о стойких изменениях в работе системы гемостаза при АГ [13].
Проблеме нарушений свертывания крови при АГ у взрослых посвящено значительное количество фундаментальных исследований зарубежных авторов, результаты которых аналогичны результатам исследований отечественных авторов [19—30].
Между тем в педиатрии этот важный вопрос до настоящего времени изучен недостаточно. Как отмечалось выше, в литературе встречаются единичные публикации, посвященные исследованию системы гемостаза при АГ у детей, которые существенно различаются по методическому уровню и носят разрозненный характер [1, 3, 7].
В частности, в наиболее полном исследовании Нефедовой Ж.В. выявлено, что при АГ у детей и подростков имеется дисфункция эндотелия, подтвержденная активацией процессов перекисного окисления липидов, снижением уровня оксида азота в крови, повышением уровня ФВ, недостаточным приростом показателей коалининдуцированного фибрино-лиза при проведении веноокклюзионного теста в сочетании с гиперагрегацией тромбоцитов, скрытой гиперкоагуляцией [7]. При использовании либетоксового, эхитоксового и анцистродо-нового тестов там же показано, что клиническое течение АГ на фоне мезенхимальной дисплазии соединительной ткани происходит в сочетании с дисфибриногенемией [7]. В исследованиях Чупровой А.В. нарушения гемостаза при АГ у большинства детей характеризовались активацией агрегации тромбоцитов и гиперкоагуля-ционной направленностью в плазменном звене, выраженность которых зависела от патогенетической формы, а также тяжести течения АГ. При этом наиболее значительные изменения обнаруживались при вазоренальной гипертензии,
отличавшейся тяжелым течением (III стадия АГ), менее отчетливые — при АГ на фоне вегетативной дисфункции (I стадия АГ). На втором месте по выраженности тромбогенных сдвигов стояла АГ на фоне мезенхимальной дисплазии (I и II стадии АГ). По мнению автора, несмотря на отсутствие у обследованных клинически значимых тромбозов, гиперкоагуляционная направленность гемостаза является потенциально опасной, создавая реальные предпосылки для возникновения указанных осложнений [3].
DockreП М.Е.С. с соавт. выявили усиление индуцированной агрегации тромбоцитов с различными индукторами (особенно с адреналином) при АГ у детей, чьи родители страдали гипертонической болезнью, в сравнении с детьми, родители которых имели нормальные величины АД [20]. В ряде исследований показано, что тромбоциты детей с АГ отличаются нарушением регуляции а2-адренорецепторов и повышенной чувствительностью к АДФ и ара-хидоновой кислоте; у детей выявлена достоверная корреляция показателей АД у детей с повышенным уровнем фибриногена, обнаружено увеличение содержания фактора Виллебранда при АГ [14]. Комплексных исследований системы гемостаза при АГ у детей в доступной зарубежной литературе не найдено.
Учитывая вышеизложенное, трудно сделать вывод о наличии или отсутствии различий между нарушениями гемостаза у детей и взрослых при АГ, так как исследования у детей малочисленны и разрозненны. Во всем мире сделаны только первые шаги в изучении этой сложной и несомненно актуальной проблемы. Если теоретические представления о роли АГ в формировании предтромботических состояний подтвердятся в исследованиях у детей, то возможна их своевременная диагностика и профилактика в более раннем возрасте. Таким образом, комплексное изучение гемостаза при АГ у детей является, несомненно, актуальным и перспективным и будет иметь важное теоретическое и практическое значение.
Известно, что гемостаз реализуется взаимодействующими между собой функционально-структурными компонентами: сосудистой стенкой, тромбоцитами, а также плазменными ферментными системами — коагуляционной, фибринолитической, системой физиологических антикоагулянтов [4—6, 8, 17].
Большинством авторов выделяются сосу-дисто-тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз обозначается как первичный, поскольку сосу-
дистой стенке и тромбоцитам принадлежит ведущая роль в начальной остановке кровотечений в зоне микроциркуляции [4, 5].
Эндотелий кровеносных сосудов обладает высокой тромборезистентностью. Это свойство эндотелия обусловлено: образованием и выделением в кровь мощного ингибитора агрегации тромбоцитов простациклина, продукцией тканевого активатора фибринолиза, способностью препятствовать контактной активации плазменного и тромбоцитарного гемостаза, фиксацией на эндотелии комплекса гепарин-антитромбин III, способностью удалять из кровотока активированные факторы свертывания крови. Указанные свойства в значительной степени зависят от тромбоцитов [4].
