CC BY
86
КРАТКИЕ СООБЩЕНИЯ
Известия ТСХА, выпуск 5, 2012 год
УДК 547.751.04
СИНТЕЗ ТРИПТАМИНОВ ПО ГРАНДБЕРГУ ДЛЯ МУЛЬТИКОМПОНЕНТНЫХ РЕАКЦИЙ
Р.К. ЛАЙПАНОВ, Г.П. ТОКМАКОВ, П.Д. ДЕНИСОВ, Н.М. ПРЖЕВАЛЬСКИИ
(РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева)
С помощью реакции Грандберга синтезированы новые 2-метилтриптамины, содержащие различные заместители в арильном ядре, с целью дальнейшего их использования в мультикомпонентныхреакциях для получения потенциально биологически активных пиридо-нов 6 и пиранопиридонов 7 с триптаминовым фрагментом.
Ключевые слова: мультикомпонентные реакции, пиранопиридоны, триптамины, пи-ридиноны, арилгидразины, реакция Грандберга, цитотоксичность.
Авторы недавно разработали трехкомпонентный метод синтеза пиранопиридонов 3 из пиридинонов 1, малонодинитрила и ароматических альдегидов 2 нагреванием смеси в этаноле в присутствии триэтиламина [6, 7]. В результате реакции образовывались пирано[3,2-с]пиридоны 3 с хорошим выходом (рис. 1). Ряд производных 3 показал заметную цитотоксическую активность [7].
1
Рис. 1. Схема мультикомпонентного синтеза пиранопиридонов 3
В качестве исходного соединения для получения пиридинонов 1 был выбран 4-гидрокси-6-метил-2#-пиран-2-он 4, который при взаимодействии с аминами 5 легко приводил к 4-гидрокси-6-метилпиридинонам-2 1 (рис. 2).
ОН
4
1
ОН
Продолжая исследования с целью расширения области при-
Рис. 2. Схема синтеза пиридинонов 1
менения разработанного метода, авторы решили использовать в качестве амина 5 триптамины 10, чтобы далее получить пиридиноны 6 и пиранопиридоны 7.
OH
Рис. 3. Пиридиноны 6
Рис. 4. Пиранопиридоны 7
Известно, что многие триптамины обладают широким спектром биологической активности [8], поэтому предполагается, что соединения 6 и 7, имеющие в молекуле две фармакофорные группы, проявят разнообразные биологические свойства. Предварительно с помощью компьютерной программы PASS [12] мы протестировали ряд соединений 6, 7 и 10. Программа предсказывает для большинства веществ 7 цитоток-сическую активность. Например, пиранопиридонотриптамин 7 (R1=R2=R3=R4=Y=H; R2=CH3) с вероятностью 0,904 является агонистом апоптоза, с вероятностью 0,754 — ингибитором цистиниламинопептидазы. Триптамины 10 а-з с вероятностью 0,7560,883 могут проявлять конвульсантную, с вероятностью 0,717-0,789 — нейротокси-ческую активности.
В данной статье описан синтез новых триптаминов 10 по Грандбергу [1]. Реакция Грандберга заключается во взаимодействии арилгидразинов 8 и у-гало-генокарбонильных соединений 9 (рис. 5). Согласно механизму реакции вначале происходит образование гидразона и находящегося с ним в равновесии циклического енгидразина, перегруппировывающегося по схеме [3,3]-сигматропного сдвига в диенонимин, который далее превращается через трициклическую систему эзерина в триптамин 10 [1, 4].
6
Рис. 5. Схема синтеза триптаминов по Грандбергу:
8 а-ж, 10 а-ж: R = а) С2Н5, б) СООН, в) СООСН3, г) С6Н11, д) С6Н5, е) О-С6Н5, ж) SO2NH2
Выбор заместителей Я обусловлен намере- сн нием проследить влияние электронодонорных и электроноакцепторных групп в арильном ядре на потенциальную биоактивность соединений 6, 7 и
10. С этой же целью синтезирован тиазолотрипта-мин 10 з.
Арилгидразины 8 получали диазотированием анилинов с последующим восстановлением солей диазония 8пС12. В качестве карбонильной компоненты в реакции Грандберга использовали 5-хлорпентанон-2, 4-циклогексиланилин синтезировали по методике [12], п-фениланилин — по методу [13].
Триптамины 10 а-з получали по общей методике, приведенной в работе [1] и частично модифицированной нами. Характеристики триптаминов 10 даны в таблице 1, спектры ЯМР 1Н — в таблице 2.
