CC BY
113
ХИМИЧЕСКИЕ НАУКИ
УДК 547.458.8:577.114.4
СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ, СОДЕРЖАЩИХ ФОСФАТНЫЕ, АМИНО- И МЕРКАПТОГРУППЫ
М.А. ТОРЛОПОВ
Институт химии Коми НЦ УрО РАН, г. Сыктывкар Torlopov-ma@chemi.comisc.ru
Тозилцеллюлоза использована для получения аминобутилдезоксицеллюлозы, меркаптодезоксицеллюлозы и водорастворимого фосфата целлюлозы по реакции межмолекулярного нуклеофильного замещения. Получены препараты с максимальным содержанием азота - 5.1, серы - 18.7, фосфора - 19.5 %.
Ключевые слова: производные целлюлозы, фосфаты целлюлозы
M.A. TORLOPOV. SYNTESIS OF CELLULOSE DERIVATIVES CONTAINING PHOSPHATE, AMINO AND MERCAPTO GROUPS
We investigated the use of tosyl cellulose for deoxyamino cellulose, deoxymer-kapto cellulose derivatives and water-soluble cellulose phosphate by the reaction of intermolecular nucleophilic substitution. Preparations with the maximum content of nitrogen 5.1, 18.7 sulfur, 19.5% phosphorus were obtained.
Key words: cellulose deoxyderivatives, cellulose phosphate
Введение
Использование низкомолекулярных нуклеофильных агентов для получения функциональных производных целлюлозы требует, как правило, поляризации связи между атомом углерода и замещаемой группой. К числу производных целлюлозы с такими поляризующими группами относятся некоторые сложные эфиры целлюлозы - нитраты, эфиры сульфокислот, фосфаты. Особенное распространение для синтеза фукциональных производных целлюлозы получили эфиры целлюлозы и п-толуолсульфокислоты (тозилаты). На их основе были получены различные ангидропроизводные целлюлозы, в систематическое изучение которых значительный вклад внесли советские ученые под руководством З.А.Роговина [1].
В настоящее время использование тозилатов целлюлозы (тозилцеллюлозы) представляется весьма перспективным методом получения новых производных целлюлозы как в связи с появлением новых методов получения этого промежуточного продукта, так и с интересом к практическому применению некоторых функциональных производных целлюлозы, полученных с использованием тозил-целлюлозы. Прежде всего, это касается применения аминодезоксипроизводных целлюлозы в биомедицинских областях [2, 3].
В данной работе исследовано использование тозилцеллюлозы для получения трёх типов производных: аминобутилдезоксицеллюлозы, меркаптодезоксицеллюлозы и фосфата целлюлозы.
Материалы и методы
Методы анализа. Спектры ЯМР 13С записаны на приборе «Bruker Avance II 300» (рабочая частота 75 МГц) в DMSO-d6. ИК-спектры образцов - на спектрометре “Prestige-21”, в таблетках KBr в области 700-4000 см-1. Элементный анализ образцов (определение серы) осуществляли на приборе EA-1110 фирмы «CE instruments» после сжигания образца в токе кислорода с хроматографической регистрацией продуктов. Содержание фосфора в образцах определяли с помощью фотометрического метода (образование окрашенного комплекса с фосформолибденовой синью) [3] после полного гидролиза полимера серной кислотой. Анализ серы в составе тиольных групп осуществляли методом кислотно-основного титрования после исчерпывающего окисления тиольных групп пероксидом водорода.
Материалы. Хлопковая МКЦ производства АО «Полиэкс» (г. Бийск), и-толуолсульфохлорид (Ts-Cl, Acros). NN-диметилацетамид (ДМАА), N,N-диметилформамид (ДМФА), триэтиламин (NEt3) перед использованием перегоняли, LiCl сушили в вакууме при 100 оС в течение 12 ч. Остальные реактивы использовали без дополнительной очистки.
Тозилцеллюлозу получали по методу, подробно описанному в работе [2]. Кратко: МКЦ растворяли в системе LiCl/ДМАА, вносили предварительно приготовленную смесь Ts-Cl/триэтиламин (2 моль NEt3 на каждый моль Ts-Cl) в ДМАА. Реакцию этерификации вели 24 ч при 70С.
ИК-спектр (КВг, V,™ см-1): 3323 (уОН),: 3062 (уАг), 1175 (Б02-0), 816 (Б-О), 770 (6С-Н Аг). ЯМР 13С (75 МГц, DMБO-d6, 5, м.д.): 22.13, 72.71, 78.6, 98.9,
102.2, 126 - 133.1.