Тромбоциты
Тромбоциты—безъядерные фрагменты мега-кариоцитов, которые, имеют множество функций: 1) ангиотрофическую; 2) способность поддерживать спазм поврежденных сосудов путем реакции высвобождения адреналина, норадре-налина и др.; 3) способность к адгезии и агрегации; 4) участие в свертывании крови (в процессе агрегации выделяют фосфолипиды, на которых активируются плазменные факторы свертывания) [4—6, 8]. В мембране тромбоцитов локализовано множество рецепторов (5 типов гликопро-теиновых рецепторов, рецепторы к коллагену, тромбину, АДФ, катехоламинам, тромбок-сану А2, эндотелину и др.) и рецептороподобных протеинов, связывающих на поверхности тромбоцитов факторы свертывания. Ведущая роль в реализации первичного гемостаза принадлежит адгезивно-агрегационной функции тромбоцитов. Пусковую роль в этом процессе играет повреждение сосудистой стенки, вследствие которого тромбоциты вступают в контакт с субэндотелием, в частности, с главным стимулятором адгезии — коллагеном. Тромбоциты адгезируют к субэндотелию поврежденного сосуда посредством образования связей глико-протеиновых рецепторов Ы/Па—гликопротеи-новых рецепторов Ш/ФГХ—ФVIII-ФВ, образуя однослойную выстилку, к которой затем прилипают другие тромбоциты. Важнейшие плазменные кофакторы этого процесса — ионы Са2+ и ФВ, а в тромбоцитах—взаимодействующий с ФВ гликопротеин Ш. Из тромбоцитов, подвергающихся адгезии и агрегации, секрети-руются гранулы, содержащие вещества, формирующие вторую волну агрегации. К ним относятся плотные гранулы и а-гранулы. Позднее секретируются лизосомальные гранулы. Известно, что в результате взаимодействия
тромбоцитарных и плазменных факторов образуется тромбин, малые дозы которого усиливают агрегацию и одновременно инициируют свертывание крови, вследствие чего тромбоци-тарный сгусток армируется фибрином. В тромбоцитах образуются и другие мощные стимуляторы агрегации, например, фосфолипидный пластиночный агрегирующий фактор. Фосфолипиды тромбоцитов, известные и под названием тромбоцитарного фактора 3 обеспечивают связь между пластинками и плазменными факторами [4—6, 14, 17].
По данным большинства исследований, тромбоциты, по-видимому, играют немаловажную роль в патогенезе ГБ: изменение их числа и функций сопровождается выделением вазоактивных медиаторов, провоцирующих вазоспазм и увеличивающих агрегацию тромбоцитов, что повышает риск тромботических осложнений [3, 7, 12—14, 16]. По данным многих авторов, вязкая кровь с активированными тромбоцитами может создавать условия для повышения периферического сопротивления и развития АГ [9—11, 18]. Микроциркуля-торные нарушения при АГ играют, вероятно, немалую роль в прогрессировании самого заболевания-индуктора. Концентрация активированных тромбоцитов и фактора роста приводит к склеротическим процессам в органах и дальнейшему снижению их функции. С нарушениями микроциркуляции, вероятно, частично можно связать и развитие таких осложнений, как рефрактерность к обычной терапии (рефрактерная АГ). По данным некоторых авторов, коррекция микроциркулятор-ных нарушений в этих случаях оказывается существенным средством устранения реф-рактерности [18]. В ряде исследований было показано, что тромбоциты больных ГБ отличаются повышенной чувствительностью к АДФ и арахидоновой кислоте [19]. В этой связи чрезвычайно интересные результаты были получены Dockrell М.Е.С. и соавт., обследовавшими группу молодых людей с различной предрасположенностью к ГБ, которая оценивалась по показателям их собственного АД и АД родителей [14, 20]. Авторы установили, что у молодых людей, чьи родители страдали ГБ, повышение АД положительно коррелирует с потенциацией эндотелином-1 агрегации тромбоцитов, вызванной адреналином, в сравнении с группой молодых людей, родители которых имели нормальное АД. По мнению Цимбало-вой Т.Е. [14], данный факт можно рассматривать как проявление семейной предрасполо-
женности к ГБ. Мингазетдинова Л.Н. и соавт. сообщают о том, что исследование тромбо-цитарного гемостаза больных АГ с метаболическим синдромом проявляется дисфункцией эндотелия, что подтверждается повышением ристомицининдуцированной агрегации тромбоцитов и увеличением содержания ФВ [12]. По данным некоторых авторов, при АГ с метаболическим синдромом выявлено повышение спонтанной и индуцированной АДФ агрегации тромбоцитов [12].