Мы не встретили серьезных затруднений при получении, выделении и очистке триптаминов 10 (из табл. 1 видно, что выходы целевых соединений достаточно высокие — 52-76%).
Таким образом, по реакции Грандберга синтезированы новые триптамины, содержащие в положении 5 заместители различной электронной природы. Данные соединения будут использованы в качестве аминов для получения пиридонов 6, на основе которых предполагается проведение трехкомпонентных реакций.
Т а б л и ц а 1
Характеристики гидрохлоридов триптаминов 10 а-з
Соеди- Брутто-формула Найдено, % Вычислено, % Выход, % Т. пл., оС
с Н N
10 а С1зН19С!М2 65,15 65,40 7,81 8,02 11,44 11,73 52 211-212
10 б с12н15си\12о2 56,31 56,59 5,70 5,94 10,82 11,00 76 221-223, с разложением
10 в С13Н16С!^202 57,86 58,10 6,09 6,38 10,13 10,42 58 265-267
10 г Сі7Н25С! N2 69,41 69.72 8,38 8,60 9,43 9,57 61 270-272, с разложением
10 д С17Н19СІ N2 70,91 71,19 6,40 6,68 9,51 9,77 71 192-193
10 е с17н19с^2о 67,11 67,43 6,10 6,32 9,01 9,25 68 214-216
10 ж СііНібС^АЗ 45,27 45,59 14,22 14,50 5,33 5,57 59 278-279
10 з СізНібСІ^8 55,07 55,42 5,83 5,68 14,62 14,92 54 >305
.. Н 10 з
Рис. 6. Триптамин 10 з
Спектры ЯМР 1Н гидрохлоридов триптаминов 10 а-з.*
Химические сдвиги, 1Н, 5, м. д. (и, Гц)
Соеди- нение 1-Н 2-СН3 а- и Р-СН2 1ЧН3+ 4-Н, 6-Н, 7-Н Р
10 а 10,60 (1Н, с) 2,32 (3Н, с) 2,50-2,66 (4Н, м) 6,3 (3Н, уш. с) 7,24 (1Н, с, 4-Н); 7,16 (1Н, д, ^рто=8,04, 7-Н); 6,85 (1Н, с, иорто=8,04, 6-Н) СН3 -СН2: 1,22 (3Н, т, ^7,68); 2,66 (2Н, к, и=7,68)
10 б 10,90 (1Н, с) 2,60 (3Н, с) 2,55-2,90 (4Н, м) 8,25 (3Н, уш. с) 7,15 (1Н, с, 4-Н); 7,50 (1Н, д, и0рТО=7,98, 6-Н); 7,25 (1Н, д, иорто=7,98, 7-Н) -СООН: 11,30 (1Н, с)
10 в 11,40 (1Н, с) 2,37 (3Н, с) 2,92-3,01 (4Н, м) 8,04 (3Н, уш. с) 8,17 (1Н, с, 4-Н); 7,67 (1Н, д, и0рТО=7,45, 6-Н); 7,34 (1Н, д, иорто=7,45, 7-Н) ОСН3 : 3,84 (3Н, с)
10 г 10,74 (1Н, с) 3,32 (3Н, с) 2,89-2,94 (4Н, м) 8,09 (3Н, уш. с) 7,27 (1Н, с, 4-Н); 7,14 (1Н, д, иорТО=8,40, 7-Н); 6,86 (1Н, д, иорто=8,40, 6-Н) Циклогексил: 2,50-2,54 (1Н, м, 1'-Н); 1,25-1,81 (10Н, м, 2'-Н - 6'-Н)
10 д 11,10 (1 Н, с) 2,62 (3Н, с) 3,20-3.30 (4Н, м) 8,30 (3Н, уш. с) 8,01 (1Н, с, 4-Н); 7,57 (2Н, м, 6-Н и 7-Н); РИ: 7,93 (2Н, д, иорто=7,31, 5-РИ: 2'-, 6'-Н); 7,67 (2Н, д, и0рт0=7,31, 5-РИ: 3'-, 5'-Н); 7,52 (1Н, т, и=7,31, 5-РИ: 4'-Н)
10 е 10,90 (1Н, с) 2,30 (3Н, с) 2,56-3,10 (4Н, м) 8,10 (3Н, уш. с) 7,16 (1Н, с, 4-Н); 6,72 (1Н, д, и0рТО=7,48, 6-Н); 7,25 (1Н, д, иорто=7,48, 7-Н) РИО: 6,98 (1Н, т, 4'-Н); 6,86 (2Н, д, и0рт0=7,36, 2'-Н, 6'-Н); 7,30 (2Н, д, и0рт0=7,36, 3'-Н, 5'-Н)
10 ж 11,07 (1Н, с) 2,31 (3Н, с) 2,75-2,90 (4Н, м) 8,40 (3Н, уш. с) 3О2ЫН2 : 7,00 (2Н, уш. с)
10 з 11,40 (1Н, с) 2,38 (3Н, с) 2,89-3,02 (4Н, м) 8,17 (3Н, уш. с) 7,36 (1Н, д, иорТО=8,60, 7-Н); 7,52 (1Н, д, иорто=8,60, 6-Н) 2,77 (3Н, с, СН3 тиазольного цикла)
* с-синглет, д-дублет, к-квадруплет, м-мультиплет, уш.-уширенный.