Дезоксиаминобутилцеллюлозу (Ц-NHBu) получали по реакции нуклеофильного замещения то-зилцеллюлозы. Типовой синтез: 2 г тозилата целлюлозы со степенью замещения 1.70 (4.7 ммоль) растворяли в 20 см3 ДМФА. При перемешивании вносили 1.72 г н-бутиламина (23.5 ммоль). Полученную смесь термостатировали 48 ч при 650С. По окончании реакции гомогенную реакционную смесь охлаждали, выливали в 100 см3 этанола, осадок отделяли, промывали водой, затем этанолом до нейтральной реакции, сушили в вакууме при 400С. Выход Ц^НВи в виде желтоватого порошка составил 1.10 г. Содержание азота: 5.1 % масс. Ц^НВи хорошо растворим в ДМСО, ДМФА, ДМАА, водном растворе кислот, хлороформе.
ИК-спектр (КВг, Vmaxсм'1): 2954, ^^Н), 1597 ^Н), 816 (Б-О), 1175 (Б02), сл.770 (5С-Н Аг). ЯМР 13С (75 МГц, DMБO-d6, 5, м.д.): 13.98, 20.01,38.6-40.3, 73.8, 98.9, 102.5, 126 - 130.2.
Дезоксимеркаптоцеллюлозу (Цсинтезировали следующим образом: 2.0 г тозилцеллюлозы со степенью замещения 1.70 (4.7 ммоль) растворяли в 20 см3 ДМФА. Затем при перемешивании вносили 1.52 г (23.5 ммоль) тиокарбамида (Б=С^Н4). Полученную смесь термостатировали 48 ч при 900С. По окончании гомогенную реакционную смесь охлаждали, выливали в 100 см3 этанола, осадок отделяли, промывали водой, затем этанолом до нейтральной реакции. Полученную соль Бунте обрабатывали 1.0 %-ным водным раствором №ОН в течение суток при 200С, осаждали этанолом, отделяли и промывали 70 %-ным этанолом до нейтральной реакции, затем сушили в вакууме при 400С. Выход Ц-БН в виде светло-коричневого порошка 0.72 г. Содержание серы (БН-группы): 18.7 % масс. Ц-БН не растворима в ДМСО, ДМФА, ацетоне. Набухает в водных растворах №ОН.
ИК-спектр (КВг, vmax,см'1): 3495 (уОН), 2924 (уСН2), 2580(уС-Б),
1620 (С=^, 1365, 1178 (Б02),
816(Б-0).
Фосфат целлюлозы (ФЦ).
Типовой синтез: 2.0 г тозилата целлюлозы со степенью замещения 1.7 (4.7 ммоль) растворяли в 20 см3 ДМФА. При перемешивании вносили тетрабути-ловую соль о-фосфорной кислоты (23.5 ммоль, соль готовили нейтрализацией о-фос-форной кислоты водным раствором тетрабутиламмония до рН=7,8 с последующим высушиванием в вакууме). Полученную смесь термостатировали 48 ч при 600С. По истечении этого времени гомогенную реакционную смесь охлаждали, выливали в 100 см3 этанола, осадок отделяли, промывали 70 %-ным этанолом. Для получения №-соли препарат растворяли в 0.4 н №С1, осаждали
этанолом и очищали методом диализа, после чего сушили в вакууме при 400С. Выход ФЦ-№ в виде желтоватого порошка 1.60 г. Содержание фосфора 19.5 %-масс. Хорошо растворим в воде, не растворим в ДМСО, ДМФА, ацетоне, этаноле.
ЯМР 13С (75 МГц, D2О, 5, м.д.): 67.3, 70-79.8, 98.2,
131.3. ЯМР 31Р р2О, 5, м.д.): 18.18.
Результаты и обсуждение
В данной работе для получения тозилцеллю-лозы использован один из наиболее эффективных методов, основанный на проведении реакции целлюлозы с и-толуолсульфохлоридом в системе ЫС1/ДМАА. Благодаря гомогенному составу реакционной системы тозилирование осуществляется в мягких условиях при пониженной температуре. Варьированием состава реакционной смеси, продолжительности реакции возможно получать препараты модифицированной целлюлозы с различной степенью замещения. Для данного исследования нами использован препарат тозилата целлюлозы со степенью замещения 1.5. Выводы о распределении тозилатных групп в статистическом звене сделаны на основе расшифровки данных ЯМР 13С спектров. По этим данным полностью этерифици-рованы гидроксильные группы при С6-атоме ангид-роглюкозного звена и частично при С2, С3-атомах. Эти данные согласуются с результатами исследований, представленных в работах [5]. Более высокая реакционная способность гидроксильной группы при С6 углеродном атоме ангидроглюкозного звена объясняется пространственными факторами - относительно большей доступностью первичной спиртовой группы ангидроглюкозного звена.