Коагуляционный гемостаз обозначается как вторичный, так как формирование коагуляционных (фибриновых) сгустков происходит несколько позже, обеспечивает большую плотность и лучшее закрепление в поврежденных сосудах. Важную роль в коагуляционном гемостазе играют плазменные факторы свертывания крови [4].
Факторы свертывания крови
Фибриноген (фактор свертывания крови I, Ф1)— гликопротеин. Синтезируется в печени. Концентрация в крови — 2—4 мг/мл. Под действием тромбина Ф! превращается в фибрин, под действием ФХШа — в нерастворимый фибрин [4—6, 8, 14, 17]. Связываясь с рецепторами тромбоцитов ПЬ/Ша, ФI делает возможным их агрегацию. ФI является независимым фактором риска ишемической болезни сердца и ее осложнений [14]. Среди возможных причин, лежащих в основе этой ассоциации, обсуждается роль ФI в повышении вязкости крови [14]. По литературным данным, в большинстве исследований была обнаружена достоверная положительная корреляция показателей АД с уровнем ФI [14, 21]. Необходимо отметить, что связь уровня ФI с величиной АД обнаруживалась не всеми исследователями [22]. По мнению Цимбаловой Т.Ю. и соавт., Ф^ вероятно, не является независимым предиктором повышения АД [14]. Жук М.Ю. и соавт. выявлен повышенный уровень ФI у больных с АГ и дислипидемией, что, по мнению авторов, можно рассматривать как маркер тромбо-генности сочетания АГ и дислипидемии [16].
Фактор VII (ФУ11, проконвертин) — первый фактор во внешнем механизме каскада свертывания. ФVII — сериновая протеаза. Концентрация в плазме — 5 мг/мл. Синтезируется в печени при участии витамина К. Активация ФVII происходит под воздействием ФХП, Ха и калликреина. ФVII в циркулирующей крови активирует ФХ. Это действие усиливается после активации ФVII тканевым тромбо-пластином [4—6, 8, 14].
Фактор VIII (ФVШ, антигемофильный глобулин А) — сложный гликопротеин. ФVШ представляет собой комплекс из трех субъединиц: VIII:K (прокоагулянтная единица), VIII:KAr (основной антигенный маркер) и VIII^B (ФВ, связанный с VIII:KAr). ФVШ синтезируется в печени, селезенке, эндотелии, лейкоцитах, почках. Концентрация в плазме — 10-20 мг/мл [4-6, 8, 17].
Фактор IX (ФШ, антигемофильный глобулин В)— сериновая протеаза. Синтезируется в печени. Концентрация в плазме — 3 мкг/мл. В процессе свертывания крови Ф1Х не потребляется и остается в сыворотке в еще более активном состоянии, чем в плазме [4-6, 8, 14, 17].
Фактор XII (ФХП, фактор Хагемана) — соединение с массой молекулы 80 кДа. Концентрация в плазме — 0,030 г/л. Активируется при контакте с коллагеном, бактериальными липополисахаридами, эндотоксином, адреналином и др. ФХ11 — «инициатор» внутреннего механизма коагуляции, активирует прекалли-креины плазмы, которые, превращаясь в кал-ликреины, освобождают кинины. Калликреин активирует ФХ11 в 10 раз сильнее, чем плаз-мин и ФХ1а [4-6, 8, 14].
По данным некоторых авторов, выявлено повышение уровня ФVII, VIII при АГ [15, 23]. В исследованиях Мамаева А.И. и соавт. показано, что у больных с ухудшением АГ увеличение содержания ФVШ наблюдается в 35,4% случаев [15]. При этом концентрация ФVШ достоверно выше у больных с АГ, имевших в анамнезе эпизоды атеротромбоза [15]. По данным MONICA уровень ФVII, VlIl, IX положительно коррелировал с повышением АД [23]. Patrassi G.M. и соавт. сообщают о достоверном повышении активности ФVШ, XII и активированного парциального тромбопластинового времени у пациентов с пограничной АГ [24]. Исследование Donders S.H. свидетельствует о достоверном повышении содержания ФVШ и VII у больных ГБ средней степени тяжести [14]. По данным Phillips G.B. и соавт., выявлено повышение уровня ФVII у мужчин, больных ГБ [14]. В эпидемиологических исследованиях высокая активность ФVII коррелирует с развитием фатальных инфарктов миокарда [25].