Экспериментальная часть
Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Bruker-WM-250 (250 МГц) в ДМСО-^, внутренний стандарт ТМС. Контроль за ходом реакций и чистотой соединений осуществляли методом ТСХ на пластинах 8йи£о1-254 (254 нм) в системе бутанол-уксусная кислота-вода (4:1:1).
Общая методика синтеза арилгидразинов 8 а-з
Обычным образом диазотируют 0,15 моль соответствующего анилина. Получившийся раствор соли диазония фильтруют и охлаждают до -17 °С (лед + хлорид кальция). К холодному раствору тонкой струей при тщательном перемешивании приливают заранее приготовленный охлажденный раствор 0,45 моль 8пС12-2Н20 в 110 мл концентрированной соляной кислоты. Смесь выдерживают на ледяной бане 3 ч, затем 2 ч при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, хорошо отжимая от маточного раствора, переносят в стакан с 50 мл воды и прибавляют раствор 80 г натрия гидроксида в 200 мл воды при хорошем перемешивании. Осадки арилгидразинов отфильтровывают и кристаллизуют из подходящего растворителя. 4-Этилфенилгидразин выделяют экстракцией из щелочной водной фазы бензолом. Бензольную вытяжку сушат, упаривают и оставшуюся жидкость переводят в гидрохлорид. Получают (название вещества, выход в %, т. пл. оС; в скобках — литературные данные): 4-этилфенилгидра-зина гидрохлорид 8 а, 72, 89 (из этанола), (88-89 [15]); 4-карбоксифенилгидразин 8 б, 57, 218-219 (из воды), (219-220 [9]); 4-карбметоксифенилгидразин 8 в, 62, 109-110 (из гептана), (110 [11]); 4-циклогексилфенилгидразин 8 г, 73, 104-105 (из гептана), (103-105 [13]); 4-гидразинобифенил 8 д, 78, 137-138 (из гептана), (135-138 [14]); 4-феноксифенилгидразин 8 е, 69, 121-122 (из гептана), (121-122 [5]); 4-гид-разинобензолсульфамид 8 ж, 78, 180-181 (из воды), (180 [10]); 2-метилбензотиазол-5-ил-гидразин 8 з, б3, 137-138 (из воды), (13б-138 [2]).
Общая методика синтеза триптаминов 10 а-з
К раствору 50 ммоль арилгидразина 8 в 80 мл этанола при перемешивании в течение 30 мин прибавляют раствор 10 мл 5-хлорпентанона-2 в 50 мл этанола. Выдерживают раствор при комнатной температуре 30 мин, затем кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения к реакционной массе прибавляют 0,5 г активированного угля, смесь перемешивают 10 мин, отфильтровывают и упаривают досуха. К остатку добавляют 50 мл ацетонитрила и нагревают в колбе с обратным холодильником. После закипания раствора через верх обратного холодильника прибавляют по каплям этанол до полного растворения осадка (3-4 мл). Раствор упаривают на треть объема и оставляют кристаллизоваться при комнатной температуре. Кристаллы гидрохлорида замещенного 2-метилтриптамина 10 а-з отфильтровывают, промывают смесью этанол-ацетонитрил (10:90, ~5 мл). Промывной и маточный растворы объединяют, упаривают вдвое и получают вторую порцию чуть более интенсивно окрашенных кристаллов. Обе порции кристаллов перекристаллизовы-вают из смеси ацетонитрил-этанол. Получают 2-(5-этил-2-метил-1Н-индол-3-ил)-этиламин гидрохлорид (10 а), 2-(5-карбокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламин гидрохлорид (10 б), 2-(5-карбоксиметил-2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламин гидрохлорид (10 в), 2-(5-циклогексил-2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламин гидрохлорид (10 г),
2-(5-фенил-2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламин гидрохлорид (10 д), 2-(5-фенокси-2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламин гидрохлорид (10 е), 2-(5-сульфамидо-2-метил-1Н-индол-3-ил)этиламин гидрохлорид (10 ж), 2-(2,6-диметил-5Н-тиазоло[5,4-:Г]индол-7-ил)этиламин гидрохлорид (10 з).