Реакции нуклеофильного замещения тозила-тов целлюлозы проводились с целью получения дезоксицеллюлоз, содержащих N и Б-дезоксигруп-пы в составе элементарных звеньев, а также фосфатные группы (рисунок).
Рис. Схема трансформации тозилата целлюлозы (1) в дезоксиаминобутилцеллюлозу (2), дезоксимеркаптоцеллюлозу (3), фосфат целлюлозы (4).
Реакции межмолекулярного нуклеофильного замещения тозилцеллюлозы могут быть проведены в различных растворителях: воде, ацетоне, ДМСО и других. Выбор ДМФА для этой реакции обусловлен его высокой температурой кипения и способностью растворять как тозилцеллюлозу, так и все ис-
пользованные нами нуклеофильные агенты. Избыток нуклеофильных агентов использовали для смещения направления реакции замещения в сторону образования целевых продуктов
Результаты замещения тозилатных групп при обработке тозилцеллюлозы н-бутиламином представлены в табл. 1.
Таблица 1
Результаты обработки тозилцеллюлозы пятикратным мольным избытком н-бутиламина в ДМФА, 650С
Таблица 2
№ образца п.п.
Продолжительность, ч
Содержание азота, % мас.
б
12
24
48
1.7
2.2
2.9
5.1
Приведенные результаты свидетельствуют о сравнительно медленной скорости реакции нуклеофильного замещения. В первые 24 ч содержание азота не превышает 2.9 % масс, увеличиваясь до 5.1 % масс через 48 ч реакции. Учитывая литературные данные [2] можно ожидать ускорение подобной реакции с увеличением температуры, однако в выбранных условиях синтеза её уровень определяется температурой кипения н-дибутиламина.
Полученный смешанный полисахарид, содержащий звенья аминодезоксиаминобутилцеллю-лозы, а также остатки тозильных групп, обладает интересными физико-химическими свойствами. Если исходная тозилцеллюлоза представляет собой гидрофобный полимер, растворимый в полярных апротонных растворителях, то после введения в ее структуру остатков бутиламина (содержание азота не менее 4 % мас.) смешанный полисахарид набухает или становится растворим в ацетоне, спиртах, подкисленных водных растворах, образует водорастворимые соли с органическими и неорганическими кислотами, т.е. обладает свойствами амфифильного полимера.
Тиокарбамид широко используется в органическом синтезе для получения сероорганических соединений, например меркаптанов, посредством обработки растворами щелочей промежуточного продукта - тиурониевых солей. Ранее меркаптосо-держащие производные целлюлозы получены из галогендезоксицеллюлоз [6], из тозилцеллюлозы -действием сульфида натрия, восстановлением тиоцианатов и некоторых других производных [7]. В данной работе для получения Ц-БН использована реакция тиокарбамида с тозилцеллюлозой (со стадией гидролиза тиурониевых солей), результаты которой приведены в табл 2.
После 48-часовой обработки были получены образцы с содержанием серы (в составе меркап-тогрупп) более 18 % масс. Следует отметить, что тиурониевые соли целлюлозы представляют определенный интерес ввиду их водорастворимости. Получаемая после их обработки водным №ОН Ц-БН не растворима в воде, но может быть растворена в водных щелочах, при условии степени замещения по БН-группам от 0.8 и выше.
Результаты обработки тозилцеллюлозы пятикратным мольным избытком тиокарбамида в ДМФА, 900С
№ образца п.п.
Удержание серы в составе SH-групп %, мас.
б
12
24
48
2.8
7.1
13.2
18.7
Использование реакции нуклеофильного замещения галоген- и тозилатпроизводных спиртов солями фосфорной кислоты встречается в химии нуклеозидов и их производных. По нашим данным, тозилцеллюлоза для этих целей ранее не использовалась. Для получения ФЦ нами применен метод, аналогичный синетзу дифосфата нуклеозида при кипячении с ацетонитриле смеси тетрабутиламино-вой соли дифосфорной кислоты с хлоридом или тозилатом изопентенила [8]. Как показано ниже, данный метод вполне применим в химии высокомолекулярных соединений для получения фосфатов из тозилат и, по-видимому, галогенпроизвод-ных. Результаты взаимодействия тозилцеллюлозы с тетрабутиламиновой солью о-фосфорной кислоты в ДМФА приведены в табл. 3. Содержание фосфора в образцах рассчитано в №-соли ФЦ.