Фактор Виллебранда (ФВ) — гликопротеин, синтезируемый эндотелием. Концентрация в плазме — 10 мкг/мл. В плазме ФВ образует комплекс с ФVШ, необходимый для стабилизации ФVШ, для его участия в качестве кофактора в образовании тромба и защите последнего от протеолиза. Другая
важная функция ФВ — служить кофактором адгезии [4, 5, 8, 14, 17]. Кроме эндотелия ФВ (15% от количества) синтезируется мегакарио-цитами и, соответственно, содержится в тромбоцитах. Основное количество ФВ имеет эндотелиальное происхождение, однако активация тромбоцитов может приводить к увеличению содержания в кровотоке его тромбоцитарного пула. Различают два типа секреции ФВ: поддерживающую и быструю. Триггерами быстрой секреции являются факторы гемостаза и воспаления. Кроме того, быстрое кратковременное увеличение содержания ФВ вызывается введением адреналина, вазопрессина, десмопрес-сина, физической нагрузкой, гипогликемией и венозной окклюзией. Медленное длительное увеличение имеет место при острых коронарных синдромах, циррозе печени, в послеоперационном периоде, при онкологических заболеваниях, беременности, диабете [4—6, 8, 14, 17]. Впервые представление о ФВ как о маркере повреждения эндотелия было сформулировано в 1975 Вопеи В. и соавт. [26]. Гипотеза базировалась на том, что пациенты с периферическим атеросклерозом имели повышенный уровень ФВ и степень повышения коррелировала с распространенностью сосудистого поражения. В то же время, по мнению некоторых ученых, имеются ограничения для использования ФВ в качестве маркера эндотелиального повреждения. Во-первых, в случаях, когда имеются условия для активации тромбоцитов, существенная часть белка может быть не эндотелиального, а тромбоцитарного происхождения. Кроме того, ФВ является белком острой фазы. Необходимо отметить, что большинством исследователей отмечено повышение концентрации ФВ при АГ [7, 14, 25, 27, 28]. Так, показано достоверное повышение уровня ФВ при ГБ при отсутствии влияния на него нормализации АД [27, 28], увеличение содержания ФВ у мужчин [14] и у детей и подростков [7] с АГ по сравнению со здоровыми лицами соответствующего возраста. Однако по данным Verhaar М.С. и соавт., выявлено увеличение концентрации ФВ лишь у пациентов со злокачественной гипертонией [29]. В исследованиях Чупровой А.В. и соавт. при всех формах АГ у детей в ходе проведения веноо-клюзионного теста отмечался существенный прирост содержания ФВ [3].
Свертыванию крови противодействуют физиологические антикоагулянты, которые поддерживают кровь в жидком состоянии, ограничивают процесс тромбообразования [4].
Физиологические антикоагулянты
Антитромбин III (AT-III)—один из основных компонентов противосвертывающей системы. Синтезируется в печени, некоторое количество — в эндотелии. Концентрация в плазме — 150-180 мкг/мл. С AT-III связывают почти 90% всей антитромбиновой активности крови. Он ингибирует все протеазы свертывания (за исключением ФVII), плазмин. Активность AT-III значительно повышается в присутствии гепарина [4-6, 8, 14, 17]. По данным MONICA, выявлена положительная корреляция уровня АТ-III с показателями АД [14, 23]. Самохи-ным А.Г. установлено, что у женщин в постменопаузе с эссенциальной АГ и ишемической болезнью сердца гемостаз характеризуется дефицитом АТ-III [13].
Система протеина С
Факторы этой системы интересны тем, что, регулируя гемостаз, участвуют как в свертывании, так и в противосвертывании и фибри-нолизе [4-6, 8, 14, 17].
Тромбомодулин — мембранный гликопротеин. Экспрессируется эндотелием, а также на поверхности мегакариоцитов, тромбоцитов, моноцитов, нейтрофилов, гладкомышечных клеток, синовиальных клеток и кератиноци-тов. Тромбин, связываясь с тромбомодулином, не может расщеплять фибриноген, но приобретает способность к активации протеина С. Часть тромбомодулина находится в растворимой форме. Считается, что повышение уровня растворенного тромбомодулина в плазме крови соответствует увеличению активности эндотелия [4-6, 8, 14, 17].