Библиографический список
1. Грандберг И.И., Зуянова Т.И., Афонина Н.И., Иванова Т.А. Новый метод синтеза важнейших биогенных аминов // Доклады АН СССР. 1967. Т. 176. С. 583-585.
2. Дзюбенко В.Г., Абраменко П.И. Полиметиновые красители — производные метили галогениндол[3,2^]тиазолов // Журнал органической химии, 1988. Т. 24. № 4. С. 750-753.
3. Магедов И.В., Евдокимов Н.М., Пржевальский Н.М. Новые мультикомпонентные методы синтеза соединений с противораковой активностью // Известия ТСХА. 2009. Вып. 1. С. 115-127.
4. Пржевальский Н.М., Грандберг И.И. Аза-перегруппировка Коупа в органическом синтезе // Успехи химии. 1987. Т. 56. № 5. С. 814-844.
5. Суворов Н.Н., Мамаев В.П., Шагалов Л.Б. Синтез 5-алкокси-5-арилокси-3-индолилмасляных кислот // Доклады АН СССР. 1955. Т. 101. С. 103-106.
6. Токмаков Г.П., Пржевальский Н.М., Рожкова Е.Н., Нам Н.Л. Мультикомпонент-ный синтез новых производных пирано[3,2-с]пиридона // Известия ТСХА. 2009. Вып. 2. С. 169-173.
7. Antiproliferative and apoptosis inducing properties of pyrano[3,2-c]pyridones accessible by a one-step multicomponent synthesis / I.V Magedov [et al.] // Bioorganic and Medicinal Chemistry Lettters. 2007. № 17. P. 3872-3876.
8. Bidylo T.I., Yurovskaya M.A. Synthesis of tryptamines by the Fischer method using synthetic precursors and latent forms of aminobutanal // Chemistry of heterocyclic compounds. 2008. Vol. 44. № 4. P. 379-423.
9. Habib N.S., Hazzaa A.A.B. Synthesys of 3-arylamino-4(3H)-quinozolones of potential antitubercular activity // Science Pharmaceutical. 1981. Vol. 49. № 3. P. 246-250.
10. Itano K. Syntheses of Phenylpyrazolone Derivatives. V. Sulfonamide Derivatives of Phe-nylpyrazolone // Yakugaku Zasshi. 1955. Vol. 75. P. 441-444.
11. Kelly R.B, Daniels E.G, Hinman J.W. Agaritine: isolation, degradation, and synthesis // Journal of Organic Chemistry. 1962. Vol. 27. № 9. P. 3229-3231.
12. PASS http://www.pharmaexpert.ru/ страница http://www.pharmaexpert.ru/PASSOnline/ predict.php.
13. US Pat. 5538980.
14. US Pat. 4360680.
15. Xu Yao-Chang, Schaus J.M., Walker C. [ et al.]. N-Methyl-5-tert-butyltryptamine: a novel, highly potent 5-HT1D receptor agonist // Journal of Medicinal Chemistry. 1999. Vol. 42. № 3. P. 526-531.
Рецензент — д. б. н. А. А. Ивлев
SYNTHESIS OF TRYPTAMINES BY THE GRANDBERG METHOD FOR MULTI-COMPONENT REACTIONS USE
R.K. LAIPANOV, G.P. TOKMAKOV, P.D. DENISOV, N.M. PRZHEVAL’SKII
(RTSAU named after K.A. Timiryazev, Moscow, Russia)
New 2-methyltryptamines with various substituents in aryl nucleus have been synthesized by Grandberg reaction. These derivatives will be used in multi-component reactions to obtain pyrido-andpyranopyridotryptamines having potential biological activity.
Key words: multicomponent reactions, pyranopyridones, tryptamines, pyridinone,
arylhydrazines, Grandberg reaction, cyto-toxicity
Лайпанов Рустам Казиевич — соискатель, кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева (127550, г. Москва, ул. Тимирязевская, 49. Тел.: (499) 976-16-39; е-таП: prjeva1ski@mai1.ru).
Токмаков Геннадий Петрович — к. х. н., доцент кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева.
Денисов Павел Дмитриевич — аспирант кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева.
Пржевальский Николай Михайлович — д. х. н., проф. кафедры физической и органической химии РГАУ-МСХА имени К. А. Тимирязева.