Таблица 3
Результаты обработки тозилцеллюлозы тетрабутиламиновой солью о-фосфорной кислоты в ДМФА при 650С (48 ч)
№ образца п.п. Избыток ^Ви40)2Р(0)0Н на звено тозилцеллюлозы, моль/моль Удержание фосфора, % мас.
1 1.1 2.6
2 2.0 2.9
3 3.0 15.2
4 5.1 19.5
Как следует из приведенных данных, наиболее полное замещение тозилатных групп наблюдается в случае пятикратного избытка соли о-фосфорной кислоты. Использование в данном случае тетрабутиламиновой соли обусловлено её растворимостью в ДМФА, в отличие от более доступных фосфатов № или К. Получаемые по данному методу ФЦ-№ с высокой степенью замещения хорошо растворимы в воде.
На сегодняшний день известно несколько способов получения ФЦ. Большинство из них, однако, приводят к получению не растворимых в воде продуктов-этерификация целлюлозы фосфорной кислотой [9], ее ангидридом [10] или хлорангидри-дом [11] - вследствие образования как моно-, так и ди- , и триалкилфосфатов, «сшивающих» целлюлозу [1]. Для получения водорастворимых ФЦ с высо-
кой степенью замещения существует ограниченное количество методов, имеющих, как правило, несколько стадий. По этим причинам предлагаемый способ получения ФЦ, несомненно, способен найти некоторое применение в препаративном синтезе, особенно препаратов ФЦ с определенным положением фосфатной группы в элементарном звене.
Таким образом, показана возможность использования тозилцеллюлозы для получения ами-но- и меркаптодезоксицеллюлоз, а также водорастворимых фосфатов целлюлозы с высокой степенью замещения.
Выводы
1. Предложен метод синтеза амфифильных производных целлюлозы, содержащих звенья де-зоксиаминобутилглюкозы.
2. Показана возможность синтеза меркапто-дезоксицеллюлозы с помощью реакции нуклеофильного замещения тозилцеллюлозы тиокарба-мидом и последующим гидролизом тиурониевой соли в воде.
3. Впервые синтезированы водорастворимые фосфаты целлюлозы реакцией нуклеофильного замещения тозилцеллюлозы тетрабутиламиновой солью фосфорной кислоты.
Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования и науки РФ -госконтракта №16.512.11.2012 «Разработка методов получения физиологически активных веществ гемореологического действия на основе полусинтетических терпеноидов и растительных полисахаридов».
Литература
1. Роговин ЗА Химия целлюлозы. М.: Химия, 1972. С. 231.
2. Knaus S., Mais U., Binder W.H. Synthesis, characterization and properties of methylaminocellu-lose // Cellulose, 2003. No.10. P. 139-150.
3. Heinze Th, Koschella1 A., Magdaleno-Maiza L., Ulrich A.S. Nucleophilic displacement reactions on tosyl cellulose by chiral amines // Polymer Bulletin, 2001. No. 46. P. 7-13.
4. Основы аналитической химии / В.И. Фадеева, Т.Н. Шеховцева и др.; под. ред. Ю.А.Зо-лотова. М.: Высш. шк., 2001. С. 463.
5. Arai K, Yoda N. Preparation of water-soluble sodium deoxycellulosesulfonate from homogeneously prepared tosylcellulose // Cellulose, 1998. No. 5. P. 51-58.
6. Aoki N., Fukushima K, Kurakata H., Sakamoto M. 6-Deoxy-6-mercaptocellulose and its S-substitu-ted derivatives as sorbents for metal ions // Reactive & Functional Polymers, 1999. No. 42. P. 223-233.
7. Целлюлоза и ее производные / Под ред. Н.Байк-лза, Л.Сегала; пер. с англ. под ред. З.А.Рого-вина. Т. 2. М.: Мир, 1974.
8. Youngha R, Scott A.I. Efficient one-step syntheses of isoprenoid conjugates of nucleoside 5-diphosphates // Organic letters, 2003. Vol. 5. No. 24. P. 4713-4715.
9. Fricain J.C., Granja P.L., Barbosa MA. Cellulose phosphates as biomaterials. In vivo biocompatibility studies // Biomaterials, 2002. No. 23. P. 971-980.
10. Петропавловский ГА, Котельникова Н.Е. Дегидратация и фосфорилирование целлюлозы оксидом фосфора (5) в среде диметилфор-мамида // Cellulose chemistry and technology, 1985. № 19. P. 591-600.
11. Tian C.M., Xie X.J. The Effect of metal ions on thermal oxydative degradation of cotton cellulose ammonium phosphate // J. of thermal analysis and calorymetry, 2003. No. 73. P. 827.
Статья поступила в редакцию 22. 04. 2011.