Протеин С (ПС) — витамин-К-зависимая сериновая протеаза. Синтезируется в печени; концентрация в плазме крови — 4-5 мкг/мл [4-6, 8, 14, 17]. ПС активируется тромбином на поверхности эндотелия, где он связывается с тромбомодулином [4-6, 8, 17].
Протеин S (nS) — витамин-К-зависимый кофактор протеолитического расщепления протеином С факторов Va и VIIIa. Синтезируется в печени; концентрация в плазме — 25 мг/л. ^ по структуре похож на другие витамин-К-зависимые белки. Обе формы Ж (свободная и связанная) могут взаимодействовать с активированным ПС, но лишь свободная обладает кофакторной активностью [4-6, 8, 14, 17].
Тромбин связывается с расположенным на эндотелии тромбомодулином, при этом становится способным активировать ПС, который, в свою очередь, расщепляя ФVа и VIIfe, останавливает дальнейшую продукцию тром-
бина [4—6, 8, 14, 17]. Кофактором реакции служит свободная форма Ш. Действие свободного тромбина на этот белок уменьшает его кофак-торную активность. Активная форма ПС связывается и ингибитором активатора плазминогена 1-го типа. Возможно, это позволяет тканевому активатору плазминогена больше активировать процесс фибринолиза.
В литературе имеются противоречивые данные об изменении системы ПС, Ж при АГ. Так, Woodward M. и соавт. описали повышение уровня ПС и Ж у пациентов с АГ [2З], в процитированной в обзоре Цимбаловой Т.Ю. и соавт. работе Penka M. и соавт. не обнаружено подобных изменений у пациентов с начальной стадией ГБ [14]. По данным Самохина А.Г., у женщин в постменопаузе с эссенциальной АГ и ишемической болезнью сердца система гемостаза характеризуется тенденцией к дефициту ПС [1З]. Снижение активности системы ПС может свидетельствовать о дисфункции эндотелия и нарушении антикоагулянтной системы, так как ПС активируется тромбином на поверхности эндотелия, где он связывается с тромбомоду-лином и на уровне эндотелия в противосвер-тывающей системе ПС играет ведущую роль антикоагулянта [5, 17].
В физиологических условиях образовавшийся сгусток фибрина подвергается фибринолизу (расщеплению, растворению) для реканализации сосуда. Ферментная система, вызывающая фибринолиз, обозначается как фибринолити-ческая система [4].
Система фибринолиза
Система фибринолиза—это система активации плазминогена в плазмин. Плазмино-ген — плазменная сериновая протеаза. Концентрация в плазме — 150—210 мкг/мл. Главный из активаторов плазминогена—тканевой. Тканевой активатор плазминогена синтезируется эндотелием. Здесь же синтезируется значительная часть и его главного ингибитора — ингибитора активатора плазминогена 1-го типа. Плазмин не является высокоспецифичной про-теазой и способен кроме фибрина разрушать ряд других белков плазмы [4—6, 8, 14, 17].
Тканевой активатор плазминогена (ТАП, t-PA) — одноцепочечная сериновая протеаза. Секретируется эндотелием. Концентрация в плазме — 40—70 нг/мл. Различные стимулы (венозная окклюзия, физическая нагрузка, дес-мопрессин, КА) вызывают быстрое увеличение содержания ТАП. Фибрин — мощный кофактор реакции активации плазминогена. Поэтому
синтез плазминогена происходит, в основном, на поверхности фибрина. В этом состоянии он защищен от действия собственного ингиби-тора—а2-антиплазмина [4—6, 8, 14, 17].
Альфа-2-антиплазмин принадлежит к семейству ингибиторов сериновых протеаз (сер-пинов). Содержание в плазме — 70 мкг/мл. Альфа-2-антиплазмин ингибирует свободный плаз-мин с очень высокой скоростью [4—6, 8, 14, 17].
Ингибитор тканевого активатора плазминогена (ИTAП-I, PAI-I) — гликопротеин из семейства серпинов. Синтезируется эндотелием, мегакариоцитами, плацентарыми клетками. Эндотелий и тромбоциты регулируют выделение PAI-1 в процессе фибринолиза. Концентрация в плазме — 140—280 мкг/мл [4—6, 8, 14, 17].
Высокий уровень PAI-1 считается фактором риска при ишемической болезни сердца [З0]. Этот факт признается всеми, однако не все подтверждают, что изменение содержания t-PA и PAI-1 имеет самостоятельное прогностическое значение [14]. В настоящее время считается, что повышение уровня PAI-1 является маркером высокого риска инфаркта миокарда, в том числе у молодых пациентов [14]. Ангиотензин II, трансформируясь в ангиотензин IV, взаимодействует с АГУ-рецепторами эндотелиоцитов и стимулирует продукцию PAI-1. Ridker P.M. и соавт. обнаружили высокодостоверное повышение концентрации PAI-1 в плазме в ответ на инфузию ангиотензина II у больных ГБ и в контрольной группе [З0]. Большинством ученых выявлено повышение содержания PAI-1 и снижение активности t-PA, ТАП при АГ и ГБ, в том числе у детей и подростков [1, 2, 14].
Таким образом, согласно немногочисленным литературным данным, изучение системы гемостаза при АГ на сегодняшний день носит описательный характер и касается в основном взрослых. В литературе имеются единичные исследования системы гемостаза при АГ у детей [1, З, 7]. Данных об изучении про-тромботических изменений и проведении комплексных исследований гемостаза, в том числе на «тромбогенный» риск, включая «панель» диагностики тромбофилий, при АГ у детей нами не найдено. Представления о роли АГ в формировании протромботических сдвигов в системе гемостаза находятся на этапе построения гипотез. Так, исследователи полагают, что определенную роль в формировании изменений артериальной стенки при АГ может играть механическая деформация в результате повышения АД. Данные изменения, вероятно, приводят к дисфункции эндотелия, как сосу-
додвигательной, так и гемостазиологоческой, и ускоряют развитие сосудистой гипертрофии. Кроме этого, в качестве гипотезы обсуждается участие в формировании гемостазиологической дисфункции эндотелия, а также активации агрегации тромбоцитов и гиперкоагуляционной направленности в плазменном звене при АГ генетических факторов, действие которых может проявляться на любом из этапов ее развития, в том числе еще до отклонений в показателях АД [3, 12, 15]. Таким образом, несмотря на проведение обзора доступной литературы отечественных и зарубежных исследователей, посвященной проблеме нарушений системы гемостаза при АГ у детей, до настоящего времени остаются до конца невыясненными закономерности и механизмы формирования данных нарушений на этапах онтогенетического развития ребенка. Очевидно, что имеет место целый ряд факторов, играющих основополагающую роль в развитии нарушений в системе гемостаза при АГ у детей.
Список литературы:
1. Бугун О.В. Клинико-патогенетические варианты артериальной гипертензии у детей и подростков и обоснование рациональной терапии и реабилитационных программ: дис. ... докт. мед. наук. Иркутск, 2008.
Bugun O.V Clinical-pathogenetic variants of arterial hypertension of children and teenagers and the basis of the rational therapy and rehabilitation programs: dis. ... doa med. sci. Irkutsk, 2008.
2. Долгих В.В., Колесникова В.В. Патогенез эссен-циальной артериальной гипертензии у детей. Иркутск: Изд-во ВСНЦ СО РАМН, 1999. 220 с.
Dolgikh V.V., Kolesnikova V.V. Pathogenesis of the essential arterial hypertension of children. Irkutsk: Izd-vo VSNC RAMN, 1999. 220 р.
3. Чупрова А.В., Хозяинова Ж.В., Соловьев О.Н., Яхонтов Д.А. Состояние системы свертывания крови при артериальной гипертензии у детей // Педиатрия.
1998. (6). 48-52.
Chuprova A.V., Khozyainova Zh.V., Salvoes
O.N., Yakhontov D.A. The condition of system of blood coagulation at the arterial hypertension of children // Pediatriya.1998. (6). 48-52.
4. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 528 с.
Barkagan Z.S. Hemorrhagic diseases and syndromes. M.: Meditsine, 1988. 528 р.
5. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. Издание 2-ое дополненное. М.: Ньюдиамед, 2001. 296 с.
Barcagan Z.S., Momot A.P. Diagnostics and controlled therapy of hemostasis disturbances The 2nd edition. M.: Newdiamed, 2001. 296 р.
6. Гематология/онкология детского возраста / Под ред. Румянцева А.Г., Самочатовой Е.В. М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2004. 792 с.
Hematology/oncology of children. Ed. Rumyantsev A.G., Samochatova E.V. M.: Medpractica-M, 2004. 792 р.
7. Нефедова Ж.В. Метаболические и нейрофизиологические аспекты артериальной гипертензии у детей и подростков: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Новосибирск, 2007.
Nefedova Zh.V. Metabolic and neurophysiological aspects of arterial hypertension of children and teenagers: theses dis. ... doct. med. sci. Novosibirsk, 2007.
8. Руководство по гематологии: в 3-х томах с приложениями / Под ред. Воробьева А.И. 4-е издание. М.: НЬЮДИАМЕД, 2007. 1275 с.
The guidance to hematology: 3 Volumes with Appendixes / Ed. VorobjevA.I. 4th Edition. M.: Newdiamed, 2007. 1275 р.
9. Воробьев В.Б., Ускова Т.В., Прутков В.Е. Фазовый анализ свертывающей системы крови у больных гипертонической болезнью и стенокардией напряжения // Успехи соврем. естествознания. 2004. (3). 103.
Vorobjev V.B., Uskova T.V., Prutkov V.E. The phase analysis of the system of blood coagulation of the patients with hypertension and angina pectoris tension // Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2004. (3). 103.
10. Воробьев В.Б., Ускова Т.В., Прутков В.Е. Риск развития тромбофилии у больных гипертонической болезнью и стенокардией напряжения // Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2004. (3). 104.
Vorobjev V.B., Uskova T.V.,Prutkov V.E. The risk of the development of thrombophilia of the patients with hypertension and angina pectoris tension // Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2004. (3). Р.104.
11. Воробьев В.Б., Ускова Т.В., Прутков В.Е. Ответные реакции гемостаза на тромбофилическую тенденцию, развивающуюся у больных гипертонической болезнью и стенокардией // Успехи современного естествознания. 2004. (3). 103.
Vorobjev V. B., Uskova T.V., Prutkov V.E. The responsive reactions of hemostasis to the thrombophilic tendency of the patients with hypertension and angina pectoris tension // Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2004. (3). 103.
12. Мингазетдинова Л.Н., Муталова Э.Г., Каневская Н.П. Изменение активности тромбоцитарного гемостаза больных артериальной гипертонией с метаболическими нарушениями // Успехи современного естествознания. 2004. (3). 79.
Mingazetdinova L.N., Mutalova E. G, Kanevskaya N.P. The changing activity of the thrombocytic hemostasis of the patients with hypertension with the metabolic disturbances // Uspekhi sovrem. estestvoznaniya. 2004. (3). 79.
13. Самохин А.Г. Характер изменений в системе гемостаза у женщин, страдающих артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца в период постменопаузы: автореф. дис. . канд. мед. наук. Новосибирск, 2007.
Samokhin АМ. The nature of changes in the system of hemostasis with the arterial hypertension and ischemic heart disease in the menopause period: theses dis. ... doa med. sci. Novosibirsk, 2007.
14. Цимбалова Т.Е., Баринов В.Г., Кудряшова О.Ю., Затейщиков ДА. Система гемостаза и артериальная гипертония // http://www.rusmedserv. com/cardio/hemhyp.htm
Tsimbalova T.E.., Barinov V.G., Kudryashova O.U., Zateishchikov D.A. The system of hemostasis and arterial hypertension // http: // www.rusmedserv. com. / cardio / hemhyp. htm
15. Мамаев А.Н., Федоров Д.В., Вострикова Н.В. и др. Частота выявления гиперпродукции коагуляционного фактора VIII у больных с артериальной гипертензией // Проблемы патологии системы гемостаза: сб. науч. тр. Барнаул, 2007. 148-149.
Mamaev A.N., Fedorov D.V., Vostricova N.V. The frequency of hyperproduction of the coagulative factor VIII of the patients with the arterial hypertension // The Problems of the Pathology of the System Hemostasis. Barnaul, 2007. 148-149.
16. Жук М.Ю., Метельская В.А., Перова Н.В. и др. Нарушения плазменно-тромбоцитарного звена гемостаза у больных с сочетанием артериальной гипертензии и дислипопротеинемии // Рос. кардиол. журн. 2003. (5). 15-16.
Zhuk M.Y., Metelskaya V.A., Perova N.V. et al. The disturbances of the plasm-thrombocytic chain of hemostasis of the patients with the arterial hypertension and dyslipoproteinemia // Ros. kardiol. zhurn. 2003. (5). 15-16.
17. Момот А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб.: ФормаТ, 2006. 208 с.
Momot A.P. The pathology of hemostasis. The principles and algorithms of clinical-laboratory diagnostics. SPb.: FormaT, 2006. 208 р.
18. Воробьев П.А. Синдромы диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови: Учеб. пособие. М.: Ньюдиамед-АО, 1994. 32 с.
Vorobjev P.A. The syndromes of the disseminative intravascular blood coagulation: Textbook. M.:
Newdiamed-AO, 1994. 32 p.
19. Lechi C. Increased platelet aggregation and intracellular calcium in hypertensive patients: effect of cyclooxygenase blockade // J. Human Hypertens. 1989.
7. 160-161.
20. Dockrell M.E.C., Walker B.R., Noon J.P. et al. Platelet aggregation in young men with contrasting predisposition to high blood pressure // Am. J. Hypertens.
1999. 12. 115-119.
21. Kannel W.B., Wolf P.A., Castelli W.P., D'Agostino R.B. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease // JAMA. 1987. 258. 1183-1186.
22. De Boever E., De Bacquer D., Braeckman L. et al. Relation of fibrinogen to lifestyles and cardiovascular risk factors in a working population // Int. J. Epidemiol. 1995. 24. 915-921.
23. Woodward M., Lowe G.D., Rumley A. et al. Epidemiology of coagulation factors, inhibitors and activation markers: The Third Glasgow Monica Survey II. Relationships to cardiovascular risk factors and prevalent cardiovascular disease // Br. J. Haematol. 1997. 97. 785-797.
24. Patrassi G.M., Fallo F, Santarossa A., Sartori M.T. Clotting changes in borderline hypertension // J. Hum. Hypertens. 1987. 1. 101-103.
25. Ruddock V, Meade T.W. Factor VII activity and ischaemic heart disease: Fatal and non-fatal events // Q. J. Med. 1994. 87. 403-406.
26. Boneu B., AbbalM., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage // Lancet. 1975. 1. 14З0.
27. Blann A.D., Naqvi T., Waite M., McCollum C.N. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential // J. Hum. Hypertens. 199З. 7. 107—111.
28. Lip G.Y.H., Blann A.D., Zarifis J. et al. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis // J. Hypertens. 1995. 1З. 1674—1678.
29. Verhaar M.C., Beutler J.J., Gaillard C.A. et al. Progressive vascular damage in hypertension is associated with increased levels of circulating P-selectin // J. Hypertens. 1998. 16. 45—50.
30. Ridker P.M., Gaboury C.L., Conlin P.R. et al. Stimulation of plasminogen activator inhibitor in vivo by infusion of angiotensin II. Evidence of a potential interaction between the renin-angiotensin system and fibrinolytic function // Circulation. 1993. 87. 1969—1973.
THE HEMOSTASIS SYSTEM AND ARTERIAL HYPERTENSION OF CHILDREN
Marina Vladimirovna GOMELLYA1, Vladimir Valentinovich DOLGICH2, Еvgenii Semenovich PHILIPPOV1
1Irkutsk State Medical University
1, Krasnogo Vosstaniya str., Irkutsk, 664003
2Scientific Center for problems of family health and human reproduction SB RAMS
16, Timiryazev str., Irkutsk, 664003
Some modern data on hemostasis system role in the pathogenesis of arterial hypertension of children are presented and analyzed in the survey of the scientific literature. The components of the vascular-thrombosis, coagulative hemostasis, anti-coagulative and fibrinolytic systems, and also the changes of the hemostasis components at the arterial hypertension of the whole population and children have been considered. In the literature observed a few investigations of hemostasis at the arterial hypertension of children are mentioned. There are no data about the complex system of investigations of hemostasis system as well as of the thrombogenic risk factors at the arterial hypertension of children. According to the several investigations the children and teenagers suffering from the arterial hypertension have got the activation of thrombocytes aggregation and hypercoagulative shifts in the plasma hemostasis. In some scientists’ opinion the genesis of the changes mentioned can be connected with the long hemodynamic injury of the vascular endothelium, that consequently decreases its anti—thrombogenic characteristics.
Key words: arterial hypertension, hemostasis system, thrombophilia, thrombosis.
Gomellya M.V. — candidate of medical sciences, assistant of chair for pediatrics, e-mail: marina_gomellya@mail.ru
Dolgich V.V. — doctor of medical sciences, professor, the deputy director
Philippov E.S. — doctor of medical sciences, professor, head of the chair for pediatrics
